DK159849B

DK159849B - Substituerede 5-chlor-anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner

Info

Publication number: DK159849B
Application number: DK430389A
Authority: DK
Inventors: Howard Daniel Hollis Showalter; Judith L Johnson; Leslie M Webel; Edward F Elslager
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1982-07-23
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1990-12-17
Also published as: IE56782B1; PH20906A; GR79610B; ES529577A0; DK160251C; IL69211A0; CA1251442C; JPH072719B2; JPH07110829B2; AU549659B2; IE831622L; KR900005026B1; EP0103381A1; DK430389D0; NO160000C; FI82932B; AR240315A1; ES8507503A1; DK430289A; DK430389A

Description

i

DK 159849 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede ‘ 5-chlor-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel II

Ow Q· O Cl 10 hvori Q og Q1 kan være ens eller forskellige og hver betegner H, OH, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, og Z betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe N(R^2, SR1 eller 0R1, hvori Roerne er ens eller for-15 skellige og betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller DNR2R3, hvori D er lige eller forgrenet alkylen med 2 til 8 carbonatomer, der kan være substitueret med en OH-gruppe, og R2 og R-j kan være ens eller forskellige og hver betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, 20 der kan være substitueret med OH eller en gruppe NRaRa, hvori

Ra'erne kan være ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være substitueret med OH, eller NRbRb, hvori Rb'erne er ens eller forskellige og hver betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, eller R2 og Rg tilsammen kan være ethylen eller kan danne -CH2>n^

B

30 -(CH2>»/ hvori n og m kan være ens eller forskellige og er én, to eller tre, forudsat at summen af n og m er et helt tal på fra tre til seks, og B er en direkte binding, O, S eller N-R4, hvori R^ betegner H eller alkyl med 35 fra 1 til 6 carbonatomer, med det forbehold, at når Q =Q' = H, kan Z ikke være H eller CH^, eller er farmaceutisk acceptable salte heraf.

2

DK 159849 B

De omhandlede forbindelser med formlen II finder anvendelse som mellemprodukter, specielt til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk værdifulde substituerede anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner med den almene formel I 5 X N|-

X’ 0 NRY

10 hvori X og X' kan være ens eller forskellige og betegner H eller OH; R betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; Y betegner H, alkyl med fra 1 til 6 car-bonatomer, der kan være substitueret med en gruppe OR^, 15 hvori R^ betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, eller ANR2R2r hvori A er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, og R2 og R^ kan være ens eller forskellige og betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret 20 med OH eller en gruppe NRaRa, hvori Ra'erne er ens eller forskellige og betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, der kan være substitueret med OH, eller NRbRb, hvor Rb'erne er ens eller forskellige og betegner H eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, 25 eller R2 og R^ tilsammen kan være ethylen eller kan danne -(CH,) λ n.

-<CH2 >./ 30 hvori n og m kan være ens eller forskellige og er in, to eller tre, forudsat at summen af n og m er et helt tal fra tré til seks, og B er en direkte binding, O, S eller N-R4, hvori R4 betegner H eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer; R og Y tilsammen kan være ethylen eller 35 kan danne -{CH2>n.

-(CH9) / 2 m 3

DK 159849 B

hvori n, m og B har de ovennævnte betydninger? Z betegner H, alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, der kan være substitueret med en gruppe N(R^)2> SR^ eller OR^, hvori R^’erne er ens eller forskellige og har den oven-5 nævnte betydning, eller DNR2R3, hvori D er lige eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 carbonatomer, der kan være substitueret med en OH-gruppe, og R2 og R3 har de ovennævnte betydninger; og farmaceutisk acceptable salte heraf; med følgende forbehold, 1) når X og X' er 10 h, og Z er H, danner R og Y tilsammen ikke en piperidin-ring, og 2) når X og X' er H, og Z er CH^, danner R og Y tilsammen ikke en piperidinring eller en morpholin-ring.

Fremstillingen af forbindelserne med ovenståen-15 de formel I ud fra mellemprodukterne med ovenstående formel II sker ved en analogifremgangsmåde som nærmere beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.

3296/83. Denne analogifremgangsmåde består i, at man omsætter en forbindelse med ovenstående formel II med 20 en amin med formlen HNRY, hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, hvorefter man om nødvendigt fjerner eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bortribromid eller bortrichlorid.

De hidtil ukendte substituerede anthra[1,9-cd]py-25 razol-6(2H)-oner med ovenstående formel I og de farmaceutisk acceptable salte heraf udviser antibiotisk og antifungal virkning, antileukæmisk virkning og antitumorvirkning.

Adskillige 2,5- og 2,7-disubstituerede anthra-30 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner er beskrevet i den tilgængelige litteratur. Se f.eks. J. Chem. Soc., 1630 (1952), og J. Chem. Soc., 1894 (1954). I disse og flere andre referencer er der ikke beskrevet noget nyttig anvendelighed for disse forbindelser, medens der i CH-patent-35 skrift nr. 191.142, GB-patentskrift nr. 470.475 og US-patentskrift nr. 2.518.150 kun er beskrevet anvendelighed som farvestoffer eller udgangsforbindelser herfor.

4

DK 159849 B

Forbindelserne med formlen II kan hensigtsmæssigt være sådanne, hvori Q og Q' er benzyloxy, p-chlorbenzyl-oxy eller p-methoxybenzyloxy, og de farmaceutisk acceptable salte heraf.

5 Forbindelserne med formlen II kan desuden hen sigtsmæssigt være sådanne, hvori Q og Q1 er OH, og de farmaceutisk acceptable salte heraf.

Forbindelserne med formlen II kan endvidere hensigtsmæssigt være sådanne, hvori Q og Q1 er H, og de 10 farmaceutisk acceptable salte heraf.

Som eksempler på de omhandlede forbindelser med formlen II kan der nævnes: 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 15 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethy1) amino]ethy1]anthra[1,9-cd ]-pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-tl , 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]-20 pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-bis(phenyl-methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2- [ [(4-methylphenyl) sulfonyljoxy]ethyl]- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 25 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2'[2- [ (2-hydroxyethyl)amino] ethyl] -7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-30 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-5-chloranthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-di-hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 35 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-dihydroxyanthra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5

DK 159849 B

5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methyl-amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-7,10-bis-10 (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[3-[[4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]- 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 15 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-20 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-10-(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(3-aminopropyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]- 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, og de farmaceutisk acceptable salte heraf.

30 De omhandlede forbindelser med formlen II

ojp-p 35 Q' O Cl

kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formel III

j 6

DK 159849 B

Q O Cl ¢¢^ ni 5 Q' O Cl med et hydrazin med formlen H2N-NHZ, hvori Q, Q' og Z har de ovennævnte betydninger.

10 De omhandlede forbindelser med formlen II og de tilsvarende slutprodukter med formlen I kan bekvemt fremstilles ved følgende reaktionsrække ? 0 C1 P !|-ΓΖ 15 ^ iiHj 0 Cl Q' .0 Cl

III II

20

V

x II Γ x N|—N-z

25 ^ (XO

X» O NRY X· o Cl 1 II* 30 Reaktionstrin "A" indebærer omsætning af forbin delse III og en passende substitueret hydrazin NH2-NHZ, hvori Q, Q1 og Z har de ovennævnte betydninger. Denne omsætning kan udføres i et vilkårligt af flere forskellige reaktionsindifferente opløsningsmidler ved blanding af 35 tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af forbindelse III og det ønskede hydrazin i det valgte opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Ved anvendelse af en katalysator, såsan kaliumfluo-rid, eller et ringe molært overskud af hydrazinreaktanten

DK 159849B

7 kan man forbedre et bestemt udbytte. Eksempler på egnede opløsningsmidler er Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulf-oxid, pyridin, acetonitril, cellosolverne og lignende.

Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel, og passende 5 reaktionstemperaturer ligger fra ca. 30 til 85°C. Almindeligvis lader man reaktionen forløbe i ca. 6 til ca. 24 timer, efter hvilket tidsrum reaktionen er i det væsentlige fuldendt. Fuldendelsen af en bestemt reaktion kan måles ved kendte metoder, som f.eks. tyndtlagschroma-10 tografi. Man vil almindeligvis observere, at stigende reaktionstemperatur vil formindske den til fuldendelse af reaktionen nødvendige tid. Det rette valg af reaktionsvar iablerne er et fagmandsspørgsmål. Reaktionsprodukterne isoleres og renses ved sædvanlige procedu-15 rer. F.eks. kan reaktionsblandingen koncentreres ved afdampning af opløsningsmidlet, og remanensen kan fordeles mellem vand og et passende, med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, benzen, dichlormethan og lignende. Opløsningsmidlet 20 kan derefter afdampes, og remanensen kan chromatografe-res, f.eks. på silicagel. Valget af det rette chromato-graferingsopløsningsmiddel er et fagmandsspørgsmål.

Efter chromatografering kan produktet om ønsket omkrystalliseres. Når Q- og Q'-substituenterne i den 25 således fremstillede forbindelse II omfatter benzyl-oxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, kan benzyl-substituenterne fjernes ved f.eks. behandling med bortrichlorid eller bortribromid i et chloreret carbonhydrid-opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, 30 ved ca. 0°C til fremstilling af en forbindelse II',hvori de tilsvarende X-substituenter er hydroxyl. Syreadditionssalte kan også fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder. F.eks. kan et hydrochloridsalt fremstilles ved opløsning af den frie base i et passende opløsnings-35 middel, såsom 2-propanol, og behandling af denne opløs-

J

8

DK 159849 B

ning med en opløsning af hydrogenchlorid i 2-propanol. Syreadditionssaltene kan igen omdannes til den pågældende frie base ved behandling med en fortyndet opløsning af f.eks. natriumhydroxid eller kaliumcarbonat.

5 Reaktionstrin nB" indebærer omsætning af for bindelse II1med en passende substitueret amin HNRY, hvori R, X, X', Y og Z har de ovennævnte betydninger.

Denne omsætning kan udføres i et vilkårligt af flere forskellige reaktionsindifferente opløsningsmidler 10 ved blanding af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af forbindelse II'og den ønskede amin i det valgte opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Ved anvendelse af et ringe molært overskud af aminreaktanten, en indifferent atmosfære og en katalysator, såsom vandfrit 15 cuprochlorid, kan man forbedre et bestemt udbytte. Anvendelsen af disse variationer til en bestemt reaktion er valgfri og er et fagmandsspørgsmål. Eksempler på egnede opløsningsmidler er N,Ν'-dimethylformamid, dimethyl sulf oxid, pyridin, acetonitril, cellosolverne 20 og lignende. Passende reaktionstemperaturer ligger fra ca. 85 til 130°C. Man har observeret, at denne reaktion forløber særlig effektivt i tilbagesvalende pyridin.

Almindeligvis lader man reaktionen forløbe i ca. 6 til ca. 24 timer, efter hvilket tidsrum den er i det væ-25 sentlige fuldendt. Fuldendelsen af en bestemt reaktion kan måles ved kendte metoder, som f.eks. tyndtlags-chromatografi. Man vil almindeligvis observere, at stigende reaktionstemperatur vil nedsætte den til fuldendelse af reaktionen nødvendige tid. Det rette 30 valg af reaktionsvariablene er et fagmandsspørgsmål. Reaktionsprodukterne isoleres og renses ved sædvanlige procedurer, som er i det væsentlige de samme som de for forbindelse II'ovenfor beskrevne. Ligeledes kan der fremstilles syreadditionssalte af forbindelse I 35 ved sædvanlige fremgangsmåder, såsom den ovenfor for forbindelse II' beskrevne.

Alternativt kan forbindelsen med formlen II behandles direkte med en amin med formlen HNRY til 9

DK 159849 B

q N-N-Z

5 Q· O NRY

Denne forbindelse kan derefter debenzyleres ved en sædvanlig fremgangsmåde til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med strukturformlen I.

ΊΟ Ved en alternativ fremgangsmåde kan de forbin delser med formlen I, hvori X og X' er hydroxy/ fremstilles ved omsætning af forbindelse IV (forbindelse m* hvori Q og Q' er dihydroxy) OH 0 Cl ΦΦΦ OH 0 Cl 20 med en passende substitueret hydrazin NH2-NHZ til dannelse af en forbindelse med strukturformlen II', hvori X er OH, og Z har den ovennævnte betydning. Omsætningen af forbindelse HBf og hydrazinen kan udføres ved at 25 blande tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af reaktanterne i et opløsningsmiddel/ såsom N/N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin og lignende,ved temperaturer på ca. 30 til 90°C, fortrinsvis 30 til 60°C, i nærværelse af en base, såsom kaliumhydrogencarbonat. Pyridin er 30 det foretrukne opløsningsmiddel, og når dette anvendes, er det ikke nødvendigt med en yderligere base. Anvendelsen af en katalysator, såsom kaliumfluorid, kan eventuelt forøge udbyttet ved en bestemt reaktion.

Den efterfølgende omdannelse af den således fremstillede 35 forbindelse IIhvori X og X' er hydroxy, til den tilsvarende forbindelse I udføres som allerede beskrevet ovenfor som reaktionstrin "B".

DK 159849B

10

Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen il omsættes en forbindelse med formlen IH neden hydroxyalkylhydrazin med formlen NH2-NH(CH2) 2_n“0H' fortrinsvis NH2-NH(CH2)2_3-QH, 5 til dannelse af en forbindelse med formlen II, hvori Z er - (CH2) 2_h“OH og fortrinsvis -(CH2) 2_3~OH. Denne omsætning udføres i det væsentlige som beskrevet ovenfor som reaktionstrin "A". OH-Gruppen i Z-substituenten derivatiseres derefter til dannelse af en let udskifte-10 lig substituent, af fagfolk betegnet som en "fraspaltelig gruppe". F.eks. kan OH-gruppen omdannes til en tosyloxy- eller mesyloxygruppe ved omsætning med henholdsvis p-toluensulfonylchlorid eller methansulfonyl-chlorid i pyridin ved af fagfolk kendte fremgangsmåder.

15 Den således dannede fraspaltelige gruppe kan derefter udskiftes med f.eks. en amin, såsom diethylamin, til dannelse af en Z-substituent med strukturen “iCH2^2-ll” NEt2. Ved en foretrukken udførelsesform er den således dannede Z-substituent -(CH2)2_3~NEt2. I forbindelse 20 ii. eventuelt tilstedeværende benzylgrupper eller substituerede benzylgrupper fjerneh som beskrevet ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen II*, der kan omdannes til en forbindelse med formlen I som allerede beskrevet ovenfor som reaktionstrin "B".

25 Som det ved fremstilling af de omhandlede forbin delser II benyttede hydrazin NE^NHZ kan der bl.a. anvendes det hidtil ukendte hydrazin, 2-[(hydrazinoethyl)-amino]ethanol, NH2NHCH2CH2NHCH2CH2OH.

Dette hidtil ukendte hydrazin er et nyttigt mellempro-30 dukt til fremstilling af flere forskellige af de omhandlede slutprodukter. Dette hidtil ukendte hydrazin kan fremstilles ved flere forskellige fremgangsmåder, der anses for ækvivalente for så vidt angår opfindelsen.

Én sådan fremgangsmåde indebærer omsætning af hydrazin 35 og N-(2-hydroxyethyl)aziridin i et vandigt medium ved tilbagesvalingstemperatur. Det således fremstillede hidtil ukendte 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol isoleres ved sædvanlige metoder som en klar væske, der har 11

DK 159849 B

kp. 120°C ved 0,035 inmHg. Det hidtil ukendte 2-[(hydra-zinoethyl)amino]ethanol danner syreadditionssalte med organiske og uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre, sulfonsyre, phosphonsyre, methansulfon-5 syre, eddikesyre, benzoesyre og lignende. For såvidt angår opfindelsen anses sådanne salte for ækvivalente med den frie baseform af det hidtil ukendte hydrazin.

De benzylerede ethere III,hvori vilkårlige af Q-substituenterne betegner benzyloxy, p-chlorbenzyloxy 10 eller p-methoxybenzyloxy, kan fremstilles ved behandling af forbindelse IH/hvori vilkårlige af Q-substituenterne betegner OH, med det tilsvarende benzylbromid eller benzylchlorid i et passende ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom acetone, dimethylsulfoxid, N,N-di-15 methylformamid og lignende. Anvendelsen af en hydrogen-halogenid-acceptor, såsom et alkalimetalcarbonat (f.eks. kaliumcarbonat) til denne reaktion foretrækkes.

Det hidtil ukendte mellemprodukt 5,8-dichlor- 1,4,9,10-anthracentetron kan fremstilles ved oxidation 20 af l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion. Reaktionen kan udføres med blytetraacetat i iseddikesyre ved eller nær ved stuetemperatur.

1.4- Dichlor-9,10-anthracendion, forbindelse III, hvori Q - Q' = hydrogen, kan fremstilles ved 25 kendte fremgangsmåder, se f.eks. J. Am. Chem. Soc., 48, 3198 (1926).

1.4- Dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, forbindelse IV, kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, se f.eks. USA-patentskrift nr. 3.631.074.

30 Slutforbindelserne I danner farmaceutisk accep table salte med både organiske og uorganiske syrer.

Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsy-re salicylsyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, malein-35 syre, methansulfonsyre, isethionsyre, mælkesyre, gluconsyre, glucu-ronsyre, sulfaminsyre, benzoesyre, vinsyre, pamoesyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en ækvivalent mængde af den 12

DK 159849 B

ønskede syre på konventionel måde. Den frie baseform kan gendannes ved behandling af saltformen med en base.

F.eks. kan der benyttes fortyndede vandige baseopløsninger. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbo-5 nat-, ammoniak- og natriumhydrogencarbonatopløsninger er egnede til dette formål. De frie baseformer adskiller sig i nogen grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt æk-10 vivalente med deres respektive frie baseformer for såvidt angår opfindelsen.

Slutforbindelserne I kan eksistere i såvel ikke-solvatiserede som solvatiserede former, herunder hydratiserede former. Almindeligvis er de solvatiserede 15 former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke-solvatiserede former for såvidt angår opfindelsen.

Udtrykket halogen skal omfatte fluor, chlor, brom og iod.

20 De ved opfindelsen i betragtning kommende alkyl- og alkoxygrupper omfatter, med mindre andet er angivet, både lige og forgrenede carbonkæder med fra 1 til s carbonatomer. Typiske eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, 3-me-25 thylpentyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy, t-butoxy, n-hexoxy, 3-methylpentoxy og lignende.

De ved opfindelsen i betragtning kommende alkylen-grupper omfatter, med mindre andet er angivet, både lige og forgrenede carbonkæder med fra 2 til 8 . '.

30 carbonatomer. Typiske eksempler på sådanne grupper er ethylen, n-propylen, n-butylen, n-heptalen, i-isopro-pylen, 3-ethyl-l,5-pentalen, 3-propyl-l,6-hexalen og lignende. De ifølge opfindelsen foretrukne alkylen-grupper har følgende strukturformler: 13

DK 159849 B

ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5 -(CH2)“2-11? -CH-CH2-; -CH2-CH-; -CH—CH-; -CH-CH2-; « c2h5 ch3 ch3 ch3 5 -CH2-CH-; -CH-CH2-CH2-j -CH2-CH-CH2-? -CH2-CH2-CH-

Visse ved opfindelsen i betragtning kommende substituenter, såsom alkyl- eller alkylensubstituenter, er defineret som eventuelt substitueret med yderligere 10 substituenter, f.eks. NH2· Det er klart for fagmanden, at visse kombinationer af sådanne substituenter mest sandsynligt er ustabile, og disse skal ikke medregnes indenfor definitionernes rammer. F.eks. kan en a-amino-alkyl- eller-alkylengruppe med den almene formel 15 =N-CH-NH2 ikke forventes at være stabil, medens den tilsvarende dialkylerede substituent =N-CH-N(Alk)2 må forventes at være stabil og skal betragtes som omfattet af definitionerne. Det er et fagmandsspørgsmål at erkende disse og andre sådanne substituenter, der mulig-20 vis er ustabile.

Slutforbindelserne I er hidtil ukendte kemiske stoffer af værdi som farmakologiske midler til behandling af bakterielle og fungale infektioner hos varmblodede dyr og mennesker. De kan også anvendes som antisepti-25 ske midler, såsom til anvendelse ved sterilisering af laboratorieglasudstyr osv.

Sammenfattende kan det anføres, at slutforbindelserne med formlen I finder anvendelse til behandling af mikrobielle infektioner hos mammalia-individer, til 30 behandling af leukæmi hos mammalia-individer og til behandling af faste tumorer hos mammalia-individer, idet man administrerer en tilstrækkelig mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel 35 bærer til et mammalia-individ, der har behov herfor.

Den antibakterielle og antifungale virkning af repræsentative slutforbindelser med formlen I blev fastslået ved den nedenfor beskrevne screeningsprocedure.

14

DK 159849B

1. Fremstilling af podematerialer (A) Bakterier og'gær:

Bakterie- og gæsisolater holdes i vækst i agar-skråkulturer eller i flydende medier, herefter 5 betegnet som podestofmedier. Kulturerne overføres med regelmæssige mellemrum til sådanne medier.

(Se tabellen hvad angår de tilsvarende podestofmedier for hver kultur). Organismerne overføres almindeligvis til agar-skråkulturer eller flydende podestofmedier og inkuberes natten over (18 til 20 timer): 37°C for bakterieisolaterne og 28°C for de fungale kulturer.

Mikrobecellerne fra de natten over inkuberede agar-skråkulturer skrabes derefter af og suspende-15 res i saltopløsning (0,85% NaCl). Mikrobekoncentrationerne indstilles til en lystransmission på 20-35%, Junior Coleman Spectrophotometer (555 Μ).

For organismerne, der holdes i vækst i flydende medier, fortynder man simpelthen en delmængde af o n kultursuspensionen med saltopløsning til en lys- trasmission på 20-35%.

Den ovennævnte mikrobesuspension tjener som podestof for prøvepladerne. Der anvendes således 0,16 til 10 ml (se tabellen hvad angår den nøjagtige 25 mængde) til podning af 100 ml af smeltet-agar-prøvemediet.

(B) Mycelie-fungi:

Penicillium avellaneum dyrkes i 6 dage ved 28°C på et agarmedium. Dette sker for at muliggøre 30 sporedannelse hos kulturen. Organismen høstes derefter ved, at man skraber cellerne af agaroverfladen (mycelier og sporer) og suspenderer dem i saltopløsning indeholdende 0,05% Tween® 80.

35 15

DK 159849 B

Suspensionen indstilles til en lystransmission på 20%. 1 ml af denne suspension anvendes til podning af 100 ml af smeltet-agar-prøvemediet.

2. Fremstilling af prøveplader.

5 Rustfri stålrammer, 12,3 x 25,3 cm (indre mål), og glasplader, 15,3 x 31,7 cm, anvendes til at fremstille prøvebakkerne. Rammerne fastgøres til pladerne ved hjælp af klæbebånd ved hver ende, og de indre kanter tætnes med 2% agar. Man fordeler 10 25 ml podet prøvemedium jævnt på hver bakke og lader det størkne. Man tildækker bakkerne, vender bunden i vejret på dem og nedkøler don, indtil de skal anvendes.

3. Anbringelse af papirskiver med prøvestoffer.

De forbindelser eller prøvestoffer, der skal 15 afprøves, opløses i passende opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, dimethylsulfoxid eller N,N-dimethylform-amid. Prøvestofferne opløses almindeligvis således, at slutkoncentrationen af opløsningsmidlet er <10%. Forbindelserne afprøves ved forskellige koncentratio-20 ner: 3000, 1000, 500, 100 og 10 ug/ml. Papirskiver (12,7 mm i diameter) anbringes på agarbakkerne med en pincet, og derefter afpipetteres der 0,08 ml af den opløste forbindelse på hver skive under anvendelse af en 0,2 ml pipette. (* Hvis forbindelsen ikke 25 forbliver i opløsning ved <10% alkohol, anvendes der alkohol af fuld styrke. Dog lufttørres de imprægnerede skiver, før de lægges på de podede agarplader) .

4. Fortolkning af resultaterne.

30 Agarbakkerne med de derpå anbragte papirski ver inkuberes natten over (18 til 20 timer) ved 37°C for bakteriekulturerne og 28°C for gærsvampene.

Bakken med Penicillium avellaneum inkuberes i mindst 20 til 24 timer, da det er en langsommere voksende 35 organisme. Aktive forbindelser viser en hæmningszone omkring skiven. Diameteren af zonen måles i mm. Zonediameteren for aktive forbindelser ligger i området fra et minimum på 13,5 mm til så meget som 16

DK 159849 B

60 mm. Størrelsen af zonediameteren er almindeligvis et udtryk for aktiviteten af forbindelsen: jo større zonen er, desto større er aktiviteten.

5 Tabel I I I Podestof-I Prøve-

Kultur iNummer I Podestofmedium 'mængde I medium _I_|____jml/IOO ml|_

Kalveinfusions-J

Aerobacter I 0126 \ broth I 1 |Mycin-Agar

aerogenes | | II

1 I 1 I

Escherichia 104863 |AM-08 Agar I 1 lAM-08

coTI II 1 I

_i i_i_i_

Bacillus 104555 |AM-08 Broth | 0,5 |AM-08

15 subtilis II II

-i-1--1-1

Streptococcus 105045 |Folsyre-prøve- | 2 |AM-09

faecal is I I broth I I

I I_I_I__

Penicillium |M2988 |AM-25 Agar I 1 |AM-25

2 0 avellaneum II I I

5. Kulturmedier.

Sammensætningen af de forskellige kultur-25 medier, med undtagelse af de i handelen gående me dier, er anført nedenfor. Det kommercielle færdiglavede kalveinfusionsmedium fås fra Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA. Der tilsættes 1,5% agar til disse medier til anvendelse som agar-30 plader.

AM-08 %

Glucose 0,2

Natriumglutamat 1,04 KH2P04 0,03 35 Na2HP04 0,07

Salte nr. la 1 ml

Salte nr. 2^ 10 ml H20 (destilleret) 17

DK 159849 B

aSalte nr. 1 % ^Salte nr. 2 %

MgS04 1,0 MnS04 1,0

CaCl2 5,0 ZnS04.7H20 1,0

NaCl 5,0 FeS04.7H20 1,0 5 CuS04.5H20 0,01 H20 (destilleret) H20 (destilleret) AM-09 K2HP04 3,9 g 10 Dextrose 25 g

Na-citrat *2 H20 34,4 g

Casein-hydrolysat 6,2 g

Asparagin 375 mg L-tryptophan 125 mg 15 Cystein 312,5 mg

Glutathion 3,1 mg

Thiamin-HCl 250 g

Riboflavin 625 g

Ca-pantothenat 500 g 20 Nicotinsyre 500 g p-aminobenzoesyre 625 g

Biotin 12,5 g

Pyridoxin-HCl 2,5 g

Folsyre 500 g 25 NaCl 12,5 g

MgS04 250 g

FeS04 12,5 g

MnS04*H20 125 g

Tween © 80 62,5 mg 30 H20 (destilleret) 1000 ml AM-25 %

Na2HP04*H20 0,35 KHLPO. 0,05 2 4 35 Gærekstrakt (Difco) 0,5

Dextrose 1,0

Destilleret vand 18

DK 159849 B

Under anvendelse af den ovenfor beskrevne procedure opnåedes der følgende resultater for repræsentative slutforbindelser med formlen I.

N — N-X 7 0 NHY

Hæmningszonediameter mm (dosis mg/ml) yi ¥ ϊ Γ i Γ. } T. i Γ. i s. p.~ *1 1 I * |Aeroqenes| Coll |Subtllis| FaecallslAvellaneum

_i-1 I ^ i I I

H|CH,CH,NEt, |CH,CH7NEt, I 19 (0,5)|15 (1,0)|IS (0,1)(14 (0,5)119 (3,0) j 2 · 2 2 I 2 2 2 I I I I I.

H|C»l,CH,NHCH,CH,CW|CH,CH,NBt, I 18 (0,5)114 (0,l)|16 (0,1)115 (O.S)| 0 (3,0)

| 2 2 2 2 I 2 2 2 I I I I I

H|CH0CUoNEt, |CU, I 17 (0,5)115 (3,0)115 (0,1)(16 (1,0)116 (0,5)

| 2 2 2 I J I I I I I

H|CH-CH,NHCH,CH,OII|CH,CH,OH 14 (0,5)(14 (3,0)(14 (0,1)116 (3,0) ( 0 (3,0)

I 2 2 2 2 I 2 2 I I I I I

H CH-CH-HEt- (CH,CH.,OH I 20 (0,5)115 0,0)115 (0,1))14 (1.0)116 (3,0)

I 2 2 2 I 2 2 I . I I I I

II|CII-CH,HHCH,CH-OH|H I 18 (0,5)1 0 (3,0) 119 (0,5) j 17 (3,0)j 0 (3,0)

I 2 2 2 2 I I I I I I

HIGH, CH,NHCH,CH, OlliCH, I 17 (0,5) I 14 (1,0)|14 (0,1) 114 (1,0)1 0 (3,0)

I 2 2 I I I · I I I

HICH.CH.NH, (CH,CH,NEt, I 14 (0,5)114 (1,0)115 (0,1) 117 (0,5) 116 (3,-0) I222 ,222 , , , , ,

HtCH0CH,NIICH,CH-OH(CH,CH,NHCH,CH.,OH| 14 (1.0)116 (3,0)(18 (0,5) | 0 (3,0) | 0 (3,0)

I 2 2 2 2 I 2 2 2 2 ( I I I I

yI y I - I A. I B. I B. 1 S. P.

*| I *_(Aerogenesj Coll I Subtil Is I Faecal is I Avel laneum HICH.CH.NH, |CH,CH,NHCH,CH,OH| 16 (0,5)114 (1,0) 115 (0,1)1 0 (3,0)1 0 (3,0) (222(2222( » | , ' | | HICK,C«,Net, |CH,CH,NHCH,CH,OH|18 (0,5)114 (0,1)|14 (0,l)|15 (0,5)|16 (3,0)

I 2 2 2 I 2 2 2 2 I I I I I

H|CH,CH,OH |CH,CH,NHCH,CH,OII|14 (1,0)115 (0,5))18 (0,5)114 (1.0)1 0 (3,0) ,22 ,22 2 2, I ’| I | H|CH,CH,«1e, |CH,CH,NHCH,CI!,0H|16 (0,5)115 (1,0)120 (0,5)115 (0,5) | 0 (3,0)

i 2 2 2 1 2 2 2 2 I I I I I

H|CH, |CII,CH,NHCH.CH,OH| 15 (0,1)114 (0,5)114 (0,1)115 (0,5)1 0 (3,0)

.1 3 f-\ I 2 2 2 I I I i I

HICH.CH.-N O ICH.CH.Oll I 0 (3,0)116 (3,0) 116 (1,0)1 0 (3,0)1 0 (3,0)

I 2 2 Vi 2 2 , > , « , I I

I I 1-1(1! H|(CH,),NEt, |CH,CH,0H |15 (1,0)1 0 (3,0)122 (1,0)114 (3.0)| 0 (3,0)

I 2 3 r*\ I 2 2 I 1 I I I I

HlCH.CH.-N o (CH,CU,NEt, 115 (1,0)114 (1,0)(25 (1,0)114 (0,5)(14 (1,0) I 2 2 j. 2 2 2 i *| I I 1

I - I I I I I

H|(CH,),NEt. (CH,CH,NBt, I 20 (0,1)115 (3,0)125 (1,0)114 (1,0)1 15 (3,0) 2 (232,222 , «, · i , ’ | 3 H|(CH2)4HBt2 |CH2CH2NBt2 116 (0,1)115 (3,0)j17 (1,0)114 (l,0)jl4 (3,0)

Hj (CH2)7tlBt2 JCH2CH2HEt2 j 0 (3,0)114 (1,0)117 (0,5) 114 (3,0) j 14 (1,0) 19

DK 159849 B

x ~ i" ....... '' y '""i""""' I A. B. I B. I S. I P.

I 2 7 2 I 2 2 I I I I 'I

Η I(CHj)cCH, (CH.CH.NEtjl 0 (3,0)10 (3,0)|16 (1.0)| 0 (3.0)116 (3,0) ,253 ,222, , I ' I '| II ICHjCH.-M NH ICH.CH.NEt, 119 (0,1)(0 (3,0)124 (1,0)114 (3,0)1 0 (1,0)

I 2 2 W I 2 2 2| '| '| '| I

I I I I I I I

H |CH2CH2HHCH2CII2Oll|CH2Cll2NH2 117 (0,1)114 (0,5)114 (3,0)1 0 (3,0)1 0 (3,0) ?,10“(OII)2ICH2CH2NHCH2CII2OH|CH2-CII2NEt2ll4 (1,0)114 (0,5)115 (1,0)114 (1,0)1 0(3,0).

7,10-(OH). tCH.CII^MEt) |CH,CH,HEt,l 0 (3.0)114 (0,5)114 (0.5)114 (0,5)116 (3,0) 2I 2 2 2 I 2 1 21 1 I I I 7 20

DK 159849 B

f 3 eoooooeooooo • |Q «« ** «k M m n ·* % Λ ^ ^ O, ·* m λ m (*\ m m n m r·) <% 4) >000*0000000 < -* a_ « · -«4 Λ ^ · Λ ^ Λ ^ ^ ^ Λ Λ -<00000000000

Wajww^«-»w — ^. — <e — fc.*ooo**o**eo* må må m4 -4-4 må cooooooooooo «4 ·» ·<* • c ι*ί cn c må må <n m r*s <c r>

e *J

Ώ »VJ Οί^ΛΟ^ΐΛ^ΟβιΛΟ i-4»>*«4-*-M->4<-4—4^ 0000*ΛΙΓ>ιΛιΛΟ*ΛΟ ** -^ ** *· ~ «· *···»·» •ci-nmmcoOOO-^O«'*' ω o ϋ *ΟΟΐΛθνβ^Λ*ιΟιΛ© •Η _4 -4 -4 -4 —ι -4 ΟΟΟΟιΛιΛΟιΛιίΙΟΟιΛ

Ch···».·.«.»·»···.·.

o m <*j o ' o cn ο o -c — o < o u 4)*©ιηο\ο*ιη***«^ < *4 -4-4-*-4-4-<«*-4·^ —— —— — = ^

O O

PM CM CM CM

*> «μ *

a 63 CM CM

z z s s

CM CM CM ΡΊ CJ U <M

jJ 4J X X w ^ o e4 =ZCt3Q3UUX = r =

OOZZSZZZZC CM CM CM CM O C CM CM CM CM

ϋ ' O D U O U CM CM CM CM

f~l .CM CM CM *M * CM CMS S S Z ZSSZSZZUUUU

v u _o CJ U U__U__~__~__~__H__

CM

O

s x r x o o z o

PST CM CM CM

S —* —‘

U CM CM CM

CM S Z Z

S o? CM u υ V d

> CM U CM CM X *1 CM —' ' O

χχχχζωζχχ.χχ zzzzzz zzzzz

CM ' CM PM CM CM CM ?M'<n CM CM CM

ζζζζζζζ-^ΛΛΛ

O U O* U U U u CM PM CM CM

CMCMCMCMCMCMCSXXSS szzzzzzuuuu u υ υ u u v o 2LZ-2L2L

"" cm"" CM Cm“ CM CM CM CM CM CM CM CM

sxxs.zxsszzs o o o o o o o o o o o xTTiTi i i tti* oeooooooooo

øM 0*4 måm4måmå~4~< -4 ^ W

21

DK 159849 B

« gooooooooo G * *i ·» «· ^ ^ ^ • m n m m m m m m m m 0. *4 «— — -4 i) >00000*000 <___________-________

Sooooooooo • m m m -* «* m m m (Λ if e b<6000**000

•^OOOOOtOQOO

·.* * m m m *·* o m m m • Jj s~> w w* w w w w — ffi ja 3 co*****tf\øoo ^ —4 »H «Μ moootn^nooo O **4 O O mmm • o ~ w w ~ ω u ^*****vOU·*«^ Η H H "4 H ^ W *4 gj^i—.λ-χ.—*—» 0) O’* O © O ΙΛ1ΠΟΟΟ G m ~ m O O m m m o o m m'm • 0'w-»wwww^w^

< O

u> Φ*ιΛα·>*****ο — — _ —— s" s x~ ΪΓ o o o o o o

M M Μ M Μ M

MM Μ M MM

s s r x x x m u U m υ O ου a>^ws ww a> «-» «·#

C4XSSOSSXSS

ZZ2CZZOZZ

mmmmmmmmm

Μ Μ Μ Μ M M M Μ M

IXSSSXXXXX' υυυυουουυ o o

Μ M MM

X x

o O M M

> MM^^OJAJ MMM

χχχχχωχχχ zzzzz.zzzz M MM M M M Mm* mmmmmmmmm XXX, xxxxxx uuoooouuo· *"~ mmmmmmmmm sssssxss-s OOOOOOOOO' X t I I I I I i i i OOOOOOOOO hhhhhh^hh p-Mr-p-r-f-p-f-r"·· t 22

DK 159849 B

4)0000 o o o o o o e ^ ·· ** ^ ** *% ** ·· * s • <g <*\ i*^ m m Λ Λ Λ f* Λ f* & w. <·~ <-» <·» ^ w w ^ w ν >0 0 0 0*00000 0 < _'__________ ^ a a a μ μ* *«» m* ^ <m ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο »*«··««· *·***· ^ ^ ^ n rt Λ Μ Λ W Φ m

Cfc ο ο ο o ooooo« —4 81 ««*► n-» —ι μ* *·* ,·* «^ .·* μ* λ — o o o o oooootn _<»*»«.« *»«*·** .n m ·μ m ι^ λλλλλο • Ai w w —· W w —. w w — w fi Ό [Λ O in O O O O O * O » , -H — V— ------- --_---—--—------— ————-- tn o o o o o o o o o o ^

» ·» * ·» » » O ·* · «I *H

f<n (η H· Λ (·) Λ W Λ ^J

u o

^ ^ ^ <f> OlAO^mO

,π »h »* .h w -* yj ““ ""“’"'ΖΓ ZZ ZZ ZZ - ZZ ZZ ·Η u © o ui u*> o o o o o o -p e* ·»»* «*·*·*»*·» w 4) Λ n © O m π m m »v • O-WWWW W *M W W W g <2 o 4>o o r- vø ^ » λ » λ o μ ^ ΜΗ *4 ·4 Η ^ O O O O _j PM es rs N *; a «μ η» a -ri iS Π Π ?N |\ S S S S +*

U V O O ri cs <S PS

— w rs o O β) Φ ft\ n s s x s = rxsx= ^

zzzz zzzzzo -P

Π ΟΙ ΟΙ Ol 01 ΟΙ ΓΟ <»> (O y

Ol Ol 01 Ol N Ol Ol Ol Ol U φ X X X X X X X X X N i, u υ u υ υ υ υ υ υ x h ------------ ^ δ +* j* © « οι Ό

CO_ οι x C

> ii υ οι π | « χ οι οι « οι οι u ϊ> J β> £ · s = χ χ χ ω h ζΖ ΧΝ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ιτι οι ι —- ΟΙΟΙΟΙΟΪΟΙΟΙ — — ζ οι *-.»^00. 4-1 ΟΙΟΙι^^Χ οιοιοιοιοιοι Τ, X X l u χχχχχχ >-< uuL>—» uuuuuu φ __~__Ζ-_Ξ-_£. r_2I__“__Ζ. ____ £ ΟΙΜΝΟΙ^ΟΙΟΙΟΙΟΙ.ΟΙΟΙ 4-1 ' -S -—. — — Λ Ο Λ ο ' χχχχ ΧΧΧΧΧΧ Ή ΟΟΟΟ Ο ° £. ° 2. £. +3 χΤΤΤΤ Τ ι ι ι ι » 5 9090 ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο -Η ^ r· ρ- f*· γ*·* γ·* ρ^ ρ- γ*· ρ^ ζ/3 * « t 23

DK 159849 B

^AAAAAAAA

4)0000000 O

• 4 m m m m <n a a m a- w-* a 4)00000000 > <

g) A A A MA A A A

-<00000000 • «4 »«.Μ·«···»«.«

yj 4 («Λ ^ m A A a A A

yw.ww*w^«-%^—-

V

4 tf O O O O 0,0 *·

ft, A <H

«αΟ»ΛΟΟιΛΟΟ • —* A·—’*>— —-*-*ww «-» ® *> **

jO

^aaaaaaaA

a ifl

A M

*A O 1 1 * » » 1 I

u o ' 1 i * * * 1 u i i i t ! i t

\ύ A

n a 4> <Λ c ** V o

• 9 ** I I I t I I I

<0 i i i t i I I

Li vø I I I I I I «

4) A

<

« § S S

A> M M M M M

ft] Μ Μ X X X X S

ZXXZZUUU M z Z (S Μ Μ M M

MS Μ Μ X X X X * • yrxyyyyy

SUCJ Μ Μ X X S

O Μ Μ X X Z Z 2 2! 2 X y U N N n y y y μ μ s x s . M s x u u y S y y μ μ m y s s s

U O U

MM' SO 0) °<s i i s i s 5

s Μ Μ Μ Μ Μ M

°N * y y O G U U

s Μ Μ Μ Μ Μ Μ « yxxxxxxs xxyuuuyuy zxxx xxxx

MZZZZZZZ

3S Μ A Μ Μ Μ Μ M

ys^rsxxs μ o m y y u y v

3* MX MMMMM

uxyxxxxs υ w y y y y y

MMMMM X s X X X

oooooxxs ' w w w w w o o o

X I I I I I I I I

OOOOOMOM A A A A Α» A

• · * * fi - r* . p- p- r- r* 24

DK 159849 B

« 3 Λ —

V O O O

C m — -S

«43 /*) W /*)

Qi ·*α w v —4 41

> lA vØ O

-2 lA lA O

M A f* f· • * o o n « ϋ ^ ~

4J

* fc, νβ ΙΑ β -4 «4

(Q A A A

~4 -4 —4 m

-4 «» A A

«-* o O O

ffl Jj w w w Λ 3 yj O 0* %0 ^ n - -1 r*4 ___ ____ S —**"*"-

\ lA tf O

hft ^ A A

e .d t z i

Ci2 O

CO U

• ri «Λ ^ O

CO -i — M

0 -------- *d

V_X øj A A A

3 (A lA W1 * -* C * s *· § 4> © O © * ^ 0 w W ~ y 4) ® Ό Γ* Φ < -4 «Η ^4 4-> _ _____ § · i

CO O

•H « 1 *" C es cn υ O N 4J w μ ω ω a S z z z w cm cm cm 00 x x -* d υ u cm .Π CM CM s d x χ υ 1 w w ^ ® z = o o

CM CM

X X

V CM o > x ω x z z z

CM CM CM

XXX

CJ <J u 25

DK 159849 B

Foruden deres nyttige anvendelighed som antibiotiske og antifungale midler udviser visse af slutforbin-delserne I antileukæmisk virkning in vivo, når de afprøves ved følgende procedure.

5 In-vivo-lymfocytisk-leukæmi P388 prøven udføres af United States National Cancer Institute. De anvendte dyr er enten hanlige eller hunlige mus. Der an vendes seks til syv dyr pr. prøvegruppe. Tumortransplantat ionen sker ved intraperitoneal injektion af 10 fortyndet ascitesvæske, som indeholder celler af lym-focytisk leukæmi P388. Prøveforbindelserne administreres intraperitonealt i to enkeltdoser med fire dages mellemrum mellem doser ved forskellige dosisniveauer efter tumorindpodningen. Dyrene vejes, og antallet af overlevende 15 dyr registreres på et regelmæssigt basis i 30 dage.

Der beregnes et overlevelsestidsforhold for behandlede (T)/kontrol (C) dyr. Kriteriet for effektivitet er, at T/C X 100 > 125%. Den positive kontrolforbindelse ved denne prøve er l,4-dihydroxy-5,8-[bis[[2-[(2-hy-20 droxyethyl)amino]-ethyl]amino]-9,10-anthracendion, der indgives i doser i området fra 12,0 til 0,075 mg/kg.

Se Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, 3^, 1 (1972) med hensyn til en omfattende redegørelse for protokollen.

Under anvendelse af denne procedure opnåedes 25 der følgende resultater for repræsentative slutforbindel-ser med formlen I.

26

DK 159849 B

JJ--N-Z

’(iVSiS

X—hr I II J 8

7 O NRV

* I 2 I hm ISSa«8! 1 1 i i 7.10- (OH),j(CH,),N(Me), NH(CH,),NH(CH,),OHI 12,5 242, 182 2| 2 2 2| 22 2 2 I 6,251214, 214 I ·2Η01 I I 3,121192, 171 I I I 1,561163 I I I 0,781161 7.10- (oh),jicH,),N(Me),|NH{CH,),NH,' i 12,5 1283, 245helbreder 2( 2 2 2| 222 I 6>25|216f 192 I -2HC1 I I 3,121182, 173 I I I 1,561194, 149 I I ! 0,781194, 146

I I I I

7.10- (OH),j(CH,),N(Et),JNH(CH,),N(Et), 1100 I 180, 174 2| 2 2 2! 2 2 2 i 50 ! 168, 154, 146 I -2HC1 I I 25 1140, 143, 149 I 1 I 12,5 1132, 114, 140

II II

H)(CH,),N(Et),|NH{CH,),NlCH,),1,01400 1211 I22 2| 22 222 I ZOO 1190, 148 I ·2HC1 I 1100 |145, 126

I III

I 22 2| 22 2 I 12,5 1161, 152, 178 I ·2HC1 I I 6,251145, 146, 161, 178 I I I 3,121128, 142, 164, 151 I I I 1)561142, 142, 146 I I I 0,781135 ” i “ I l£55S8l

I I II

7.10- (OH),i(CH,),NEt), INH(CH,) ,NH(CH,),OHI 12,5 1264, 212 2[ 2 2 I 2 I 6,251180, 180, 164 I -2HC1 I I 3,121164, 164, 166 I ! · I 1,561148, 149, 155 I I I 0,781140, 151, 159 1 I I 0,391152, 126

I I II

7.10- {OH),|(CH,),M(Et), NH(CH,),NHMe 50 |172 2l 2 2 2 Γ I 25 1219 helbreder I ·2HBr I I 12,5 1191 I I I 6,251163 lr I I 3,121154 7.10- (OH),j(CH3),N(Et), |NH(CH,),NH, i 25 1179 helbreder 2[ 2 2 2 I I 12,5 1280, 189 helbreder I ·2HC1 1 1 6,251189, 191 I I I 3,121154, 160 I I ' I 1,561172

I III

7.10- (OH), (CH,),NH{CH,),N(Me), NH(CH, ).NH(CH,),OH 50 226 . ,, , 2| 2 2 2 2 2| 2 2 2 * I 25 1226,169 helbreder 1 I I 12,5 1179,219 I I I 6,251188,191 I I I 3,121207

I I II

7.10- (OH)2|(CH2)2NH(CH2)2OH |NCH3(CH2)2N(Me)2 j |5j

I ·2HC1 I I ' I

I I II

7.10- (OH)2| (CH2)2NH(CH2)2OH jN[(CH2)2]2!«e j 25 ^ | ISO

I -2HC1 I I 6 * 251163

.! I I I

Hj(CH2)2NH(CH2)2OH |NH(CH2)2N(Me)2 j 25 ^ j162 ^ I * 2HC1 I I 6 g 251163' 174 I l'l 3,121158 _!_i i i_ 27

DK 159849 B

«· | 1 1' m fegfej m-.-· 7.10- (oh)2 (ch2)2nh(Ch2)2oh νη(0η2)2η(μ·)2 I 25 ββ helbreder I 1 I 12,5 |220, 250 helbreder I ·2HC1 I I 6,251165, 182 I I I 3,121165, 165 I I I 1,561161, 165 I I t 0,781152

I I II

H| (CH2)2HH(CH2)2OH|NH(CH2)2N{et)2 j 25 * j149 I I I 12,S 1150, 155, 158, 160 I -2HC1 I I 6,251138, 146, ISO, 142 I I ‘1 3,121143, 143, 144, 151 I I .1 1,561138, 133 I I II.

7.10- (OH)2|(CH2)2NH(CH2)2OHJNH(CH2)2N(Et)2 | 50 j241 I i I 25 1190, 209 helbreder I * 2HC1 I I 12,5 1177, 190 I I I 6,251154, 168 I I I 3,121148, 150 I I I 1,561131, 135

I I I I

7.10- (OH)2j(CH2)2NH(CH2)2oH|NH(CH2)2NH(CH2)2N(«e)2| so j200, 254 helbreder I I I 25 1207, 228, 129 I 2HC1 I I I Cures I I I 12,5 1157, 179, 188 I I I 6,251169, 172 I I I 3.121152, 163

I I I I

B| (CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)2NH(CK2)2OH I 50 1199 I I I 25 1171, 185, 185 I -CH3COzrt I I 12,5 1148, 189, 166 I I I 6,251147, 157, 166 I I I 3,121138, 150, 166 _I I I 1,561132, 142

DK 159849B

28 x I , NRY (Dosis T/c * loo x - *_ __mg/kq (7Λ · _ 7.10- (OH), (CH,),NH(CH«>50H NH(CHj}2NH(CH-),Ort 50 139 *[ * * ‘ ‘ 25 158, 168 I ·2HC1 I I 12,5 1153. 177 i I I 6,251206 helbreder i I I 3,121187, 187 i I I 1,561158, 168

I I II

Hi(CH,),NH(CH,)3OH|NH(CH3)2NH, I 25 1189 1 2 2 2 2 I 2 2 2 I 12,5 1175, 180 i I I 6,251146, 180 I ·2HC1 I I 3,121162, 173 I I I 1,561150 7.10- (OH),I(CH,),hh(ch3).oh|nh(CH2)2nh2 i 3,12 158, 196 helbreder 2| 2 2 2 2 I 2 2 2 I 1,561 173, 187 helbreder i I I 0,781182 | ·2HC1 I 1 0,391175 7.10- (OH),|(CH2)2NH(CH2)2OHINH(CH2)3iJH(CH2)2OHI 6,251169, 254 helbreder I 1 13,121173,186 I I I 1,561201, 166

I ·2HC1 I II

7.10- (oh),i(ch,),nh(Ch,),ohinh(ch2),nh2 iioo 1131 helbre<ier 2| 2 2 2 2 I 2 3 2 I 50 i254, 272 helbreder I .2hci I I 25 J2°2' 25° helbreder I I I 12,5 1177, 190 I I I 6,251165, 172 I I I 3,121165, 165

I I II

7.10- {OH),j(CH,)7NH(CH,),OH 1100 '172, 173 . 2[ 2 2 2 2 I 242 I so |139, 165 I -HC1 I I 25 1150, 152 I I I 12,5 1139, 145 I I I 6,251131 I I I 3,121130 i i ii 7f10-(OH)2|(CH2)2HH{CH2)2OH|HH(Ca2)5MH2 j100 jlSO^ ^ I I I 25 1127) 127 I -2HC1 I I 12,5 1127

I I II

29

DK 159849 B

- - — 1)084 S T/C X 100 ___._iaZ!sa_i_Lakerr...

HI(CH,),NH, |NH(CH,),NH(CH,),OHI 25 157, 187 I * 2 2 I 2 2 2 2 I 12.5 173, 177 I 2HC1 I I 6,251158, 173 I I t 3,121149, 158 I I I 1,561139 I I II, 7.10- (oh)2|(ch2)2nh2 |nh(ch2)2nh(ch2)2oh| 25 ^ j257 helbreder I -2HC1 I I 6,251163 I I I 3,121160 I I I 1,561153

I I II

7.10- (OH)2|(CH2)2OHe j NH(CH^)jNH(CHj)jOH j100 139,.140 I ·HC1 I I 25 1127, 131 I II 12,5 1127 7.10- (oh),i(ch,),oh |nh(ch,),M(Mei, |200 1157, 283 helbreder 2f 2 2 I 2 2 2 1100 1225, 242 I -2HC1 I I 50 1180, 182, 182 I I I 25 1153, 157, 173 I I I 12,5 1124, 135, 139

I I I I

7.10- (OH)2|(CH2)2OH |NH<CH2)2N(Et)2 |400 J190 I ·2HC1 I 1200 |167 I I I ISO 1155 I I 1100 1149 I I I 75 1135 I I I 37,5 1135 I I I 25 1128

I I II

7.10- (OH),|(CH,),OH INHfCH,),NH(CH,),OHI200 1196, 271 2| 2 2 I 22 2 2 1100 1172, 184 I -HC1 I I 50 1163, 165 I I I 25 1165, 187 I I I 12,5 1158, 163 I I I 6.251143, 163 _!_i _i i DK 159849 B ' 4 30 -" . NRy Dosis T/C X 100 *_;_ - _mq/kq I I “ i 7.10- (OH)2j{CH2)20rt |NH(CHj)2NHj 100 J17J, 196 I ·2HC1 I I 25 1146,' 154 I I I 12,5 1145, 151 |l I 6,251135

I I II

7.10- (OH)2|<CM2)2SH· |NH(CH2)2NM(CH2)20H j 12,|5jl32

I ·2BC1 I I I

I I II

7t10-<OH)2|CH2CHOHCH2N(Et)2 |NH(CH2)2N(St)2 j100 J157 ^ I -2BC1 I I 25 1131# 135 I I I 12,5 1128 7.10- (OHKicH7cHOHCH,N(Et)3 |nh(ch2)2nh(ch2)2oa i 12,5 1182, 223 helbreder 2[ 2 2 2 I 22 2 2 I 6,251128, 203 I · 29C1 I I 3,121128, 188, 189 I I I 1,561139 I I I 0,781132

I I II

7.10- (OH)2jCH2CHOHCH2iJ(Etl2 |NH(CH2)2NH2 I 12,5 1142, 210 I 1 l 6,251166, 189, i · 2hci i I 1262 "helbreder I I I 3.121 166, 182, 202 I I I 1,561157, 146 I I I 0,781132, 179 I I I 0,391135

I I II

7.10- (OH),lHe |NH(CH, )2NH(CH,),OH 1100 1174 Z| -HC1 I 2 I 50 1162, 164 I I I 25 I ISO, 164 I I I 12,5 1140, 149 I I I 6,251133, 155 I I I 3,121138

I I II

7.10- {OH)zj CHjCHjNHj |NHCH2CB2SB2 I 25 J156, 218 I -2HC1 I I 12,5 1144, 203, 221

I I II

7.10- {OH).| CH,CH,NMe, INHCH,CB,CB,NH, i 12,5 1205, 208 I -2HC1 2 I ! 6j 25| 196 helbreder

I I II

7.10- (OH)2(CH2CH2CB2NHe2 jNHCH^BjNHCHjCHjOB j 12,5 ]218, 203 I *2HC1 1 1 6,25)185,167

I I. II

7.10- (OH)2jCH2CB(OH)CB2OH INHCBjCHjNHCBjCHjOH |400 J281, 253 I "BC1 |. 120.0 1218, 213, ,, , I I lioo 1208, 194 helbreder I I I 50 |177 I I i 25 1184, 166 I I 11 7.10- (OH)2jCH2CB2CH2NMe2 |HHCH2CH2CH2NH2 j 25 |194, 212 I ·28C1 I I 12,5 1173,180 I I I 6,251167,173, 190 7.10- (OH)2|CH2CH2CH2NMe2 |NHeH2cH2trø2 j 12,5 1224 helbreder I -2HC1 I ΐ 6,25(186, 200 I II 3,121191, 180

I I · II

7.10- (OH)2JCH2CH2NMeCB2CB2OB |NHCHjCHjNBCHjCHjOH j 12,5 |203 I -1.6HC1 I I 6,251182 I I I 3,121184

I i II

7.10- {OH)2|CH2CH2HHCH2CH2OB jHH(CB2)3N(CH2CH2OH}2|100 j192 I -2.1BC1 I I 50 1167 I I I 25 1163 7.10- (OH)2jCH2cH2HBCH2cH2oH isbcBjCBjNbch^jNBj | 25 1221, 227 helbreder i -eel I I 12,5 1233, 231 helbreder I I I 6,251194, 157 i_!_i i___ 31

DK 159849 B

11 ^ 1 "» [S&M ^%100 7.10- (OH)j CHjCHjNHCHjCHjOH NHCH2CH2N(CH2CH2OH)j 100 1223, 254 t -2.3HC1 I I 50 1203, 169 I I I 15 1187, 194 I I . I 12,5 1158, 186

I I II

7.10- (OH)2 jCHjCHjNHCHjCHjOH |NH(CH2) jtHHCHj )4NH(CHj ) jNHj j 12,5 1145, 117 ( ·2,75HC1 I I 8,251127, 109 7.10- (oh)2 j(ch2)3nhch2ch2oh |nhch2ch2nhch2ch2oh jloo 1259 helbreder I I I 50 1222, 183 1 I I 25 1183, 174 I I I 12.5 1157, 146

I I II

I I II

7.10- (OH)2 jCHjCHjHHj jNHCHjCHjCHjNHCHjCHjOH | 6,25)184, 194 I 2.1HC1 I I 3,12(177, 184 I I I 1,561181, 172 7.10- (oh)2 |ch2ch2ch2hh2. (MHCHjCHjHHCHjCHjOH | 50 {285 helbreder I ·2hci I I 25 1285 helbreder I I I 12,5 1247, 163 -helbreder I I I 6,251193. 134

- I - · I II

7.10- (OH)2 jCHjCHjCHjNHj jNHCHjCHjNHCHjCHjNMej | 25 |228, 130 I ·3HC1 I I 12,5 1219, 123

I I II

7.10- (OH)2 jCH2CH2NHCH3 jNHCH2CH2HHCH2CH2OH j 12,5 1147

I -2BC1 I I I

I I II

7,9,ro-(OH)3|CH2CH2NHCH2CH2OH jNHCHjCHjNHC^CHjOH | 3,12)165 · I -2.1HC1 I I 1,561155

I_j_ I · I

32

DK 159849 B

Bredspektret antitumor-virkning* af 2-[2~(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy“5“n2“[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[l,9“cd ] -pyrazol-6(2H)-on-dihydrochlorid hos mus HO H N(CH2)2N(Et>2 5 *jhc1

OH o HH(CH2)2NH(CH2)2OK

-;-—]-J-r---

Tumor · S?ka- Kur V°°j V 1 t»pnr i («9Ag) I {%) I formindskelse

}""" [ I I * I

ADJ-PC6 Plasmacytoma IIP/IP |Q04Dx03| 16 I 163 I

I I I 8 I 235 I

I I I 4 I 216 I

I I I 2 I 207 I

I I I I I

B16 Melanoma (BOFl) IIP/I? IQ0lDx09l 8 I 176 1

I I I 4 I 151 I

I I I I I

B16 Melanoma IlP/IP IQ0lDxO9| 6 I 189 I

(S6C3F1) I I I 3 I 148 j 15 I I I I 1 •L'* Colon 38 (BDF1) ISC/IP |Q0lDx09| 16 ! . I 71

1.1210 Leukemia (CDFl) IIP/IP |Q010x09| 16 I 133 I

I I I 8 I 240 I

I I I 4 I 178 I

I I I 2 I 144 I

I I 1 1 I 137 I

I I I I I

M5076 ovarium- |XP/IP |Q04Dx04| 10 I 260 I

I I I 5 I 186 I

I i I 2.5 I 233 I

20 i ; i »'»i 1,3 j_

Procedure beskrevet i Cancer Chemotherapy Reviews, Ί_, 167 (1980) og deri anførte henvisninger. '

Foruden deres nyttige anvendelighed som anti-25 biotiske og antifungale midler og som antileukæmiske midler udviser visse af slutforbindelserne I in-vitro-virkning mod faste tumorer, når de afprøves ved følgende procedure.

HCT-8 (human colon-adenocarcinoma) celler tryp-30 siniseres under anvendelse af trypsin-EDTA. En enkeltcellesuspension opnås ved at passere cellerne gennem en 26 gauge nål med en 20 cm sprøjte. Der fremstilles en cellesuspension under anvendelse af RPMI 1640 vækstmedium (fås fra Gibco Laboratories) + 10% kalvefoster-35 serum + 50 yg/ml garamycin med en cellekoncentration på ca. 30000 celler/ml. Cellesuspensionen dispenseres i Linbro-plader med 24 brønde, 1 ml/brønd. Pladerne 33

DK 159849 B

inkuberes i ca. 48 timer ved 37°C i en 5% CC^-atmos-fære. På dette tidspunkt tilsættes prøveforbindelserne i den rette koncentration. 5 y1 af 200 yg/ml stamop-løsningen sættes til hver brønd ved en primær prøve.

5 10 yl af den rette fortynding sættes til hver brønd til en titreringsprøve. Pladerne reinkuberes i yderligere 60 til 65 timer ved 37°C i en 5% CC^-atmosfære.

Prøven aflæses ved lysering af cellerne under anvendelse af en blanding af kationisk overfladeaktivt mid-10 del, iseddike og natriumchlorid. 2 ml af den lyserede cellesuspension fra hver brønd sættes til 8 ml fortyndingsmiddel. Hver prøve aflæses med en Coulter-tæl-ler (ZBI model). Aktiviteten af hvert prøvestof måles som en procentdel af kontrolværdierne, og dataene rap-15 porteres som ID,-G, dvs. den molære mængde medikament, der kræves til dræbning af 50% af tumorcellerne.

Under anvendelse af denne procedure opnåedes der følgende resultater for repræsentative slutfor-bindelser æd formlen I.

20

In-vitro-virkning af aminoanthrapyrazoler mod human, colon-adenocarcinoma

N-N-Z

25

7 O NRY

XI Zj I N»YS I ID5Q MQl®r I_j_I____ H|{CH2)2NEt2 |NH(CH2)2NEt2 | 1,4 X 10*7

I -2HC1 I I

3Q Hj CHj |NH<CH2)2NEt2 | 4,1 * 10"7

I -2HC1 I I

H|(CH2;2OH |NH(CH2)2NEt2 | 1,8 * io-6

I -2HC1 I I

*| β |NH(CH2)2NH(CH2)2OBj 1,5 * 10~6

I ·Κ1 I I

H| CH3 |NM(CH2)2Na(CH2)2OBI 4,0 * 10”7 35 I *HC1 I i

Hj(CB2)2NEt2 |NH(CH2)2NB2 | 5,2 * 10”®

I ·2BC1 I I

H|(CHjJjMHCCBjJjOH |WH(CHjJjNHiCHjJOB f 9,6 X 1 O*7

I •«Λ« I I

------- —————.

34

DK 159849 B

Ί-~τ-:-—1 XI 2 ! NRY ' IDxn Moler

I_I_ I

“1 i i

Hj (CH2 5jNH{CH2 >3OH[NH{CH2)2HH2 j 4/2 x 10“*

I ·2HC X I ‘ I

1 1 I

Hj(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)jNEt7 j 1,2x10'’ I ·2HC1 I !

I I I

Hj(CH2)2NK(CH2)2OH|NH(CH2),J«t2 j 2,3 x 10*' I · 2HC1 i ‘ !

I I I

Hj{CH2)2NH(CH2)2OHjNHCHj | 2,8 x 10~7

I -HC1 I I

1 1 1 H|(CH2)2OH |NH(CH2)3NEt2 j 4,8 xlO'7

I * 2HC1 I I

I I /Λ I .

H|(CH2)2NEt2 |NH[CH;)2N O | 1,2 x 10~7

I ·2HC1 I * N ' I

I I I

H|(CH2)2NEt2 |NH(CH2),NEt2 | 1,8 x 10'7

I -2HC1 I * I

I I ! H|(CH2);NEt2 |NH(CH2)4NEt. j 2,2 x 10"7

I ·2HC1 I I

I I I

Hj (CH2)2NEt2 ]NH(CH2),NEt., | 2.2 x 10'S

I · 2HC1 I ~ ί I I /—V. ! -

Hj(CH2);NEt2 |NH(CH2),N NH | 3.8 x 10"7 I ·3HBr I ' * ί

I I I

H|(CH2)2UH2 6,3 x 13"8 ί · 2HC1 ! '| H-1-1- . . 1 xi 3 nry I idjo Molær 1 1 . I j 7, 10-(OHi2, (CH2J;SEc2 |>JK(Cri2)2NH(CK2)2OHj 2,7 x 10-' i -:hci i * i i ! 1 7.10- (OH;2; (CH. l2NEt2 INHlCH^jSEtj j 6,4 x 10'7

*i · 2HC1 I * I

1 1 l , :,10-(3H),j CH. jNH(CH2)2MH(CH2)2OHj 7,9 x 10"7

~i -HC1 I I

1 1 1 7.10- (OH)2j(CH2>2NEt2 |NH(CH2>2Na2 | 3,8 xlO”7

I * 2HC1 I I

1 1 1 , 7,ΙΟ-(ΟΗ),j(CH2)2NEt2 |NH(CH2)2NHMe | 1,2 x 10-7

I ·2HBr I I

1 1 1 7 7.10- (OH)2j(CH2)2NHe2 |NH(CH2)2NH(CH2)2OH| 1,8 x 10~7

I ·2HC1 I I

I 1 I

7.10- (OH)2j. CH2CHCHCH2NEt2 NfHCH.JjNKj | 4,6 x 10"'

! * 2HC1 I I

1 1 1 7 7.10- (OH)2j CHjCHOHCHjNEtj |NH(CHj)2NH(CHj)-CKj 6,9 x 10-7

I ·2HC1 I I

1 1 1 7 7.10- {OH52j(CH2)2OH jNH(CH2)2NMe2 j 1,7 x IS'7 i ·hci i i 1 1 1 7.10- (OH)2j(CH2)2NHe2 MHCHjIjNHj j 1,4 x 10-7

I ·2HC1 I I

1 1 1 7.10- {OH)2j(CH2)2NH2 |NH(CH2)2HH(CH2)2OHj 1,7 x 10“6

I -2HC1 i I

_!_!_!_ 35

DK 159849 B

x i z nrv i toso Molær

! "' | r~\ i I

' , 1C» (OH )^ | (CHj ) jNH (CHj ) jOH j N^jl-CHj j 5,« * 1°"

I *2HC1 I I

I I I

7.10- (OH),|(CH2)2NHj I NHtCHjljNHj | 9,1 * 1“

c; I · 2HC1 I I

1 1 1 ,«-6 7.10- (OH!, j (CHj I JHUCHjJjNHj j 1,1 * 10 0

‘l · 2HC1 I I

7,10“(OH)2j(CHj>jNMe2 j NH(CH,).NH2 J 3,5 X 10*7

‘l *!HC1 I ‘ I

1 1 1 ,„-a 7.10- (CH)2;CH2CH2CH2NKe2 |NHCH,CH2MKCH:CH,OH , 9,2 * 10 0 in Ί * 2HC1 I * !

I I I

7.10- (OH)2|CH2CH2NMeCH2CH2OH|NHCH2CH*SHCH2CH2OK j 4,5 x 10*

i 1.6HC1 I * I

I I I

7.10- <OH),|CH2CH2NHCH2CH2OB jNHCH.CHjMHCHj j 4,0 X 10*·

*1 -1.8HC1 I I

1 I 1 , « 7,10»;OH)2|CH2CH2SH2 |SHCa2CH2SHCH2Ca2N“.e2j 1,2 x lu e IS I -3.3HC1 i i I I I 7 7.10- (OH).jCHjCHjNHj NH(CH2)-SHCH.CHjGH j 2,8 x 10~'

I -2.1HC1 ! * I

I i I , 7.10- (OH)2JCHjCHjNHj |NHCHjCHjCHjNHj j 8,5 X 10-/

I -2.9HC1 I I

I I I , 7.10- {OH)2 JCHjCHjCHjjNHj j NKCHjOUNHCHjCHjOH j 7,7 X 10”'

I -2HC1 I I

I I i .

20 7,10-(OH)2(CH2CH2NHCH3 |HHCH.CH2SHCH2CH20H i 2,3 X 10

I ·2HC1 I I

I I I .

7-OHjCH2CHjNHCH2CHjOH jNHCHjCHjSHCHjOH.OH j 6,1 x 10‘B

I -2HC1 I * I

I 1 1 , 10-OH|CH2CH2SHCH2CH2OH jNHCHjCHjSHCHjCK.OH j 1,1 x 10‘« I ·2.1HC1 i : 1 1 i ,

25 7-OH)CH2CH2NHC«2CH2OH jNHCHjCHnMHMe | 2,7 x 10'B

I -1.8HC1 I I

_i _I____!_ Når slutforbindelserne med formlen I anvendes som antibiotiske og antifungale midler, kan de tilbere-30 des og administreres i mange forskellige topiske, orale og parenterale doseringsformer som nærmere beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3296/83.

4 36

DK 159849 B

De efterfølgende eksempler belyser dels fremstillingen af slutforbindelserne med formlen I, dels fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formlen II i deres egenskab af mellemproduk-5 ter for fremstillingen af tilsvarende slutforbindelser med formlen I.

Eksempel 1 2-[2-(Diethylamino)ethyl)]—5—[[2-(diethylamino)ethyl]-10 amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 1,2 g (3,4 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,0 g (8 mmol) N,N-diethylethylendiamin, ca. 1 mg vandfrit cuprochlorid og 30 ml vandfrit 2-ethoxyethanol 15 opvarmes til tilbagesvaling under argon. Efter 7 timer tilsættes der yderligere 0,5 g (4 mmol) af diaminen og ca. 1 mg katalysator, og blandingen tilbagesvales i 23 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan,vaskes efter hinanden med vand, for-20 tyndet ammoniumhydroxid og saltopløsning. Ved chroma-tografering af det tørrede dichlormethanlag på silica-gel med 10:1:89 methanol:triethylamin:dichlormethan opnås det rensede produkt. Ved opløsning i varmt 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydro-25 genchlorid i 2-propanol opnås 1,2 g af det tørrede produkt som et salt med 2,1 ækvivalenter hydrogen-chlorid solvatiseret med 2,1 ækvivalenter vand, smp. 262-276°C (dekomponering).

5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]-30 pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 4,15 g (15 mmol) 1,4-dichlor-9,10-anthracendion [J. Amer. Chem. Soc. 48, 3198 (1926)], 2,6 g (20 mmol) 2-(diethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1, 493 (1964)] og 35 ml pyridin opvar-35 mes under tilbagesvaling i 10 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan og vaskes med vand. Ved chromatografering af det tørrede dichlor-

DK 159849 E

37 methanlag på silicagel med ethylacetat og derefter 95:5 ethylacetatsmethanol opnås 3,8 g af et fast stof, der ved krystallisation af 2-propanol giver 2,9 g rent stof, smp. 90-92°C.

5 Ved opløsning af 0,89 g af produktet i varmt 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propanol opnås 0,9 g af hydro-chloridsaltet, smp. 263-266°C (dekomponering).

10 Eksempel 2 2-[2-(Diethylamino)ethyl)]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 2,5 g (7,1 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 15 1 g (9 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og kataly tiske mængder af vandfrit cuprochlorid og kaliumiodid i 25 ml vandfrit 2-ethoxyethanol opvarmes under tilbagesvaling under argon. Der tilsættes yderligere portioner på 0,5 til 1,0 g af aminen og katalytiske 20 mængder af halogenidsaltene efter 6 og efter 12 timers forløb. Efter en total tilbagesvalingstid på 30 timer oparbejdes blandingen som beskrevet i eksempel 1, med rensning på silicagel urider anvendelse af først 10:1:89 og derefter 15:1:84 methanol:triethylamin: 25 ethylacetat. Efter behandling med hydrogenchlorid opnås der 1,1 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,4 ækvivalenter vand, smp. 239-241°C (dekompo-nering).

30

Eksempel 3 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-anthra fl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 1,6 g (4,5 mmol) 5-chlor-2-35 [2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,5 ml vandfrit ethylendiamin og 25 ml vandfrit pyri-din opvarmes under tilbagesvaling under argon i 7 timer, afkøles, fortyndes med toluen og koncentreres.

i 38

DK 159849 B

Den faste remanens opløses i dichlormethan og vaskes med vand og derefter med saltopløsning. Ved chroma-tografering af det tørrede dichlormethanlag på silica-gel med 1:9 methanol:dichlormethan opnås 0,8 g af 5 produktet. Ved opløsning i varmt 2-propanol og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propanol opnås 1,0 g tørt produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,8 ækvivalenter vand, smp. 276-279°C (dekomponering).

10 De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 3 ud fra 5-chlor-2-[2-(diethyl-amino)ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin: 15 Eksempel 4 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-[[2-(4-morpholinyl)ethyl)]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter 20 hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 288-290°C (dekomponering).

Eksempel 5 2- (2- (Diethylamino) ethyl] -5-[.[3- (diethylamino) propyl] -25 amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethyl-l,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter vand, smp. 270-272°C (dekomponering).

30

Eksempel 6 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[7-(diethylamino)heptyl]-amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethyl-l,7-heptandiamin 35 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 190-192°C (dekomponering).

DK 159849E

r-Λ 39

Eksempel 7 5- [ [4-(Diethylamino)butyl]amino]-2-[2-(diethylamino-ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethyl-l,4-butandiamin 5 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydro-genchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 243-246°C (dekomponering).

Eksempel 8 10 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-(hexylamino)anthra[1,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med n-hexylamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent vand, smp. 176-179°C 15 (dekomponering).

Eksempel 9 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-(1-piperazinyl)ethyl]-amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

20 Ved omsætning méd 4-(2-aminoethyl)-1-piperazin- carboxylsyre-benzylester og derefter hydrolyse af det isolerede mellemprodukt med varm 48% hydrogenbromid-syre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 3,3 ækvivalenter hydrogenbromid og solvatiseret med 25 1,4 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent eddikesyre, smp. 284-287°C (dekomponering).

4-(2-Aminoethyl)-1-piperazin-carboxylsyre-ben-zylester fremstilles ud fra 4-(2-aminoethyl)-1-pipe-razin ved en fremgangsmåde, der er analog med den, 30 der er beskrevet til fremstilling af (2-aminoethyl)-methylcarbaminsyre-benzylester i USA-patentskrift nr. 3.931.268, NMR (deuteriochloroform)s δ 2,78 (triplet), 5,08 (singlet), 7,30 (singlet).

35 Eksempel 10 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 1,88 g (7 mmol) 5-chlor-2-methyl- 40

DK 159849 B

anthrall,9-cd]pyrazol-6(2H)-on [J. Chem. Soc., 1630 (1952)], 1,2 g (10 mmol) N,N-diethylethylendiamin, 0,14 g vandfrit kaliumfluorid og 10 ral dimethylsulfoxid opvarmes under tilbagesvaling under argon i 4 timer, 5 afkøles, fortyndes med vand og ekstraheres med dichlor-methan. Dichlormethanekstrakten vaskes to gange med saltopløsning og derefter med 5% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan, gøres basisk med natriumcarbonat og ekstraheres med dichlormethan.

10 Det tørrede dichlormethanlag klares med aktivt kul, filtreres og koncentreres til en remanens. Saltet fremstilledes som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 1,1 g af det tørrede produkt, efter" grundig vask-ning med ether, som et salt med 1,8 ækvivalenter hydro-15 genchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 260-264°C (dekomponering).

Eksempel 11 5-([2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-methyl-20 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 1,75 g (6,5 mmol) 5-chlor-2-methylanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 6 ml (59 mmol) 2-(2-aminoethylamino) ethanol, katalytiske mængder af vandfrit cuprochlorid og kaliumiodid og 25 ml 25 2-methoxyethanol opvarmes under tilsvaling under argon i 4 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan, vaskes med vand og derefter med 5% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan, gøres basisk og ekstraheres med di-30 chlormethan. Ved chromatografering af den tørrede dichlormethanekstrakt på silicagel med gradientelue-ring under anvendelse af 5-15% methanol i dichlor-methanol opnås det rensede produkt. Saltet fremstilledes som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 0,69 g 35 af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent vand, smp. 270-272°c (dekomponering).

dK 159849 E

41

Eksempel 12 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 896 mg (3 mmol) 5-chlor-2-(2-5 hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,1 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 6 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 8,5 timer, afkøles og koncentreres til opnåelse af en remanens. Ved triturering med ether:2-pro-10 panol opnås et gummiagtigt fast stof, som efter yderligere triturering med methanol-ether giver 851 mg af produktet. Ved opløsning i chloroform og derefter behandling med overskud af hydrogenchlorid i 2-propa-nol opnås 923 mg af det tørrede produkt som et salt 15 med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret 0,5 ækvivalenter vand, smp. 267-272°C (dekomponering).

5-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 5,54 g (20 mmol) 1,4-dichlor-20 9,10-anthracendion, 2,2 ml (33,3 mmol) (2-hydroxy- ethyl)hydrazin og 20 ml tørt pyridin omrøres ved 60°C i 32 timer og koncentreres. En fast remanens triture-res med ether og krystalliseres derefter af chloroform til opnåelse af 3,58 g produkt, smp. 209-211°C.

25 Ved oparbejdning af moderluden opnås der yderligere 0,21 g produkt, smp. 208-210°C.

Eksempel 13 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-30 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 896 mg (3 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 4,2 ml (30 mmol) Ν,Ν-diethylethylendiamin og 6 ml vandfrit pyridin som beskrevet i eksempel 12 opnås 1,02 g af 35 det tørrede produkt som et salt med 1,75 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 199-205°C (dekomponering).

De efterfølgende forbindelser fremstilles som 42

DK 159849 B

beskrevet i eksempel 12 ud fra 5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin.

5 Eksempel 14 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydro-10 genchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 260°C (dekomponering).

Eksempel 15 5-[ [3 -(Diethylamino)propyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-15 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethyl“l,3-propan-diamin opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 201-210°C (dekomponering).

20

Eksempel 16 5- [ [4- (Diethylamino) butyl]amino] -2-(2-hydroxyethyl)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethyl-l,4-propandiamin 25 opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 155-185°C (dekomponering).

Eksempel 17 30 5-[(7-(Diethylamino)heptyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)- anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-diethy1-1,7-heptandiamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid, smp. 206-208°C (dekomponering).

DK 159849 E

43

Eksempel 18 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)-1-pipera-5 zin-carboxylsyre-benzylester og derefter hydrolyse af det isolerede mellemprodukt med tilbagesvalende 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre og saltdannelse opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, 10 smp. 292-297°C (dekomponering).

Eksempel 19 5-[[2-[ (2-Hydroethy1)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

15 En blanding af 2,54 g (10 mmol) 5-chloranthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (J. Chem. Soc., 1630 (1952)], 10 ml (100 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 25 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 24 timer, afkøles og koncentreres. Remanensen 20 tritureres med 2-propanol til opnåelse af et fast stof, der ved opløsning i methanol:dichlormethan efterfulgt af saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter 25 vand, smp. 251-254°C (dekomponering).

Eksempel 20 5- [ [2- (Diethylamino) ethyl] amino] anthra [1., 9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

30 En blanding af 1,6 g (6,3 mmol) 5-chloranthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,5 g (30 mmol) N,N-diethyl-ethylendiamin og 20 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer, afkøles og koncentreres.

Remanensen opløses i dichlormethan, vaskes med vand 35 og ekstraheres derefter med 1% vandig saltsyre. Den sure opløsning vaskes med dichlormethan og gøres derefter basisk med vandigt natriumhydroxid. Den vandige opløsning ekstraheres med dichlormethan, og det tørrede 44

DK 159849 B

dichlormethanlag koncentreres til en remanens, der omdannes til et salt som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 0,7 g af det tørrede produkt som et salt med 1,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret 5 med 0,1 ækvivalent vand, srap. 120-130°C.

Eksempel 21 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxy-ethyl) amino] ethyl1amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

10 En blanding af 1,91 g (5 mmol)' 5-chlor-2-[2- [(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 2,6 ml 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 5 ml vandfrit pyridin opvarmes under tilbagesvaling under argon i 6,5 timer, afkøles og koncen-15 treres. Ved triturering af den faste remanens med koldt 2-propanol opnås 1,43 g af det tørrede produkt, smp. 154-156°C. Ved krystallisation af iseddike:2-pro-panol opnås 1,35 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent eddikesyre og solvatiseret med 0,5 20 ækvivalenter vand, smp. 146-148°C.

5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Til en tilbagesvalende blanding af 832 mg (3 mmol) l,4-dichlor-9,10-anthracendion i 8 ml tørt 25 acetonitril sættes der dråbevis i løbet af 40 minutter 450 mg (3,8 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol i 3 ml acetonitril. Blandingen tilbagesvales i 1 time, afkøles og tritureres med koldt 2-propanol til opnåelse af 602 mg produkt, smp. 140-142°C. Ved oparbejdning af 30 moderluden opnås der yderligere 71 mg produkt, smp.

124-126°C. Ved krystallisation af den frie base af iseddike opnås diacetatsaltet, smp. 125-130°C. Hydro-chloridsaltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3, smp. 260-263°C (dekomponering).

35 2-[(Hydrazinoethyl)amino]ethanol fremstilles som følger:

En opløsning af 86,8 g (1,0 mol) N-(2-hydroxyethyl) ethylenimin og 400 ml (ca. 6 mol) 54% vandigt

DK 159849 B

45 hydrazin opvarmes under tilbagesvaling i 2 dage. Over- o skud af vand og hydrazin afdestilleres ved 40-50 C/13 mmHg, og derefter destilleres bundremanensen ved 142°C/0,10 mmHg til opnåelse af 80,9 g produkt med 5 en renhed på 88%. Ved omhyggelig redestillation af en lille prøve opnås analytisk rent materiale, kp. 120°C/0,035 mmHg.

Eksempel 22 10 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[-[(2-hydroxyethyl)amino]- ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 1,91 g 5-chlor-2-[2-[(2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 1,6 ml (25 mmol) 1,2-ethylendiamin 15 som beskrevet i eksempel 21 og derefter koncentrering opnås et fast stof, der vaskes med ether, 2-propanol og en lille mængde dichlormethan og derefter triture-res med methanol til fjernelse af en fast urenhed. Det koncentrerede filtrat opløses i vand og renses på 20 en kolonne af HP-20 harpiks, idet der først elueres med vand og derefter med methanol. Ved koncentrering af methanoleluatet og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og 25 solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 263-267°C (dekomponering).

Eksempel 23 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)-30 amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 1,91 g 5-chlor-2-[2-[(2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 3,5 ml (25 mmol) N,N-diethylethylen-diamin som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,4 g produkt, 35 smp. 132-133°C. Ved oparbejdning af moderluden opnås yderligere 0,3 g produkt, smp. 130-131°C. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,6 g af . det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter 46

DK 159849 B

hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 272-274°C (dekomponering).

Eksempel 24 5 5-[(2-Hydroxyethyl)amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]- ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 2,5 g (6,6 mmol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 2 ml (33 mmol) 2-aminoethanol 10 og 13 ml vandfrit pyridin omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 21 til opnåelse af et fast præcipi-tat, der ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 15 ækvivalenter vand, smp. 260-261°C (dekomponering).

Eksempel 25 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(dimethylami-no)ethyl] amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

20 Ved omsætning af 2,72 g (7 mmol) 5-chlor-2- [2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on-hydrochlorid, 1,2 g (14 mmol) N,N-dimethyl-ethylendiamin og 20 ml pyridin i 42 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i 25 eksempel 21 opnås der en fast remanens, der ved opløsning i varmt methanol og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 giver 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 2,1 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 286-30 288°C (dekomponering).

Eksempel 26 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-(methylamino)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

35 Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)- amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on-hydrochlorid med overskud af methylamin som beskrevet i eksempel 21 opnås produktet som et salt med 1,0 ækvi-

DK 159849 B

47 valent hydrogenchlorid, smp. 285-288°C (dekomponering).

Eksempel 27 2-(2-Aminoethyl)-5[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5 amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,

En blanding af 3,0 g (8,9 mmol) 2-(2-amino-ethyl)-5-chloranthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,0 ml 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 15 ml vandfrit pyri-din opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer, afkøles 10 og filtreres. Filtratet koncentreres og chromatogra-feres på silicagel med 99:2;1 dichlormethan:methanol: triethylamin og underkastes derefter gradienteluering til 99:20:1 til opnåelse af det rensede produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,8 g 15 af det tørrede produkt som et salt med 1,7 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 270-272°C (dekomponering).

2-(2-Aminoethyl)-5-chloranthra[1,9-cd]pyrazol-20 6(2H)-on fremstilles som følger:

Til en opløsning af 1,0 g (3,6 mmol) 1,4-di-chlor-9,10-anthracendion i 10 ml pyridin ved 35°C sættes der dråbevis 1,9 ml (2-aminoethyl)hydrazin [britisk patentskrift nr. 880.332], Blandingen omrøres 25 i 4 timer, koncentreres og renses på silicagel under anvendelse af 94:5:1 dichlormethan:methanol:triethylamin. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,45 g produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter 30 vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 284-285°C (dekomponering).

Eksempel 28 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2—[(2— 35 hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2,9 g (7,5 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-

DK 159849B

48 anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,5 ml (75 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 35 ml pyridin i 4 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet 5 i eksempel 3 opnås 2,8 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solva-tiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 198-202°C (dekomponering).

5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-di-10 hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles om følger:

Ved omsætning af en blanding af 12,7 g (41 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 12 g (90 mmol) (2-diethylaminoethyl)hydrazin og 65 ml 15 pyridin ved 50°C i 4 timer og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 22 opnås en remanens, der opløses i dichlormethan. Ved chromatografering på si-licagel med dichlormethan og derefter med 3% methanol i dichlormethan opnås et råprodukt, der ved krystalli-20 sation af 2-propanol giver 6,5 g af et renset fast stof, smp. 136-140°C. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 med 1,5 g af dette stof opnås 1,3 g af et tørt fast stof som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp.

25 280-282°C (dekomponering).

Eksempel 29 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-(diethylamino)ethyl]-amino] -7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

30 Ved omsætning af en blanding af 1,93 g (5 mmol) 5-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 g (24 mmol) Ν,Ν-diethyl-ethylendiamin og 25 ml pyridin i 5 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i 35 eksempel 21 opnås et råt fast stof, der opløses i dichlormethan. Ved chromatografering på silicagel med 3%, 6% og 10% opløsninger af methanol i dichlormethan opnås 1,6 g rent stof. Ved saltdannelse som beskrevet

DK 159849B

49 i eksempel 3 opn&s 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 290-292°C (dekomponer i ng) .

5

Eksempel 30 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(diethylamino)-10 ethyl]-7,10-dihydroxyanthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on med ethylendiamin som beskrevet i eksempel 28 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med.1,7 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 277-281°C (dekompone-15 ring).

Eksempel 31 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-(methyl-amino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

20 Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(diethylamino)- ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med (2-aminoethyl)-methylcarbaminsyre-benzylester [USA-patentskrift nr. 3.931.268] og derefter isolering af mellemproduktet som beskrevet i eksempel 29 og 25 derpå hydrolyse med varm 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 2,3 ækvivalenter hydrogenbromid og solvatiseret med 2,7 ækvivalenter vand, smp. 217-220°C (dekomponering).

30 Eksempel 32 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7,l0-dihydroxy~5-[[2-((2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 2,0 g (5,6 mmol) 5-chlor-2-[2-35 (dimethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5,6 ml 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyridin ved 70°C i 24 timer og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannel-

DK 159849 B

-50 se som beskrevet i eksempel 3 opnås 2,4 g af det tørrede produkt som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 310-313°C (dekomponering).

5 5-Chlor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7,10-di- hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af 15,5 g (50 mmol) 1,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 10 10,3 g (100 mmol) (2-dimethylaminoethyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1, 493 (1964)3 og 60 ml pyridin ved 35°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 28 opnås 3,8 g produkt, smp. 143-146°C.

Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 15 produktet som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogen-chlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 295-300°C (dekomponering).

De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 32 ud fra 5-chlor-2-[2-(dimethyl-20 amino)ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin:

Eksempel 33 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-25 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med ethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,4 ækvivalenter vand, smp. SOOSO 2°C (dekomponering).

30

Eksempel 34 5-[(3-Aminopropyl)amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]- 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 1,3-propandiamin opnås 35 produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,4 ækvivalenter vand, smp. 281-285°C (dekomponering).

51

DK 15 9 8 4 9 B

Eksempel 35 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 3,3 g (10 mmol) 5 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 14,5 ml (100 mmol) N,N-diethylethylen-diamin og 20 ml pyridin i 3 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 2,47 g af et fast stof, smp. 197-200°C. Ved 10 saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 opnås 2,21 g af det tørrede produkt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp. 215-219°C (dekomponering).

5-Chlor-7, 10-dihydroxy-2-{2-hydroxyethyl) anthra-15 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 12 g (40 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 4,5 g (60 mmol) (2-hydroxyethyl) hydrazin og 40 ml pyridin omrøres ved 50°C natten over, afkøles og koncentreres. Remanensen tri-20 tureres efter hinanden med chloroform og varmt methanol til opnåelse af 1,1 g af det tørrede produkt, smp. 231-234°C.

Eksempel 36 25 5-[[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydro- xy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 3,3 g (10 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10,4 g (100 mmol) 2-(2-aminoethylamino)etha-30 nol og 20 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, afkøles og koncentreres. Ved successiv tritu-rering af remanensen med acetonitril, 2-propanol og methanol opnås 1,35 g af et pulver. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 opnås 1,06 g af det tørre-35 de produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 196-203°C (dekomponering).

De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 35 ud fra 5-chlor-7,10-dihydroxy- 2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og den tilsvarende amin: 52

DK Ί59849 B

5 Eksempel 37 5-[ (2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxy-ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med ethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid 10 og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. >195°C (dekomponering).

Eksempel 38 7,10-Dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-5-[[2-(4-morpholinyl)-15 ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 0,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og 0,3 ækvivalenter vand, smp. 240-251°C (dekomponering).

20

Eksempel 39.

5-t[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-dimethylethylendiamin 25 opnås produktet som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 250°C (dekomponering).

Eksempel 40 30 5-[(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-methylanthra- [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 3,2 g (10,6 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (74 mmol) ethylendiamin og 35 55 ml pyridin i 7 timer under tilbagesvaling og deref ter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås en fast remanens. Ved opløsning af det faste stof i varmt methanol og Ν,Ν-dimethylformamid og derefter saltdan-

.DK 159849 E

' 53 ni nelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent N,N-dimethylformamid, smp. 323-326°C 5 (dekomponering).

5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 12,4 g (40 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 2,7 ml (50 mmol)

10 methylhydrazin og 250 ml pyridin opvarmes til 35°C

i 7 timer, behandles med yderligere 1 ml methylhydrazin, opvarmes i 7 timer til 35°C og afkøles. Det faste stof frafiltreres og omkrystalliseres af N,N-dimethyl-formamid til opnåelse af 8,85 g af det tørrede produkt 15 som et salt med 0,1 ækvivalent hydrogenchlorid, smp.

298-305°C (dekomponering).

Eksempel 41 7,10-Dihydroxy-5-[i2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2 0 amino]-2-methylanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 3,25 g (10,8 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 50 ml pyridin i 7 timer under tilbagesva-25 ling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,8 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp. 280-284 C (dekomponering).

30

Eksempel 42 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2,0 g (6,7 35 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-methylanthra[l,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on, 3,5 ml (20 mmol) N,N-diethylethylen-diamin og 45 ml pyridin i 7 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 * 54

DK ΐ59849B

og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opn&s 1,7 g af det tørrede produkt som et salt med 1,5 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 298°C (dekomponering).

5

Eksempel 43 2-[3-(Diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

10 Ved omsætning af en blanding af 1,3 g (3 mmol) 5-chlor-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)-7,10-di-hydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,1 ml (21 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 10 ml pyridin under tilbagesvaling i 6 timer og derefter oparbejdning som 15 beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,8 ækvivalenter vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 105-120°C.

20 5-Chlor-2-(3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]- 7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 6,2 g (20 mmol) l,4-dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion, 9,7 g (60 mmol) l-(di-25 ethylamino)-3-hydrazino-2-propanol (tysk pa.tentskrift nr. 1.126.877) og 35 ml pyridin omrøres ved 40°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over.

Blandingen koncentreres og renses på silicagel under anvendelse af 97:2:1 dichlormethan:methanol:triethyl-30 amin til opnåelse af 1,7 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,4 g af produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 264-267°C (dekomponering).

4 DK 1598498 55

Eksempel 44 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra 11,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

5 Ved omsætning af 5-chlor-2-(3-(diethylamino)-2- hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med Ν,Ν-diethylethylendiamin som beskrevet i eksempel 43 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,9 ækviva-10 lenter vand, smp. 253-255°C (dekomponering).

Eksempel 45 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[3-(diethylamino)-2-hydroxy-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

15 Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(diethylamino)- 2-hydroxypropyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethylendiamin som beskrevet i eksempel 43 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,8 ækvivalenter vand, 20 smp. 148-152°C.

Eksempel 46 2-[3-(Dimethylamino)propyl]-7,l0-dihydroxy-5-[[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-25 6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2,5 g (6 mmol) 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-dihydroxyanthra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on-hydrochlor id, 2,8 ml (28 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyri-30 din under tilbagesvaling i 24 timer og derefter opar-· bejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 311°C (dekomponering).

35 5-Chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7,10-di hydroxyanthra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Til en suspension af 30,9 g (100 mmol) 1,4- 56

DK 159849 B

dichlor-5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion i 200 ml pyridin ved 37°C sættes der dråbevis 14 g (120 mmol) (3-dimethylaminopropyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1, 493 (1964)]. Blandingen fortyndes med 50 ml N,N-di-5 methylformamid, omrøres i 10 timer og koncentreres.

Remanensen fordeles mellem dichlormethan og 5% vandigt natriumhydrogencarbonat. Ved rensning af det tørrede organiske lag på silicagel under anvendelse af 95,5:4:0,5 dichlormethan:methanol:triethylamin opnås 10 8 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 7,6 g af produktet som et salt med 0,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 267-271°C (dekomponering).

15 Eksempel 47 5- [ (3-Aminopropyl) amino] —2— f3— (dimethylamino)'propyl] - 7.10- dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-20 hydrochlorid med 1,3-propandiamin som beskrevet i eksempel 46 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. >300°C.

25 Eksempel 48 7.10- Dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-amino-2-[2-(methylthio)ethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 0,66 g (3,6 30 mol) 5-chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,8 ml (18 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 16 ml pyridin under tilbagesvaling natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som be-35 skrevet i eksempel 3 opnås 0,7 g af det tørrede produkt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,5 ækvivalenter'vand, smp. >133°C (dekomponering).

. 57

DK 159849 B

5-Chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7, 10-dihydroxy-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En iskold blanding af 2,64 g (5 mmol) 5-chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra-5 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 15 ml dichlormethan be handles dråbevis i løbet af 30 minutter med 30 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid i dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time og behandles derefter forsigtigt med 30 ml methanol. Blandingen opvarmes 10 til stuetemperatur natten over og koncentreres derefter til en remanens, som tritureres med 2-propanol til opnåelse af et rødt fast stof. Ved yderligere triturer ing med 75 ml kogende methanol opnås 0,9 g rent produkt, smp. 186-190°C.

15 5-Chlor-2-(2-thiomethylethyl)-7,10-bis(phenyl methoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 5,1 g (10 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-20 pyrazol-6(2H)-on, 9,4 g (100 mmol) methyldisulfid, 20,2 g (100 mmol) tri-n-butylphosphin og 50 ml N,N-dimethylformamid omrøres natten over ved stuetemperatur. Blandingen afkøles og behandles forsigtigt med 75 ml vand. Det orangefarvede faste stof opsamles og 25 vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethyl-ether til opnåelse af 5,1 g af det tørrede produkt, smp. 155-160°C.

5-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles 30 som følger:

Ved omsætning af en blanding af 35,4 g (72 mmol) l,4-dichlor-5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion, 11,2 g (147 mmol) (2-hydroxyethyl)hydrazin, 2,1 g (37 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 7,4 g (74 mmol) 35 vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 220 ml tørt di- methylsulfoxid som beskrevet i eksempel 54 opnås 33,1 g af det tørrede produkt, smp. 178-184°C. Ved omkrystallisation af chloroform stiger smeltepunktet til 201- - i - ' * ! DK 159849 B ’ 1 -58 204°C.

l,4-Dichlor-5,8-bis (phenylmethoxy) -9,10-anthra-cendion fremstilles som følgers

En blanding af 51,3 g (160 mmol) 1,4-dichlor-5 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendion (USA-patentskrift nr.

3.631.074), 46 g (330 mmol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 44 ml (380 mmol) benzylbromid og 670 mg tørt acetone opvarmes under tilbagesvaling i 5 dage. Blandingen afkøles, og det faste stof frafil-10 treres og vaskes derpå efter hinanden med vand, methanol og diethylether til opnåelse af 63,6 g af det tørrede produkt, smp. 190-194°C. Ved oparbejdning af acetonefiltratet opnås 9,4 g af en anden udbyttemængde, smp. 142-155°C.

15

Eksempel 49 5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-dihydroxyan-thra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En iskold blanding af 9,1 g (16 mmol) 5-chlor-20 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)- anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml dichlormethan behandles dråbevis i løbet af 2 timer med 96 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Efter tilsætningen behandles blandingen forsigtigt med 30 ml methanol.

25 Blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over, og den faste remanens opsamles og vaskes efter hinanden med 2-propanol, methanol og diethylether til opnåelse af 5,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret 30 med 0,2 ækvivalenter vand, smp. 280-282°C (dekompone-ring).

5-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethylj-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 35 En blanding af 4,2 g (6,3 mmol) 5-chlor-2-[2- [[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy )anthra[l, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 4,4 g (60 mmol) diethylamin, 17 g (12,6 mmol) pulveriseret kaliumcar- DK 159849 Β 'Λ 59 bonat og 35 ml dimethylsulfoxid omrøres natten over ved 50°C. Blandingen afkøles og fortyndes med 50 ml vand. Det faste stof opsamles og vaskes med vand. Det faste stof krystalliseres af chloroform:2-propanol 5 (3:1) til opnåelse af 2,1 g produkt, smp. 209-211°C.

5-Chlor-2-[2-[((4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra ti,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En iskold blanding af 22 g (43 mmol) 5-chlor-10 2-(2-hydroxyethy 1)/-7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on, 12,3 g (65 mmol) p-toluensulfonyl-chlorid og 170 ml pyridin omrøres i 50 timer. Det faste stof frafiltreres, vaskes med methanol og diethyl-ether og tørres til opnåelse af 10,5 g af produktet, 15 smp. 203-206°C (dekomponering).

Ved oparbejdning af filtratet opnås yderligere 9,3 g produkt, smp. 182-188°C (dekomponering).

Eksempel 50 20 2-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-5-[[2-[(2- hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 3,6 g (7,4 mmol) 5-chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-25 ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on- dihydrochlorid, 4,5 ml (45 mmol) 2-(2-aminoethylamino)-ethanol og 35 ml pyridin ved 80°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 0,5 g produkt som et salt med 0,25 ækvivalenter hydro-30 genchlorid og solvatiseret med 0,75 ækvivalenter vand, -smp. 110-117°C.

5-Chlor-2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 35 En iskold blanding af 9,3 g (16 mmol) 5-chlor- 2-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml dichlormethan behandles dråbevis i løbet af 2 timer 60

DK T59849 B

med 96 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Efter tilsætningen behandles blandingen forsigtigt med 30 ml methanol. Blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over, og den faste remanens opsamles og vaskes efter 5 hinanden med 2-propanol, methanol og diethylether til opnåelse af 3,68 g af det tørrede produkt som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,2 ækvivalenter 2-propanol og 0,8 ækvivalenter-vand, smp. 260-268°C (dekomponering).

10 5-Chlor-2-[2-[(2-(dimethylamino)ethyl]aminoJ- ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 4,2 g (6,3 mmol) 5-chlor-2-[2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2h)-on, 5,3 g (60 mmol) N,N-dimethylethylendiamin, 17 g (12,6 mmol) pulveriseret kaliumcarbonat og 35 ml dimethylsulfoxid omrøres natten over ved 50°C. Blandingen afkøles og fortyndes med 50 ml vand. Det faste stof opsamles og vaskes med 20 vand. Det faste stof opvarmes i dichlormethan, og opløsningen filtreres og koncentreres derefter. Ved triturer ing af remanensen med varmt ethylacetat opnås 1,7 g af det tørrede produkt, smp. 148-153°C.

25 Eksempel 51 7,10-Dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyljamino]ethyl]-amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]anthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 3,3 g (7,3 mnol) 30 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino ]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorld, 3,6 ml (36 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 30 ml pyridin natten over ved 80°C og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskre-35 vet i eksempel 3 opnås 1,4 g af det tørrede produkt som et salt med 1,6 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand, smp, 240°C (dekomponering).

DK 159849 B

61 J4 5-Chlor-7,10-dihydroxy-2*{2- [ (2-hydroxyethyl)-methylamino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af 8,3 g (15 mmol) 5 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 87 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid i dichlormethan og 60 ml dichlormethan som beskrevet i eksempel 49 opnås 3,5 g af det tørrede produkt som et salt med 1,0 10 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,75 ækvivalenter vand, smp. 279-282°C (dekomponering).

5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 15 Ved omsætning af en blanding af 10,0 g (15 mmol) 5-chlor-2-[2—[[ (4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy )anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 12,1 ml (150 mmol) 2-methylaminoethanol, 4,1 g (30 mmol) kaliumcarbonat og 90 ml dimethylsulf-20 oxid som beskrevet i eksempel 49 opnås 8,5 g af produktet, smp. 191-194°C.

Eksempel 52 7,10-Dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-25 amino]-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 1,4 g (3,6 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[ (2-hydroxyethyl)amino]-propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 303,7 ml (37 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 15 ml pyridin natten over ved 80°C og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 0,9 g af det tørrede produkt solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, smp.

100-105°C.

35 5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-,[ (2-hydroxyethyl) - amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af 9,0 g (16 mmol) DK* 159849 B , 62 ! 5-chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-7,10-bis-(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 63 ml af en 1 m opløsning af bortrichlorid i dichlormethan og 30 ml dichlormethan som beskrevet i eksempel 49 opnås 5 6,0 g af det tørrede produkt .som et salt med 0,8 ækvi valenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 255-265°C (dekomponering) .

5-Chlor-2- [3— [ (2-hydroxyethyl)amino]propyl] - 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 10 fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af 13,4 g (19,7 mmol) 5-chlor-2-[3-[ [4-methylphenyl) sulfonyl]-oxy]propyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd] -pyrazol-6(2H)-on, 12 ml (197 mmol) 2-aminoethanol, 15 5,5 g (39,4 mmol) kaliumc ar bonat og 120 ml dimethyl- sulfoxid som beskrevet i eksempel 49 opnås 9,85 g af produktet, smp. 174-176°C. Ved omkrystallisation af chloroform opnås et produkt med smp. 180-185°C.

5-Chlor-2-[3-[[4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-20 propyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af af 13,1 g (25 mmol) 5-chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenylmethoxy ) anthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 9,5 (50 mmol) 25 p-toluensulfonylchlorid, 9 ml (65 mmol) triethylamin, 150 mg 4-dimethylaminopyridin og 125 ml dichlormethan ved 5°C i 1 dag og derpå ved stuetemperatur i 5 dage og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 49 opnås 14,3 g af produktet, smp. 137-139°C.

30 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-7,10-bis(phenyl- methoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 48,9 g (100 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 18,0 g (200 35 mmol) (3-hydroxypropyl)hydrazin [J. Amer. Chem. Soc.

76, 1283 (1954)], 2,9 g (50 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 10,0 g (100 mmol) v&ndfrit kaliumhydrogencarbonat og 300 ml tørt dimethylsulfoxid omrøres ved 80°C natten DK 159849Β η» 63 over. Den varme blanding fortvndes med 1,5 ml vand, hvorefter man lader den afkøle. Det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethylether til opnåelse af 31,0 g af 5 det tørrede produkt, smp. 159-163°C. Ved oparbejdning af filtratet opnås yderligere 4,7 g produkt, smp. 150-154°C.

Eksempel 53 10 5-[(3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hy- droxyethyl)amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 1,3 g (3,3 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[3-[(2-hydroxyethyl)-amino]propyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 ml 15 (35 mmol) 1,3-propandiamin og 15 ml pyridin ved 80°C

natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,0 g af det tørrede produkt som et salt med 0,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,3 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 20 2-propanol, smp. 120-130°C (dekomponering).

Eksempel 54 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2—[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-25 pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 1,28 g (3 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid, 1,5 ml (15 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 6 ml 30 pyridin ved 80°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannélse som beskrevet i eksempel 3 opnås 675 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvati-seret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 215-225°C (dekom-35 ponering).

5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 64 -Λ DK 159849 Β

Til en iskold blanding af 26,8 g (48 mmol) 5-chlor-2-[2-[hydroethyl) amino]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy )anthra[l,9-cd] pyrazol-6(2H) -on og 60 ml tørt dichlormethan sættes der dråbevis i løbet af 2 1/4 time 5 794 ml af en 1 M opløsning af bortrichlorid. Blandingen omrøres i yderligere 0,5 timer, hvorefter der dråbevis tilsættes 200 ml methanol i løbet af 1,5 timer.

Man lader blandingen opvarme til stuetemperatur natten over, og det faste stof frafiltreres og vaskes efter 10 hinanden med methanol, dichlormethan, diethylether og 2-propanol til opnåelse af 14,7 g af det tørrede produkt, smp. 175°C (dekomponering). Ved oparbejdning af filtratet opnås der yderligere 5,4 g produkt, smp.

125-135°C (dekomponering). Ved krystallisation af det 15 faste stof af methanol opnås et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 180-200°C (dekomponering).

5-Chlor-2-[2-1(2-hydroxyethyl)amino]ethylJ- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 20 fremstilles som følger:

En blanding af 58,8 g (120 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 28,6 g (240 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol, 3,5 g (60 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 12 g (120 mmol) vandfrit ka-25 liumhydrogencarbonat og 360 ml tørt diraethylsulfoxid omrøres ved 80°C natten over. Blandingen fortyndea med 400 ml vand, og det orangefarvede faste stof frafiltreres og vaskes efter hinanden med vand, 2-propanol og diethylether til opnåelse af 51,2 g af det tørrede 30 produkt, smp. 164-168°C.

De efterfølgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 54 ud fra 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid og den tilsvarende amin:

. DK 159849 E

4 65

Eksempel 55 5-[(2-Aminoethyl) amino]-7,10-dihydroxy-2-[ 2- [(2-hy-droxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med ethylendiamin opnås produk-5 tet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,9 ækvivalenter vand, smp. 272— 278°C (dekomponering).

Eksempel 56 10 5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-dimethylethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydro-15 genchlorid og solvatiseret med 1,7 ækvivalenter vand, smp. 278-280°C (dekomponering).

Eksempel 57 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-20 [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on.

Ved omsætning med Ν,Ν-diethylethylendiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,5 ækvivalenter vand, 25 smp. 228-231°C.

Eksempel 58 5-[(3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl ) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

30 Ved omsætning med 1,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 1,7 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 222°C (dekomponering).

35 Eksempel 59 5-[(4-Aminobutyl)amino]-7,10-dihydro-2-[2-((2-hydroxyethyl ) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 1,4-butandiamin opnås pro- DK 159849 Β 66 Λ duktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 240-245°C (dekomponering).

5 Eksempel 60 5- [ (5-Aminopentyl) amino] -7,10-dihydroxy-2-{2- [ (2-hy-droxyethyl) amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 1,5-pentandiamin opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogen-10 chlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 270-275°C (dekomponering),

Eksempel 61 7.10- Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 15 5-[2-{4-morpholinyl)ethyl]amino]anthra[l,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on.

Ved omsætning med 4-(2-aminoethyl)morpholin opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, 20 smp. 280°C (dekomponering).

Eksempel 62 7.10- Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]amino]anthra[l,9-cd]-25 pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med 2-(3-aminopropylamino) ethanol opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 170-180°C (dekom-30 ponering).

Eksempel 63 5- [ [2- [ [2- (Dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra-35 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med Ν,Ν-dimethyldiethylentri-amin opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,4 ækvivalenter 67

'J

DK 159349 B

vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 80-90°C

(dekomponering).

Eksempel 64 5 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- (4-methyl-l-piperaz inyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N-methylpiperazin opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand og 10 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. >123°C (dekompone- ring).

Eksempel 65 5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-7,10-dihydroxy-15 2—[2—[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyra- zol-6(2H)-on.

Ved omsætning med Ν,Ν,Ν-trimethylethylen-diamin opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,9 ækvivalenter 20 vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. >91°C (dekomponer ing) .

Eksempel 66 5-[[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihy-25 droxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]- pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med diethylentriamin opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. 210-215°C 30 (dekomponering).

Eksempel 67 5-[[2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-di-hydroxy-2-[2- [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] anthra [1,9-cd}-35 pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-bis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin opnås produktet som et salt med 2,3 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvi- 68

DK 159849 B

valenter vand, smp. 230°C (dekomponering).

Eksempel 68 ' 5-[[3-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl]amino]-7,10-5 dihydroxy-2-[2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med N,N-bis(2-hydroxyethyl)-1,3-propandiamin opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,4 10 ækvivalenter vand, smp. 198-215°C (dekomponering).

Eksempel 69 5-[[3-[[4-[(3-Aminopropyl)amino]butyl]amino]propyl]-amino]-7,10-dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-15 ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning med spermin opnås produktet som et salt med 2,75 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 185-200°C (dekomponering).

20

Eksempel 70 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

23 Ved omsætning med (2-aminoethyl)-methylcarb- aminsyre-benzylester, efterfulgt af isolering af mellemproduktet og derefter hydrolyse med tilbagesvalende 48% hydrogenbromidsyre i eddikesyre opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenbromid og sol-30 vatiseret med 2,3 ækvivalenter vand og 0,5 ækvivalenter eddikesyre, smp. 222-228°C (dekomponering).

Eksempel 71 2-(2-Aminoethyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxy-35 ethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2,0 g (6 mmol) 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol) 2-(2-aminoethylamino)- DK 159849 Β 69 Λ| ethanol og 25 ml pyridin under tilbagesvaling natten over derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,3 g af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-5 chlorid og solvatiseret med o,5 ækvivalenter vand, smp. 275-280°C (dekomponering).

2-(2-Aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles ud fra 2-(2-amino-ethyl)~5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-10 pyrazol-6(2H)-on og bortrichlorid som beskrevet i eksempel 54 til opnåelse af produktet som et salt med 1,0 ævivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. 265-268°C (dekomponering).

2-(2-Aminoethyl)-5-chlor-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles ud fra l,4-dichlor-5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion og (2-aminoethyl)hydrazin som beskrevet i eksempel 54 til opnåelse af produktet, smp. 176-178°C.

20 Eksempel 72 2-(2-Aminoethyl)-5-[(2-aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethylen-25 diamin som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 1,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand , smp. >230°C (dekomponering).

30 Eksempel 73 2-(2-Aminoethyl)-5-[(3-aminopropyl)amino]-7,10-di-hydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 1,3-pro-35 pandiamin som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 2,9 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 3,5 ækvivalenter vand, smp. >310°C (dekomponering).

DK 159849 B

t 70

Eksempel '.14 2- (2-Aminoethyl) -5- [(2-[[2- (dimethylamino) ethyl) araino] -ethyl) amino) -7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on.

5 Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor-7,10- dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med N,N-dime-thyldiethylentriamin som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 3,2 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 1», 0 ækvivalent vand og 10 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 245-260 C (dekompo ner ing) .

Eksempel 75 2- (2-Aminoethyl) -5-[ [3- [ (2-hydroxyethyl)amino)propyl) -15 amino)-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cdJpyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor- 7,10-dihydroxyanthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 2-(3-aminopropylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 71 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-20 genchlo.rid og solvatJ-seret med 1,0 ækvivalent vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol',* bisp, 175°C (dekomponer ing) .

Eksempel 76 25 7,10-Dihydroxy-5- [ [2- [ (2-hycjh:oxyethyl) amino]ethyl] - amino] -2- (2-methoxyethyl) anfbhra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H) -on.

Ved omsætning af e(n blanding af 2,0 g (5,8 mmol) 5-chlor-7,10-dihydroy;y-2- (2-methoxyethyl) anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5,8 ml (58 mmol) 2-(2-amino-30 ethylamino) ethanol og 25 mil pyridin ved 85°C natten over og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,75 g produkt. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,91 g produkt som et salt med 1,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 35 0,3 ækvivalenter vand og 0,2 ækvivalenter 2-propanol, smp. 68-72°C.

5-Chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-methoxyethyl)an-thra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: DK 159849 Β 71 Λ

Ved omsætning af 11,9 g (23 mmol) 5-chlor-2-(2-methoxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 91 ml af en 1 M opløsning af bortri-chlorid og 46 ml tørt dichlormethan som beskrevet i 5 eksempel 24 opnås 6,25 g af det tørrede produkt, smp.

137-145°C (dekomponering).

5-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 10 En iskold blanding af 3,2 g (6 mmol) 5-chlor- 2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 1,23 ml (20 mmol) iodmethan og 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid behandles lidt efter lidt med 0,18 g (8 mmol) natriumhydrid. Isbadet fjernes, og 15 blandingen omrøres i 2 timer og behandles med fem dråber iseddike og fortyndes derpå med vand. Det faste stof frafiltreres og vaskes efter hinanden med 2-pro-panol og diethylether til opnåelse af 2,8 g af det tørrede produkt, smp. 174-178°C.

20

Eksempel 77 5-[(2-Aminoethyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-methoxyethyl) anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 5-chlor-7,10-dihydroxy-2-(2-25 methoxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med ethy-lendiamin som beskrevet i eksempel 76 opnås produktet som et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid og sol-vatiseret med 0,3 ækvivalenter vand, smp. 263-268°C (dekomponering).

30

Eksempel 78 2-(2,3-Dihydroxypropy1)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hy- droxyethyl) amino] ethyl]amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

En blanding af 1,3 g (2 mmol) 2-[(2,2-dime-35 thyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino]ethyl]amino-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra [1,9-cd] -pyrazol-6(2H)-on, 260 mg 20% palladiumhydroxid på carbon og 25 ml iseddike omrøres under en hydrogen- DK 159849 Β 72 ·* atmosfære i 2 timer. Blandingen filtreres og koncentreres til en remanens, som opløses i methanolisk hydrogenchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og koncentreres til et fast stof, som 5 krystalliseres af 1:1 methanol:ethanol til opnåelse af 0,7 g af produktet som et salt med 1,1 ækvivalent • hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,0 ækvivalent vand, smp. >110°C.

2-[(2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl]-5-10 [[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino-7,10-bis(phe- nylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 1,2 g (.2 mmol) 5-chlor-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-7,10-bis(phenyl-15 methoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-'o (2H)-on, 2,2 ml (22 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol, 17 ml pyridin og 0,3 g vandfrit kaliumcarbonat omrøres ,under tilbagesvaling i 42 timer. Blandingen fortyndet med vand og filtreres til opnåelse af et fast stof, som renses ved chroma-20 tografering på silicagel undeic anvendelse af 94:5:1 dichlormethammethanol: triethylamin., Yed koncentrering af produktfraktionerne og derefter t.riturering med 2-propanol opnås 730 mf rent produkt, smp. 206°C.

5-Chlor-2- [ (2,2-dimethyl-l ,.3-dioxolan-4-yl) -25 methyl]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthrja[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: ,

En blanding af 19,6 g (40 rirniol) 1,4-dichlor- 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 10 g (68 mmol) 4-(hydrazinomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan 30 [Ann. 448, 121 (1926)], 4 g (69 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 5,5 g (40 mmol) vandfrit kaliumcarbonat og 150 ml tørt dimethylsulfoxid omrør.es ved 80°C i 6 timer. Blandingen fortyndes med vand,og det faste stof fraff iltreres og opløses derefter i dichlormethan. Ved 35 chromatografering af det tørrede dichlormethanlag på silicagel med gradienteluering under anvendelse af 0,5 til 1% methanol i dichlormethan opnås 6 g af et fast stof, som tritureres med 2-propanol og derefter ; DK 159849 Β 73 'Λ krystalliseres af toluen til opnåelse af 1,8 g rent produkt, smp. 184-188°C.

Eksempel 79 5 2-[2-(Diethylamino) ethyl]-7-[l2[(2-hydroxyethyl)amino]- ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 2,5 g (7 mmol) 7-chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7 ml (70 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml 10 pyridin i 20 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 9 opnås 1,6 g af et fast stof, smp. 104-107°C efter omkrystallisation af toluen. Ved saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 1,6 g af det tørrede produkt som et salt 15 med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,1 ækvivalent vand, smp. 212-216°C (dekompone-ring).

7-Chlor-2-[2-(diethylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 20 En blanding af 13,85 g (50 mmol) 1,5-dichlor- 9,10-anthracendion, 13,1 g (100 mmol) (2-diethylamino-ethyl)hydrazin og 100 ml pyridin omrøres ved 50°C i 5 timer, behandles med yderligere 10 ml af udgangshydrazinen, omrøres ved 35°C i 48 timer, afkøles, fil-25 treres og koncentreres. Ved triturering af remanensen med 2-propanol:ethanol opnås 8 g af et fast pulver, smp. 129-132°c. Ved opløsning af en 0,9 g prøve i varmt methanol og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 0,8 g af det tørrede produkt som 30 et salt med 1,0 ækvivalent hydrogenchlorid, smp. 272r 275°C (dekomponering).

Eksempel 80 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-7-[[2-(diethylamino)ethyl]-35 amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2,1 g (6 mmol) 7-chlor-2- [2- (diethylamino) ethyl] ant hr a'[l, 9-cd] pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (36 mmol N,N-diethylethylendiamin og '4 74

DK 159849 B

20 ml pyridin i 28 timer under tilbagesvaling og derefter oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås 1,9 g af det tørrede produkt som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og Isolvatiseret med 0,2 ækvi-5 valenter vand, smp. 292-294°C (dekomponering).

Eksempel 81 2-[2- [ (2-Hydroxyethyl) amino] eithyl] -7-[ [2-[ (2-hydroxy-ethyl) amino] ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

10 En blanding af 1,9 gi (5 mmol) 7-chlor-2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,0 ml (20 mmol) 2-(2-aminoethylamino)ethanol og 20 ml pyridin opvarmes: under tilbagesvaling i 72 timer. Blandingen afkøles, koncentreres og chroma-15 tograferes på silicagel med ¢,5% triethylamin i di-chlormethan, idet der anvendes gradienteluering med 2 til 10% methanol, til opnåelse af produktet. Ved saltdannelse som beskrevet i· eksempel 3 opnås 500 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-20 chlorid og solvatiseret med 0,4 ækvivalenter vand, smp. 285-287°C (dekomponering) 7-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 11,1 g. (40 mmol) 1,5-dichlor-25 9,10-anthracendion, 13,1 g (110.mmol) 2-[(hydrazino-ethyl)amino]ethanol, 4 g vandfri-t kaliumhydrogencarbonat, 1 g vandfrit kaliumfluorid og 110 ml dimethyl-sulfoxid omrøres ved 70°C natten over. Blandingen afkøles, og det faste stof opsamles ved filtrering og 30 vaskes med vand og derefter grundigt med acetonitril til opnåelse af en remanens, som krystalliseres af 2-propanol til opnåelse af 2,6 g produkt. Hydrochloridsaltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3, smp.

272-273°C (dekomponering).

i DK 15984 75

Eksempel 82 7,10-Dichlor-2-[ 2- {(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl] amino]anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

5 Ved omsætning af 7,10-dichlor-2-[2-[(2-hydroxy- ethyl) amino]ethyl]-5-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-anthratl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med 2-(2-aminoethylamino)ethanol opnås produktet.

7,10-Dichlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-10 ethyl]-5-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Til en suspension af 30,9 g (50 mmol) 1,4-di-chlor-5,8-bis([(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-9,10-anthracendion, 13 ml (75 mmol) N,N-diisopropylethyl-15 amin og 130 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved 5°C sættes der dråbevis 14,9 g (125 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]-ethanol i 70 ml Ν,Ν-dinhethylf ormamid. Man lader blandingen nå op på 10°C i·løbet af 5 timer, hvorefter man fortynder den med 20 mi acetone. Efter opvarmning til 20 stuetemperatur koncentreres opløsningen til en olie,-··. som fordeles mellem vand og dichlormethan. Ved koncentrering af det tørrede dichlormethanlag og derefter saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 18,1 g af det tørrede prodiikt som hydrochloridsaltet, smp.

25 158-160°C.

l,4-Dichlor>-5,8-bis [ [ (4-methylphenyl)sulfonyl]-oxy]-9,10-anthracend-ion fremstilles som følger:

En blanding1 af 9,3 g (30 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-ainthracendion, 12,6 g (66 mmol) 30 p-toluensulfonylchlorid, 12,2 ml (70 mmol) Ν,Ν-diiso- ' propylethylamin og 120 ml acetonitril opvarmes til 70°C i én time, hvorefter den afkøles. Krystallerne opsamles ved filtrering til opnåelse af 14,4 g tørt produkt, smp. 195,5-196,5°C. Ved oparbejdning af fil-35 traterne opnås der yderligere 2,2 g produkt, smp. 190-192°C.

DK 159849 B

76

Eksempel 83 7-Hydroxy-2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-i(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on.

5 Ved omsætning af en blanding af 2-[2-[(2- hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-([2-[(2-hydroxyethyl)amino] -' ethyl]amino]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet 10 som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,3 ækvivalentjér vand, smp. 265-270°C (dekomponering). i 2- [2- [ (2-Hydroxyethyl).amino] ethyl] -5- [[2-((2-hydroxyethyl)amino] ethyl] amino ]/-7- (phenylmethoxy) -15 anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on . fremstilles som følger:

Ved omsætning af 5-ch:ior-2- [2-[ (2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyra-zol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 157-159°C.

20 5-Chlor-2- [2- [ (2-hydr-oxye thyl) amino] ethyl] -7- (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: ϊ

En blanding af 4,2 g (11,0 mmol) 1,4-dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthracend'iLon, 2,6 g (22,0 mmol) 25 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol, 320 mg (5,5 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 1,1 g (11,0 mmol) vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 33 ml dimethylsulfoxid omrøres natten over ved 80°C. Blandingen afkøles og hældes ud i vand. Den vandige blanding centrifugeres, og den 30 vandige fase fradekanteres til opnåelse af en olie, som tørres og renses på silicagel under anvendelse af 4:1 dichlormethan:methanol som elueringsmiddel. Ved koncentrering af produktfraktionerne og derefter tritur er ing med methanol opnås 840 mg af det tørrede 35 produkt, smp. 14l-145°C.

1,4-Dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthra-cendion fremstilles som følger: .

En blanding af 5,33 g (18 mmol) 1,4-dichlor- 4 77 DK 159349 5-hydroxy-9,10-anthracendion (britisk patentskrift nr. 1.029.448), 2,6 g (19 mraol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 2,5 ml (21 mmol) benzylbromid og 75 ml tør acetone opvarmes under tilbagesvaling natten over.

5 Blandingen afkøles, og det faste stof vaskes godt med acetone. Ved koncentrering af filtraterne opnås et fast stof, der tritureres med ether til opnåelse af 5,8 g af det tørrede produkt, smp. 118-122°C.

Fremstillet på analog måde som i eksempel 83 10 er følgende:

Eksempel 84 7-Hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 15 som et salt med 1,8 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,2 ækvivalenter vand, smp. 280-282°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino] ethyl]-5-[[2-[methyl(phenylmethyl)amino]-ethyl]amino]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-20 6(2H)-on, smp. 110-113°C, der fremstilles ved omsætning af N-methyl-N-(phenylmethyl)-1,2-ethandiamin (USA-pa-tentskrift nr. 3.201.459) med 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

25

Eksempel 85 10-Hydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[ [2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on.

30 Ved omsætning af en blanding af 2-[2-[(2- hydroxyethyl) amino] eithyl] -5- [ [2- [ (2-hydroxyethyl) amino]-ethyl]amino]-10-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som 35 et salt med 2,1 ækvivalent hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 260-267°C (dekomponer ing) .

2-[2-[ (2-Hyd.roxyethyl) amino] ethyl] -5-[ [2-[ (2- 78 **

DK 159349 B

hydroxyethyl) amino] ethyl] amino-10- (phenylmethoxy) anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af 5-ehlor-2- [2-[ (2-hydroxy-ethyl) amino] ethyl] -10- (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyra-5 zol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 178-180°C.

5-Chlor-2- [2- [ (2-hydlroxyethyl)amino] ethyl]-10-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 10 Ved omsætning af l,4--dichlor-5-(phenylmethoxy)- 9.10- anthracendion med 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol som beskrevet i eksempel 83 opriås produktet som den i mindst mængde forekommede isomer, smp. 165-167°C.

15 Eksempel 86 7.9.10- Trihydroxy-2-[2- [ (2-hydroxyethyl) amino] ethyl] -5- [[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en opløsning af 2-[2-[(2-20 hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]-7,9,10-tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-25 genchlorid og solvatiseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. >235°C (dekomponering).

2- [2-[ (2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[ [2-[ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl] amino]-7,9,10-tris(phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som 30 følger: j

En blanding af 660 mg (-1 mmol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-7,9,10-tris(phenylmethoxy)-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, X ml (10 mmol) 2-( 2-ami-noethylamino)ethanol og 2 ml pyridin opvarmes under 35 tilbagesvaling i 28 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 21 opnås et fast stof, der ved krystallisation af acetonitril:chloroform giver 308 mg produkt, smp. 158-159°C.

i

DK 159849 B

79 . ** 5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 7,9,10-tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En suspension af 7,2 g (12 mmol) 5,8-dichlor-5 1,2,4-tris(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 2,9 g (24 mmol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol, 350 mg (6 mmol) vandfrit kaliumfluorid, 1,2 g (12 mmol) vandfrit kaliumhydrogencarbonat og 25 ml dimethylsulfoxid an-røres natten over ved 75°C. Blandingen afkøles og tritu-10 reres derefter med 2-propanol. Det faste stof frafil-treres, vaskes godt med vand og 2-propanol og krystalliseres derefter af chloroform til op'nåelse af 2,3 g orangefarvet fast stof, smp. 172-173°C.

Ved behandling af de ikke-vandige filtrater 15 opnås yderligere 640 mg produkt svarende til en ca. l:l-blanding af isomere ifølge NMR, smp. 135-140°C.

5.8- Dichlor-l,2,4-tris(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion fremstilles som følger:

En suspension af 7,5 g (23 mmol) 5,8-dichlor-20 1,2,4-trihydroxy-9,10-anthracendion, 9,6 ml (81 mmol) benzylbromid, 9,9 g (72 mmol) pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat, 0,4 ml methanol, 92 ml acetone og 46 ml N,N-dimethylformamid opvarmes under tilbagesvaling under argon i 2 dage. Der tilsættes yderligere 2,7 ml benzyl-25 bromid, og blandingen opvarmes i 3 dage. Suspensionen filtreres, og filtratet koncentreres til en olie, der fordeles mellem dichlormethan og 10% vandig eddikesyre. Det tørrede dichlormethanlag koncentreres til et fast stof, der ved krystallisation af ethylacetat 30 giver 7,2 g produkt, smp. 174-175°C.

5.8- Dichlor-l,2,4-trihydroxy-9,10-anthracendion fremstilles som følger:

En suspension af 451 mg (1 mmol) 1,2,4-tris-(acetyloxy)-5,8-dichlor-9,10-anthracendion, 5 ml iseddi-35 ke og 5 ml 6 N vandig saltsyre opvarmes til 70°C i 1 time. Suspensionen afkøles, og det faste stof frafiltreres.

Efter vaskning med vand og tørring bliver der 287 mg af det tørrede produkt tilbage, smp. 290-295°C (dekompone-

- DK 159849 E

.80 ring) .

1,2,4-Tris (acetyloxy) -5,8-dichlor-9,10-anthra-cendion fremstilles som følgers

En suspension af 307 g (1 mmol) 5,8-dichlor-5 1,4,9,10-anthracentetron, 0,05 ml 72% perchlorsyre og 10 ml acetanhydrid omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningen fortyndes med vand, og det organiske lag fraskilles og tørres o-g koncentreres derefter til en fast remanens. Ved triturering af det faste stof 10 med ethylacetat opnås 235 mg picodukt, smp. 205-206°C.

5,8-Dichlor-l,4,9,10->anthracentetron fremstilles som følger:

En suspension af 618 mg (2 mmol) 1,4-dichlor- 5,8-dihydroxy-9,10-anthracendic)n, 1,06 g (2,4 mmol) 15 blytetraacetat og 25 ml iseddikesyre ororøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Blandingen behandles med 0,5 ml ethylenglycol og fortyndes efter 15 minutters forløb med dichlormethan. Blandingen vaskes med vand, og det tørrede organiske lag inddampes til opnåelse 20 af et fast stof. Ved triturering af det faste stof med diethylether opnås 569 mg prodiLHfe*,. smp. 2S5-257°C (dekomponering).

Eksempel 87 25 7, -Trihydroxy-2- [2- [ (2-hydrox;'yethyl) amino] ethyl]- 5- [ [2- [ (2-hydroxyethyl) amino] eth}/l] amino] anthra [1,9-cd] - Ϊ pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en opløsning af 2—[2—[(2—hy— i droxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl) amino] -30 ethyl] amino] -7,8,10-tris (phenylmethoxy).anthra [1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,1 ækvivalent hydro-genchlorid og solvatiseret med 0,6 ækvivalenter vand, 35 smp. >210°C (dekomponering).

2-[2-[(2-Hydroxyethyl)aminolethyl]-5-[[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,8,10-tris(phenylme-thoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som

DK 159849 B

81 følger:

Ved omsætning af 5-chlor-2-(2-((2-hydroxy-ethyDamino] ethyl] -7,8,10-tris(phenylmethoxy)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)etha-5 nol som beskrevet i eksempel 86 opnås produktet, smp.

186-188°C.

5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 7.8.10- tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 10 Ved omsætning af 5,8-dichlor-l#2,4-tris(phe nylmethoxy) -9,10-anthracendion med 2-((hydrazinoethyl)-amino]ethanol som beskrevet i eksempel 86 opnås produktet som den i mindst mængde forekommende isomer, smp. 164-167°C.

15 Fremstillet på analog måde som i eksempel 87 er følgende:

Eksempel 88 7.8.10- Trihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino)]ethyl]- 20 5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogen-chlorid og solvatiseret med 0,7 ækvivalenter vand, smp. >220°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methyl(phenyl-25 methyl)amino]ethyl]amino]-7,8,10-tris(phenylmethoxy)-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp. 104-108°C, der fremstilles ved omsætning af N-methyl-N-(phenylmethyl)- 1,2-ethandiamin med 5-chlor-2-(2-[(2-hydroxyethyl)amino] -ethyl]-7,8,10-tris(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-30 6(2H)-on.

Eksempel 89 5-((2-((2-Aminoethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

35 Ved omsætning af en opløsning af 5-((2-((2- aminoethyl)amino]ethyl]amino]-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på •a 82

DK 159849 B

carbon som beskrevet 1 eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvat iseret med 0,8 ækvivalenter vand, smp. 170-185°C

(dekomponering).

5 5 — [ [2 — [ (2-Aminoethyl)amino]ethyl]amino]-2-(2- hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-. pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 5,1 g (10 mmol) 5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-10 pyrazol-6(2H)-on, 10 g (100 mmol) diethylentriamin, 1,4 g (10 mmol) vandfrit kaliumearbonat og 60 ml pyri-din opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer. Blandingen afkøles, og det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes derpå efter hinanden med vand og 2-propanol til 15 opnåelse af 3,1 g af produktet, smp. 185-190°C.

Eksempel 90 2-(3-Aminopropyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)-amino] ethyl] amino] anthra [1,9-ccjl] pyrazol-6 (2H) -on.

20 Ved omsætning af en opløsning af 1,2 g (2 rtrol) 2- (3-aminopropyl) -5- [ [2- [ (2-hydae^?.xyethyl) amino] ethyl] -amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i iseddike med hydrogen· og 20% palladiumhydrcxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 og derefter salt-25 dannelse som beskrevet i eksempel 3 opnås 850 mg af produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,1 ækvivalent vand, smp.

292-294°C (dekomponering). ; 2- (3-Aminopropyl) -5- [ [2- [ (2-hydroxyethyl) amino]-30 ethyl]amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:

En blanding af 530 mc^ (1 mmol) 2-(3-aminopropyl) -5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmol)· 2-(2-aminoethylamino)-35 ethanol, 140 mg (1 mmol) vandfrit kaliumcarbonat og 8 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 22 timer.

Ved oparbejdning som beskrevet i, eksempel 89 opnås 400 mg af produktet, smp. 191-195°C.

, DK 159849B

83 2-(3-Aminopropyl)-5-chlor-7,10-bis(phenylmethoxy) anthra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger:

Ved omsætning af en blanding af 1,4-dichlor-5 5,8-bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion og (3-amino-propyl)hydrazin [Helvetica Chimica Acta £2, 533 (1959)] som beskrevet i eksempel 54 opnås produktet, smp. 180-184°C,

Fremstillet på analog måde som i eksempel 90 10 er følgende:

Eksempel 91 2-(3-Aminopropyl)-5-[[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-ethyl]amino]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-15 on som et salt med 3,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 2,0 ækvivalenter vand, smp. 294°C (dekomponering), fremstilles ud fra 2-(3-aminopropyl)-5-[[2—[[2—(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]amino]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp.

20 143-160°C, der fremstilles ved omsætning af N,N-di-methyldiethylentriamin med 2-(3-aminopropyl)-5-chlor- 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on.

Eksempel 92 25 2-(2-Aminoethyl)-7,10-dihydroxy-5-[[2-(methylamino)-ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af en blanding af 2-(2-amino-ethyl) - 5- [ [2-[methyl (phenylmethyl)amino] ethyl] amino] - 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on 30 med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet som et salt med 2,2 ækvivalenter hydrogenchlorid solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 259-264°C (dekomponering).

2-(2-Aminoethyl)-5-[[2-[methyl(phenylmethyl)-35 amino]ethyl]amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

' DK 159849 B

84

Ved omsætning af 2-(2-aminoethyl)-5-chlor- 7.10- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med N-methyl-N-(phenylmethyl)-l,2-ethandiamin som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 169-172°C.

5

Eksempel 93 7.10- Dihydroxy-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-amino]-2-[2-(methylamino)ethyl]anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

10 Ved omsætning af en blanding af 5—[[2—[(2— hydroxyethyl) amino] ethyl] amino] -2- [2- (methylamino.) -ethyl] - 7,10-bis (phenylmethoxy)apthra [1,9-cd] pyrazol- i 6(2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet i 15 som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 1,8 ækvivalenter vand, smp. 180-185°C (dekomponering).

5-[[2—[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-2-[2- (methylamino) ethyl] -7,10-bisj (phenylmethoxy) anthra-20 [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-(methylamino)-ethyl] -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cdj pyrazol-6 (2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet, smp. 186-189°C.

25 5-Chlor-2-(2-(methylamino)ethyl]-7,10-bis- (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af 5-chlor-2- [3- [ [4-methylphsiyl)-sulfonyl] oxy] ethyl] -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd] pyrazol-30 6 (2H) -on med methylamin son beskrevet i eksartpel 51 opnås produktet, smp. 171-176°C.

Eksempel 94 5-[(2-Aminoethyl)amino]-2-[3-(dimethylamino)propyl]-35 7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.

Ved omsætning af 5-chlor-2-[3-(dimethylamino)-propyl]-7,10-dihydroxyanthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydrochlorid med ethylendiamin som beskrevet i eksempel

DK 159849 B

85 -a 46 opnås produktet som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenchlorid og solvatiseret med 0,5 ækvivalenter vand og 0,1 ækvivalent 2-propanol, smp. 316°C (dekom-ponering).

5

Eksempel 95 7.8- Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on.

10 Ved omsætning af en blanding af 2—[2—[(2— hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl]amino]-7,8-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on med hydrogen og 20% palladiumhydroxid på carbon som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet.

15 2-[2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[ [2-[(2- hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-7,8-bis(phenylmethoxy) -anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:

Ved omsætning af 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl) amino] ethyl]-7,8-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]-20 pyrazol-6(2H)-on med 2-(2-aminoethylamino)ethanol som beskrevet i eksempel 78 opnås produktet.

5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 7.8- bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: 25 Ved omsætning af 1,4-dichlor-5,6-bis(phenyl methoxy) -9 , 10-anthracendion med 2-[(hydrazinoethyl)-amino]ethanol som beskrevet i eksempel 54 opnås produk tet.

1.4- Dichlor-5,6-bis(phenylmethoxy)-9,10-an-30 thracendion fremstilles som følger:

Ved omsætning af 1,4-dichlor-5,6-dihydroxy- 9,10-anthracendion med benzylbromid som beskrevet i eksempel 48 opnås produktet.

1.4- Dichlor-5,6-dihydroxy-9,10-anthracendion 35 fremstilles som følger:

Ved omsætning af nitrosylsvovlsyre og 5,6-di-amino-l,4-dichlor-9,10-anthracendion [Khim. Geterotsikl.

Soedin. 808 (1968)] opnås produktet.

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q og Q' er benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendeteg-5 n e t ved, at Q og Q' er OH.
4. Forbindelser ifølge krav 1,kendeteg net ved, at Q og Q' er H.