DK159158B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillanoyloxy-methylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af penicillanoyloxy-methylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid Download PDFInfo
- Publication number
- DK159158B DK159158B DK400381A DK400381A DK159158B DK 159158 B DK159158 B DK 159158B DK 400381 A DK400381 A DK 400381A DK 400381 A DK400381 A DK 400381A DK 159158 B DK159158 B DK 159158B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- penicillin
- salt
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 159158 B
i
Den foreliggende opfindelse vedrører en fremgangsmåde til fremstilling af penicillanoyloxymethylpenicil-lanat-1,1,1',1'-tetraoxid, en hidtil ukendt kemisk forbindelse, der er nyttig på området antibakteriel kemo-5 terapi. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1’s kendetegnende del angivne.
En af de mest velkendte og i vid udstrækning anvendte klasser af antibakterielle midler er den klasse, der betegnes som β-lactam-antibiotika. Disse forbindel-10 ser er karakteristiske ved, at de har en kerne bestående af en 2-azetidinonring (β-lactamring) kondenseret til enten en thiazolidin- eller en dihydro-l,3-thiazinring.
Når kernen indeholder en thiazolidinring, betegnes forbindelserne sædvanligvis generisk som penicilliner, me-15 dens forbindelserne, når kernen indeholder en dihydro-thiazinring, betegnes som cephalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner, der almindeligvis anvendes i klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin og 20 carbenicillin, og typiske eksempler på almindelige cephalosporiner er cephalotin, cephalexin og cefazolin.
Til trods for den vidtstrakte anvendelse og vidtstrakte godtagelse af β-lactam-antibiotikaene som værdifulde kemoterapeutiske midler, har de imidlertid den 25 store ulempe, at visse medlemmer ikke er aktive mod visse organismer. Man antager, at denne resistens hos en bestemt mikroorganisme over for et givet β-lactam-anti-biotikum i mange tilfælde optræder, fordi mikroorganismen producerer en β-lactamase. De sidstnævnte stoffer er 30 enzymer, som spalter β-lactamringen i penicilliner og cephalosporiner til dannelse af produkter, som er blottet for antibakteriel virkning. Visse stoffer har imidlertid evnen til at hæmme β-lactamaser, og når en β-lactamaseinhibitor anvendes i kombination med en peni-35 cillin eller cephalosporin, kan den forøge eller forhøje den antibakterielle effektivitet af penicillinen eller cephalosporinen mod visse mikroorganismer. Én nyttig β-lactamaseinhibitor er penicillansyre- 1,1-dioxid, for- 2
DK 159158 B
bindeisen med formlen I: ,CH3 5 . —N*4 I vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.824.535 er der beskrevet fremstillingen af penicillansyre-l,l-dioxid og fremgangsmåder til dets anvendelse som en β-lactama-1Q seinhibitor i kombination med β-lactam-antibiotika.
I US-patentskrift nr. 4.244.951 er der beskrevet forbindelser med formlen ^-NH ? r ^CH.j 15 J 1 ^ p* CH3
0^ * c-O II
- or i
jA P
l>0CH3 CH2
2Q Γ P'CH
_N-1, ^Π3 0 0^ ° hvori er en acylgruppe fra en organisk carboxylsyre, navnlig en acylgruppe fra en naturlig, biosyntetisk ella: semisyntetisk pen-icillinforbindelse. Ved én fremgangs-25 måde til fremstilling af forbindelserne med formlen II omsættes et carboxylatsalt af en penicillinforbindelse med en forbindelse med formlen 0 0 H ‘i /
f S VCH
30 \%o 3 J D CH, 111 i-N-l, 3 - - cr '"οο-οη,,-χ II 2 o hvori X er en let fraspaltelig gruppe. Eksempler på X er chlor, brom, iod, alkylsulfonyloxy, phenylsulfonyloxy og 35 tolylsulfonyloxy. I eksempel 25 i nævnte patentskrift nr. 4.244.951 er der specielt beskrevet fremstillingen af daa forbindelse med formlen III, hvori X er chlor, ved omsæt- 3
DK 159158 B
ning af diisopropylethylaminsaltet af penicillansyre-1, 1-dioxid med chloriodmethan. Denne omsætning giver i-midlertid også forbindelsen med formlen 5 VS0CH3 1 CEL· 0 ^ /#//C-0
/ IV
10 Λ /° !^CH3 CH2 J |^CH, - -VgJ_0 og det har vist sig, at forbindelsen med formlen IV vir-15 ker som en bio-precursor for penicillansyre-l,l-dioxid hos pattedyr og navnlig hos mennesker.
I belgisk patentskrift nr. 764.688, bevilget 23. marts 1971, og i britisk patentskrift nr. 1.303.491, offentliggjort 17. januar 1973, er der beskrevet: (a) vis-20 se 6'-acylaminopenicillanoyloxymethyl-e-acylaminopenicil-lanater, (b) visse 6'-acylaminopenicillanoyloxymethyl-6-aminopenicillanater, og (c) 6'-aminopenicillanoyloxymeth* yl-6-aminopenicillanat.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 25 der penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1,1',l'-tetra-oxid, forbindelsen med formlen: °/ P H v r-l· y;H3 30 ---N-1, L“3
o/ \c-O
or o o ^ / IV l/\^CH3 ®2
35 JUi_I
O il> c---o l 4
DK 159158 B
Forbindelsen med formlen IV omdannes til penicil-lansyre-1,1-dioxid, en kendt β-lactamaseinhibitor, in vivo. Forbindelsen ited formlen IV er følgelig nyttig til forøgelse af aktiviteten af β-lactam-antibiotika hos 5 pattedyr og specielt hos mennesker. Forbindelsen med formlen IV er imidlertid tungtopløselig i vand, og den er derfor særlig nyttig til langsom frigivelse af peni-cillansyre-1,1-dioxid. Under disse omstændigheder er den særlig værdifuld til anvendelse sammen med langsom-fri-10 givelsesformer (depotformer), af β-lactam-antibiotika, specielt de i vand tungtopløselige salte af penicilliner.
Foretrukne, i vand tungtopløselige antibiotiske penicillinsalte, sammen med hvilke forbindelsen med form-15 len IV kan co-administreres, er procain-penicillin G, benzathin-penicillin G, benethamin-penicillin G, procain-penicillin V, benzathin-penicillin V og benethamin-penicillin VT
Den foreliggende opfindelse vedrører derivater af 20 penicillansyre, der gengives ved følgende strukturformel: - .S .CH0
jizilbS
0^ COOH
25 I formel V angiver tilknytningen af en substituent til den bicycliske kerne ved hjælp af en punkteret linie, at substituenten ligger under den bicycliske kernes plan.
En sådan substituent siges at være i α-konfiguration.
Omvendt* angiver tilknytning af en substituent til den 30 bicycliske kerne ved hjælp af en fuldt optrukken linie, at substituenten er tilknyttet over kernens plan. Denne sidste konfiguration betegnes som β-konfiguration.
Under anvendelse af dette system benævnes forbindelserne med formlerne II og IV som derivater af penicil-35 lanoyloxymethylpenicillanat (VI), hvori mærkede og ikke-mærkede positionstal anvendes til at skelne mellem de to ringsystemer som vist nedenfor:
DK 159158 E
5 5 sv chq
Or ''uQ---o
5 ” I VI
S Sv .CH- CEL·
^ I
CT '7/jJ---*0 o 10 I den foreliggende beskrivelse henvises der også til visse penicillinforbindelser, nemlig:
S H
R-C-NHV _ .CEL· v-r Ych 15 J-il-I,, CH3
o" 'C00H
R er benzyl: penicillin G.
R er phenoxymethyl: penicillin V.
Procain-penicillin G er l:l-saltet af penicillin 20 G med 2-(N,N-diethylamino)ethyl-4-aminobenzoat, benza-thin-penicillin G er 2:l-saltet af penicillin G med N,N'-dibenzylethylendiamin, og benethamin-penicillin G er 1:1-saltet af penicillin G med N-benzyl-2-phenylethylamin.
På tilsvarende måde er procain-penicillin V l:l-saltet 25 af penicillin V med 2-(N,N-diethylamino)ethyl-4-amino-benzoat, benzathin-penicillin V er 2:l-saltet af penicillin V med Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, og benethamin-penicillin V er l:l-saltet af penicillin V med N-benzyl- 2-phenylethylamin.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil les forbindelsen med formlen IV ved, at man omsætter et carboxylatsalt med formlen 0 0 "S CEL·
35 ,-γ γν -3 VII
J>CH3
or J,f COOM
med en forbindelse med formlen III, 6
DK 159158 B
i hvilke formler m er en carboxylatsaltdannende kation,cg X er en let fraspaltelig gruppe. Mange forskellige kationer kan anvendes til dannelse af catboxylatsaltet i forbindelsen med formlen VII, men af salte, der almin-5 deligvis anvendes, kan der nævnes: alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og bariumsalte u og. tertiære aminsalte, såsom trimethylamin-, triethylamin-, tributylamin-, diis opropylethylamin-, N-methylmorpholin-, N-methylpiperi-10 din-, N-methylpyrrolidin-, N,N'-dimethylpiperazin- og N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolinsalte. Typiske eksempler på grupper for X er chlor, brom, iod, alkylsulfonyl-oxy med 1-4 carbonatomer, phenylsulfonyloxy og tolylsul-fonyloxy.
15 Omsætningen mellem en forbindelse med formlen VII
og en forbindelse med formlen III udføres sædvanligvis ved at bringe reaktanterne i kontakt med hinanden i et opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0° til 80°C, og fortrinsvis fra 25° til 50°C. Forbindelserne 20 med formlen VII og III bringes sædvanligvis i kontakt med hinanden i i det væsentlige ækvimolære mængder, men der kan benyttes et overskud af den ene eller, den anden reaktant, f.eks. op til et tidobbelt overskud. Der kan benyttes mange vidt forskellige opløsningsmidler, men 25 det er sædvanligvis fordelagtigt at anvende et relativt polært opløsningsmiddel, da- dette- virker fremmende på reaktionshastigheden. Af typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, kan der nævnes Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid 30 og hexamethylphosphoramid. Reaktionstiden varierer i overensstemmelse med en række faktorer, men ved ca. 40-50°C anvendes der almindeligvis reaktionstider på flere timer, f.eks. 12-24 timer. Når X er chlor eller brom, er det undertiden fordelagtigt at tilsætte op til ca. 1 35 mol-ækvivalent af et alkalimetaliodid, som virker fremmende på reaktionshastigheden.
Forbindelsen med formlen IV isoleres på konventionel måde. Når der anvendes et med vand blandbart op- 7
DK 159158 B
løsningsmiddel/ er det sædvanligvis tilstrækkeligt simpelt hen at fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand. Produktet ekstraheres derefter med et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, og 5 derefter udvindes produktet ved afdampning af opløsningsmidlet. Når der anvendes et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt at vaske opløsningsmidlet med vand og derefter udvinde produktet ved afdampning af opløsningsmidlet. Forbindelsen 10 med formlen IV kan renses ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi, men der må tages behørigt hensyn til β-lactamringsystemets labilitet.
Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen VII ved omsætning med 15 en forbindelse med formlen X-CE^-Y, i hvilke formler M og X har de tidligere anførte betydninger, og Y er en let fraspaltelig gruppe. Y kan have samme betydning som eller være forskellig fra X, og typiske grupper for Y er chlor, brom, iod, alkylsulfonyloxy med 1-4 carbon-20 atomer, phenylsulfonyloxy og tolylsulfonyloxy. Denne omsætning udføres på samme måde som beskrevet for omsætningen af en forbindelse med formlen VII med en forbindelse med formlen III, bortset fra at det er fordelagtigt at anvende et overskud af forbindelsen med formlen 25 X-CE^-Y (f.eks. mindst et firdobbelt overskud).
Penicillansyre-l,l-dioxid og salte heraf (forbindelser med formlen VII) fremstilles ved offentliggjorte fremgangsmåder (se vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.824.535).
30 Fremstillingen af en forbindelse med formlen IV
er blevet beskrevet som en totrinsfremgangsmåde, der består i omsætning af et salt af penicillansyre-l,l-dioxid med en forbindelse med formlen X-CI^-Y til opnåelse af en forbindelse med formlen III, efterfulgt af omsætning 35 af en forbindelse med formlen III med en yderligere mæncf-de af et salt af penicillansyre-l,l-dioxid. Som det vil være klart for fagmanden, er det muligt på effektiv måde at kombinere disse to trin til et enkelt trin simpelt
DK 159158 B
8 hen ved at bringe et salt af penicillansyre-1,1-dioxid i kontakt med 0,5 mol-ækvivalenter af en forbindelse med formlen X-CH2-Y, hvori X og Y har de tidligere anførte betydninger. Denne omsætning udføres på samme måde som 5 beskrevet tidligere for omsætningen af en forbindelse med formlen VII med en forbindelse med formlen III.
Som angivet ovenfor virker forbindelsen med formlen IV som en bio-precursor for penicillansyre-l,l-di-oxid. Med andre ord, når forbindelsen med formlen IV 10 udsættes for pattedyrs- eller menneskeblod eller -væv, omdannes den til penicillansyre-l,l-dioxid. Under disse omstændigheder kan forbindelsen med formlen IV anvendes til forøgelse af den antibakterielle effektivitet af 3~ lactam-antibiotika hos pattedyr og navnlig hos mennesker.
15 Forbindelsen med formlen IV er imidlertid tungtopløselig i vand, og dette gør den anvendelig som en langsom-frigivelses-form af penicillansyre-l,l-dioxid. Administrering af forbindelsen med formlen IV giver således vedvarende blodkoncentrationer af penicillansyre-l,l-di-20 oxid. Forbindelsen med formlen IV er følgelig særlig nyttig til co-administrering til et pattedyr eller menneske sammen med langsom-frigivelses-former af 3_lactam-antibiotika, såsom saltene af penicilliner og cephalo-sporiner, der er tungtopløselige i vand. Forbindelsen 25 med formlen IV kan således bekvemt administreres til et pattedyr eller menneske i en enkelt dosis omtrent samtidig med, at det pågældende individ først modtager en dosis af et i vand tungtopløseligt penicillin-antibiotikum. Efterfølgende doser kan gives efter behov til oprethol-30 delse af de ønskede blodkoncentrationer af penicillansy-re-l,l-dioxid. Ved behandling af et pattedyr eller menneske med forbindelsen med formlen IV og et i vand tungtopløseligt penicillin-antibiotikum-salt vil vægtforholdet mellem forbindelsen med formlen IV og penicillinsal-35 tet ligge i området fra 6:1 til 1:6, og fortrinsvis fra 1:1 til 1:3.
I denne sammenhæng betragtes et salt af en penicillin eller cephalosporin som tungtopløseligt i vand, 9
DK 159158 B
hvis dets opløselighed ligger i området fra 0,05 til 1,5 mg/ml ved ca. 25°C. Foretrukne tungtopløselige β-lactam-antibiotikum-salte, sammen med hvilke forbindelsen med formlen IV kan anvendes, er: procain-penicillin 5 G, benzathin-penicillin G, benethamin-penicillin G, procain-penicillin V, benzathin-penicillin V og benethamin-penicillin V.
Når man betragter anvendelsen af forbindelsen med formlen IV som en langsom-frigivelses-form af penicil-10 lansyre-l,l-dioxid, administreres den fortrinsvis sub-cutant. Til dette formål er det sædvanligt at fremstille en vandig suspension af forbindelsen med formlen IV på i det væsentlige samme måde,som for nærværende anvendes til formulering af et i vand tungtopløseligt salt af et 15 β-lactam-antibiotikum, såsom benzathin-penicillin G. Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen IV og vandet kan variere afhængigt af den påtænkte dosis. Vandige suspensioner af forbindelsen med formlen IV vil dog sædvanligvis indeholde fra 50 til 200 mg af forbindelsen 20 med formlen IV pr. ml suspension. Der kan også tilsættes små mængder af andre bestanddele, som sædvanligvis anvendes til fremstilling af vandige suspensioner. F. eks. er det muligt at tilsætte emulgeringsmidler, såsom lecithin, sorbitanmonooleat, sorbitanmonopalmitat og po-25 lyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, hydrocolloider, såsom carboxymethylcellulose, dispergeringsmidler, såsom poly-vinylpyrrolidon, og konserveringsmidler, såsom natrium-benzoat, methylparaben og propylparaben. Desuden foretrækkes det at pufre suspensionen til en pH-værdi i om-30 rådet fra 6 til 7, og en natriumcitrat/citronsyre-puffer er velegnet til dette formål.
Den ordinerende læge vil i sidste instans bestemme den rette dosering til et menneske, og forbindelsen med formlen IV co-administreres sammen med et i vand 35 tungtopløseligt salt af et β-lactam-antibiotikum. Denne dosering må forventes at variere i overensstemmelse med flere forskellige faktorer, såsom det pågældende individs vægt, alder og respons, samt arten og alvorligheden
DK 159158 B
ία af individets symptomer og det særlige i vand tungtopløselige salt, sammen med hvilket forbindelsen med formlen IV co-administreres. Dog vil der normalt anvendes enkelte, subcutane doser på fra ca. 4 til ca. 40 mg pr. kg legems-5 vægt. Man vil gentage dosen, når blodkoncentrationen af penicillansyre-1,1-dioxid er faldet under det Ønskede niveau. Man vil desuden fortsætte doseringen, indtil den ønskede terapeutiske effekt er blevet opnået.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de ef-10 terfølgende eksempler.
Eksempel 1
Penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid.
En blanding af 2,55 g natriumpenicillanat-1,1-di-oxid, 3,3 ml bromchlormethan, nogle få mg natriumiodid 15 og 60 ml Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes ved 40-50°C natten over. Reaktionsblandingen afkøledes, og derefter hældtes den ud i et overskud af vand. Den opnåede blanding ekstraheredes med ethylacetat, og ekstrakterne vaskedes med vand og tørredes (Na2SO^). Ved inddampning af 20 den tørrede opløsning i vakuum opnåedes der 0,44 g peni-ciilanoyloxymethylpenicillanat-1,1,1', 11 -tetraoxid. Det kernemagnetiske resonansspektrum af dette produkt i deu-terochloroform viste absorptioner ved 1,45 (singlet, 6H), 1,60 (singlet , 6H) , 3,50 (multiplet, 4H) , 4,50 (singlet, 25 2H), 4,80 (multiplet, 2H) og 6,00 (singlet, 2H) ppm med nedadgående felt fra intern tetramethylsilan.
Penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid omkrystalliseredes af chloroform til opnåelse af 0,18 g materiale med et smeltepunkt på 185-187°C. Det 30 infrarøde spektrum, optaget på en kaliumbromidskive, viste signifikante absorptioner ved 1800, 1325, 1212, 1143, 1117, 1005 og 948 cm-1.
11
DK 159158 B
Eksempel 2
Penicillanoylaxymethylpenicillanat-1,1,11,11-tetraoxid.
En blanding af 2,55 g natriumpenicillanat-l,l-di-oxid, 0,41 ml diiodmethan og 30 ml N,N-dimethylformamid 5 omrørtes ved 25°C i 2 timer og derefter ved 40°C i yderligere 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, og derefter hældtes den ud i et overskud af vand. Den opnåede blanding ekstraheredes med ethylacetat, og ekstrakterne vaskedes med vand og tørredes (Na2SO^). Ved inddampning 10 af den tørrede opløsning i vakuum opnåedes penicillano-yloxymethylpenicillanat-1,1,1',1"-tetraoxid.
Eksempel 3 Formulering.
En typisk formulering indeholder følgende bestand- 15 dele:
Bestanddele Vægt (i gram)
Natriumbenzoat 0,3
Natriumcitrat 0,45
Citronsyre 0,05 20 Lecithin 0,3
Natriumcarboxymethylcellulose 0,5
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat 0,07
Penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1,11,11-tetraoxid 15,0 25 De ovennævnte bestanddele hældes sammen, og rumfanget fyldes op til 100 ml med deioniseret vand. Et passende rumfang anvendes til tilvejebringelse af den krævede dosis .
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penicillano-yloxymeth.ylpenicillanat-1, 1,1 ’, 1'-tetraoxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 5. p §X CH3 Hr vCH 0^-N-",,C00K VI1 10 med en forbindelse med formlen
0 P H Ή CH ,_f/NC 3 L N_CH3 III . _ QT J/ C-0-CH--X 15 11 2 O i hvilke formler M er en carboxylatsaltdannende kation, og X er en let fraspaltelig gruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-20 n e t ved, at M er natrium-, kalium-, calcium-, barium-, trimethylamin-, triethylamin-, tributylamin-, di-isopropylethylamin-, N-methylmorpholon-, N-methylpipe-ridin-, N-methylpyrrolidin-, Ν,Ν'-dimethylpiperazin-eller N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolinsaltet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at X er chlor, brom, iod, alkyl-sulfonyloxy med 1-4 carbonatomer, phenylsulfonyloxy eller tolylsulfonyloxy .
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 30 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et polært organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0° til 80°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det polære organiske opløsningsmiddel er 35 Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphor-amid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18584980 | 1980-09-10 | ||
| US06/185,849 US4309347A (en) | 1979-05-16 | 1980-09-10 | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK400381A DK400381A (da) | 1982-03-11 |
| DK159158B true DK159158B (da) | 1990-09-10 |
| DK159158C DK159158C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=22682685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400381A DK159158C (da) | 1980-09-10 | 1981-09-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillanoyloxy-methylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309347A (da) |
| EP (1) | EP0047671B1 (da) |
| JP (1) | JPS5780387A (da) |
| KR (1) | KR850001936B1 (da) |
| AR (1) | AR226744A1 (da) |
| AT (1) | ATE8631T1 (da) |
| AU (1) | AU526672B2 (da) |
| CA (1) | CA1171849A (da) |
| DE (1) | DE3165077D1 (da) |
| DK (1) | DK159158C (da) |
| ES (1) | ES505345A0 (da) |
| FI (1) | FI72120C (da) |
| GR (1) | GR75029B (da) |
| IE (1) | IE51550B1 (da) |
| IL (1) | IL63773A (da) |
| PH (1) | PH16982A (da) |
| PT (1) | PT73639B (da) |
| YU (1) | YU42698B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| US4521533A (en) * | 1984-07-12 | 1985-06-04 | Pfizer Inc. | Salts of 6-alpha-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and beta-lactam antibiotics |
| US4958212A (en) * | 1988-12-30 | 1990-09-18 | Texas Instruments Incorporated | Trench memory cell |
| CN100384857C (zh) * | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
| JP4782489B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-09-28 | トヨタ紡織株式会社 | フィルタ用濾材 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
| GB1303491A (da) | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
| GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
| GB1578128A (en) | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
| IN149747B (da) | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| ZA80796B (en) | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-09-10 US US06/185,849 patent/US4309347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-04 AR AR286649A patent/AR226744A1/es active
- 1981-09-08 EP EP81304113A patent/EP0047671B1/en not_active Expired
- 1981-09-08 AT AT81304113T patent/ATE8631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 IE IE2076/81A patent/IE51550B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 DE DE8181304113T patent/DE3165077D1/de not_active Expired
- 1981-09-08 YU YU2145/81A patent/YU42698B/xx unknown
- 1981-09-08 GR GR65986A patent/GR75029B/el unknown
- 1981-09-08 IL IL63773A patent/IL63773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 PT PT73639A patent/PT73639B/pt unknown
- 1981-09-09 PH PH26170A patent/PH16982A/en unknown
- 1981-09-09 DK DK400381A patent/DK159158C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 AU AU75082/81A patent/AU526672B2/en not_active Expired
- 1981-09-09 FI FI812803A patent/FI72120C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 JP JP56142196A patent/JPS5780387A/ja active Granted
- 1981-09-09 KR KR1019810003366A patent/KR850001936B1/ko active
- 1981-09-09 ES ES505345A patent/ES505345A0/es active Granted
- 1981-09-09 CA CA000385423A patent/CA1171849A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH16982A (en) | 1984-05-04 |
| JPS5780387A (en) | 1982-05-19 |
| FI72120C (fi) | 1987-04-13 |
| FI72120B (fi) | 1986-12-31 |
| US4309347A (en) | 1982-01-05 |
| IL63773A0 (en) | 1981-12-31 |
| AU526672B2 (en) | 1983-01-27 |
| ES8206530A1 (es) | 1982-08-16 |
| YU42698B (en) | 1988-10-31 |
| IE51550B1 (en) | 1987-01-07 |
| EP0047671B1 (en) | 1984-07-25 |
| DK159158C (da) | 1991-03-11 |
| ES505345A0 (es) | 1982-08-16 |
| EP0047671A1 (en) | 1982-03-17 |
| KR850001936B1 (ko) | 1985-12-31 |
| DE3165077D1 (de) | 1984-08-30 |
| IE812076L (en) | 1982-03-10 |
| GR75029B (da) | 1984-07-12 |
| IL63773A (en) | 1985-02-28 |
| PT73639B (en) | 1983-04-29 |
| CA1171849A (en) | 1984-07-31 |
| FI812803L (fi) | 1982-03-11 |
| KR830007670A (ko) | 1983-11-04 |
| PT73639A (en) | 1981-10-01 |
| YU214581A (en) | 1983-06-30 |
| DK400381A (da) | 1982-03-11 |
| AR226744A1 (es) | 1982-08-13 |
| AU7508281A (en) | 1982-03-18 |
| ATE8631T1 (de) | 1984-08-15 |
| JPS643196B2 (da) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4891369A (en) | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof | |
| DK159158B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillanoyloxy-methylpenicillanat-1,1,1',1'-tetraoxid | |
| KR19990064201A (ko) | 세팔로스포린 항생제 | |
| CA1120466A (en) | Cephalosporins | |
| NO753818L (da) | ||
| NO764054L (da) | ||
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| CA1197840A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| DE2831568A1 (de) | Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPS63307885A (ja) | β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤 | |
| Wheeler et al. | Orally active esters of cephalosporin antibiotics. Synthesis and biological properties of acyloxymethyl esters of 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-[5-methyl-(1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPS63267788A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US3780032A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienylacetamido)-3-(s-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| GB1573614A (en) | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates | |
| DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
| EP0057606B1 (en) | Salts of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4342749A (en) | Clavulanic acid derivatives a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
| HU194252B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| US3534020A (en) | Isoxazole penicillins | |
| US3974288A (en) | Penicillins | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| IL45936A (en) | 7-(alpha-(3-guanyl-1-ureido)phenyl-acetamido)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |