FI72120C - Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara antibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat -1,1,1',1'-tetraoxid. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara antibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat -1,1,1',1'-tetraoxid. Download PDF

Info

Publication number
FI72120C
FI72120C FI812803A FI812803A FI72120C FI 72120 C FI72120 C FI 72120C FI 812803 A FI812803 A FI 812803A FI 812803 A FI812803 A FI 812803A FI 72120 C FI72120 C FI 72120C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
penicillin
dioxide
salt
Prior art date
Application number
FI812803A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI72120B (fi
FI812803L (fi
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI812803L publication Critical patent/FI812803L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72120B publication Critical patent/FI72120B/fi
Publication of FI72120C publication Critical patent/FI72120C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 72120
Menetelmä bakteerienvastaisessa kemoterapiassa käytettävän penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1', 1'-tetra-oksidin valmistamiseksi 5 Keksintö liittyy nisäkkäiden bakteeri-infektioiden kemoterapiaan. Sen kohteena on menetelmä, jolla valmistetaan penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1',1'-tetraoksidia, uutta kemiallista ainetta, joka on käyttökelpoinen bakteerinvastaisen kemoterapian alueella.
10 Eräs tunnetuimmista ja laajalti käytetyistä baktee- rinvastaisten aineiden luokista tunnetaan beta-laktaami-antibiootteina. Näille yhdisteille on ominaista, että niissä on ydinosa, joka koostuu joko tiatsolidiini- tai dihydro-1, 3-tiatsiinirenkaaseen liittyneestä 2-atsetidinoni ( β -15 laktaami)-renkaasta. Kun ydinosa sisältää tiatsolidiini-renkaan, yhdisteitä nimitetään yleensä penisilliineiksi, kun taas ytimen sisältäessä dihydrotiatsiini-renkaan, yhdisteitä sanotaan kefalosporiineiksi. Esimerkkejä yleisesti kliinisessä käytössä käytetyistä penisilliineistä ovat 20 bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipeni-silliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini; yleisten kefalosporiinien tyypillisiä esimerkkejä ovat ke-falotiini, kefaleksiini ja kefatsoliini.
Huolimatta beta-laktaami-antibioottien laajasta käy-25 töstä ja hyväksynnästä niiden pääasiallisimpana haittana on kuitenkin, että tietyt ryhmän jäsenet eivät ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja kohtaan. Monissa tapauksissa on arveltu tietyn mikro-organismin vastustuskyvyn annettua β -laktaamiantibioottia kohtaan johtuvan siitä, että mikro-30 organismi tuottaa β -laktamaasia. Viimeksi mainitut aineet ovat entsyymejä, jotka pilkkovat penisilliinin ja kefalo-sporiinin β -laktaamirenkaan, jolloin saadaan tuotteita, joilta puuttuu bakteerinvastainen aktiivisuus. Tietyillä aineilla kuitenkin on kyky inhiboida β -laktamaaseja, ja 35 kun β-laktamaasi-inhibiittoria käytetään penisilliinin tai kefalosporiinin kanssa, se voi lisätä tai nostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehoa tiettyjä 2 72120 mikro-organismeja kohtaan. Eräs käyttökelpoinen β -laktamaa-si-inhibiittori on penisillaanihappo-1,1-dioksidi, seuraa-van kaavan I mukainen yhdiste: 5 O o
H
r o vCH, s 3 |-f ^h3 (i> o*-N-\
COOH
10 Länsisaksalainen hakemusjulkaisu n:o 2 824 535 kuvaa penisillaanihappo-1,1-dioksidin valmistusta sekä menetelmiä sen käyttämiseksi β -laktamaasi-inhibiittorina /3-laktaamiantibiootteihin yhdistettynä.
15 Yhdysvaltalaisessa patentissa n:o 4 244 951 esite tään seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä 1 ^ H ΛΙΠ 2 0 R-NH^f -:/S.
1 |"CH3 } N -
/)--O
O
0 o 25 H'·/ ,CH (II) _V 3 CH2
1 ^CH
>-o cr 30 jossa on orgaanisen karboksyylihapon asyyliryhmä, erityisesti luonnossa esiintyvän, biosynteettisen tai semisyn-teettisen penisilliiniyhdisteen asyyliryhmä. Eräässä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä penisilliini-35 yhdisteen karboksylaattisuola reagoi seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa
II
72120 3 ° /°
? .CH
_Y S\/_ 3 I ^H3 (III) h—N —k
o 'C-0-CH--X
Il 2 o jossa X on poistuva ryhmä. Esimerkkejä substituentista X 10 ovat kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi, fenyyli-sulfonyylioksi ja tolyylisulfonyylioksi. Mainitun patentin n:o 4 244 951 esimerkki 25 kuvaa spesifisesti kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa X on kloori, valmistusta siten, että penisillaanihappo-1,1-dioksidin suola reagoi kloori-15 jodimetaanin kanssa. Nyt on kuitenkin havaittu, että tämä reaktio tuottaa myös seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen
H \P
2 0 _ I '2h3 h-N-\
o -O
<T (iv) O o
H V
25 _^H3 CH2 I IM., ° ' c-0
II
O
30 ja on havaittu, että kaavan IV mukainen yhdiste toimii nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä penisillaanihappo-1,1-dioksidin prekursorina.
Belgialaisessa patentissa n:o 764 688, myönnetty maaliskuun 23 päivänä 1971, ja brittiläisessä patentissa n:o 35 1 303 491, julkaistu tammikuun 17 päivänä 1973, kuvataan (a) tiettyjä 6'-asyyliaminopenisillanoyylioksimetyyli-6-asyyliaminopenisillanaatteja; (b) tiettyjä 6'-asyyliamino- 4 72120 penisillanoyylioksimetyyli-6-aminopenisillanaatteja; ja (c) 6'-aminopenisillanoyylioksimetyyli-6-aminopenisillanaatti.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan penisillano-yylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1',1'-tetraoksidi, seu-5 raavan kaavan mukainen yhdiste:
O O H V
- 10 I CH,
CK 'r-O
oy ο o (IV) _lsVi"3 CH, 15 ! XH3
Jt-N-1,, or -v c--o
II
o
Kaavan IV mukainen yhdiste muuttuu in vivo penisil-2 0 laanihappo-1,1-dioksidiksi, tunnetuksi /3 -laktamaasin inhibiittoriksi. Siten kaavan IV mukainen yhdiste on käyttökelpoinen lisättäessä nisäkkäässä, erityisesti ihmisellä β-laktaamiantibioottien aktiivisuutta. Kaavan IV mukainen yhdiste on kuitenkin niukasti vesiliukoinen, ja se soveltuu 25 sentähden penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaaseen vapauttamiseen. Näin ollen se soveltuu erityisesti käytettäväksi β -laktaamiantibioottien hitaasti vapautuvien (depot) muotojen, erityisesti penisilliinien niukasti vesiliukoisten suolojen kanssa.
30 Edullisia niukasti vesiliukoisia penisilliiniantibi- oottisuoloja, joiden kanssa kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan antaa, ovat prokaiinipenisilliini G, bentsatiini-penisilliini G, benetamiinipenisilliini G, prokaiinipenisilliini V, bentsatiinipenisilliini V ja benetamiinipenisil-35 liini V.
Keksintö koskee rakennekaavan
II
5 721 20
H
__^S_oCH3 I6 ! 1 |^ch3 (V)
5 0 tOOH
mukaisen penisillaanihapon johdannaisten valmistusmenetelmää .
Kaavassa V substituentin kiinnittyminen katkovii-10 valla bisykliseen ytimeen ilmaisee substituentin olevan bi-syklisen ydinosan tason alapuolella. Tällaisella substitu-entilla sanotaan olevan c**-konfiguraatio. Kääntäen, substituentin liittyminen kiinteällä viivalla bisykliseen ydinosaan ilmaisee, että substituentti on kiinnittynyt ydinosan 15 tason yläpuolelle. Tätä viimeksimainittua konfiguraatiota nimitetään /3-konfiguraatioksi.
Tätä järjestelmää käyttämällä kaavojen II ja IV mukaisia yhdisteitä nimitetään penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaatin (VI) johdannaisiksi, joissa pilkulla mer-20 kittyjä ja merkitsemättömiä paikkanumerolta käytetään eroit-tamaan kaksi rengasjärjestelmää toisistaan, eli:
H
25 (β1 I lVf^CH- ✓-N--k
O f-O
o H (VI) - s XH,
-3 CH
| 1 ^ch3 2 30 J?- N--k
v ''z-O
II
o Tässä selityksessä viitataan myös tiettyihin peni-35 silliiniyhdisteisiin, joilla on kaava: 6 721 20
° H
R-C-NH \ =/ S\^'CH3 , 1 ' ^«3 -N --,
Ck
COOH
ja jotka symbolin R merkityksistä riippuen ovat:
R on bentsyyli: penisilliini G
10 R on fenoksimetyyli: penisilliini V.
Prokaiinipenisilliini G on penisilliini G:n ja 2- (N,N-dimetyyliamino)etyyli-4-aminobentsoaatin 1:1-suola, bentsatiinipenisilliini G on penisilliini G:n ja Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinin 2:l-suola ja benetamiinipeni-15 silliini G on penisilliini G:n ja N-bentsyyli-2-fenyyli-etyyliamiinin l:l-suola. Samalla tavalla prokaiinipenisilliini V on penisilliini V:n ja 2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli 4-aminobentsoaatin l:l-suola, bentsatiinipenisilliini V on penisilliini V:n ja N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin 2:1-20 suola ja benetamiinipenisilliini V on penisilliini V:n ja N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinin 1:1-suola.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan siten, että seuraavan kaavan mukainen karboksylaattisuola 25 O O H '·Ί _^/S-<'CH3 f ^ch3 (VII) i--n-^
30 0 COOM
saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin näissä kaavoissa M on karboksylaattisuolan muodostava kationi ja X on poistuva ryhmä. Erilaisia kationeja 35 voidaan käyttää muodostamaan kaavan VII mukainen karboksylaattisuola vastaavasta haposta, mutta yleisesti käytettyihin suoloihin kuuluvat: alkalimetallisuolat, kuten esim.
7 72120 natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallien suolat, kuten esim. kalsium- ja bariumsuolat; ja tertiääriset amiinisuo-lat, kuten esim. trimetyyliamiini-, trietyyliamiini-, tri-butyyliamiini-, di-isopropyylietyyliamiini-, N-metyylimor-5 toliini-, N-metyylipiperidiini-, N-metyylipyrrolidiini-, N,N'-dimetyylipiperatsiini- ja N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-kinoliini-suolat. X:llä merkityistä ryhmistä tyypillisiä esimerkkejä ovat kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyyliok-si, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, fenyylisulfonyylioksi ja 10 tolyylisulfonyylioksi.
Kaavan VII mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio toteutetaan tavallisesti siten, että reagenssit saatetaan toistensa kanssa kosketuksiin liuottimessa lämpötila-alueella 0 - 80 °C ja edulli-15 sesti alueella 25 - 50 °C. Kaavan VII ja III mukaisia yhdisteitä käytetään tavallisesti suurin piirtein ekvimolaa-risissa suhteissa, mutta voidaan käyttää jomman kumman rea-genssin ylimäärää, jopa esim. kymmenkertaista ylimäärää. Voidaan käyttää monenlaisia liuottimia, mutta tavallisesti 20 on edullista käyttää suhteellisen polaarista liuotinta, koska se nopeuttaa reaktiota. Tyypillisiin liuottimiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-metyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksi-di ja heksametyylifosforiamidi. Reaktioaika vaihtelee lu-25 kuisista tekijöistä riippuen, mutta noin 40 - 50 °C:ssa käytetään yleensä useamman tunnin, esim. 12 - 24 tunnin reak-tioaikoja. Kun X on kloori tai bromi, on joskus edullista lisätä enintään yksi mooliekvivalentti alkalimetallijodi-dia, joka nopeuttaa reaktiota.
30 Kaavan IV mukainen yhdiste eristetään tavanomaisella tavalla. Kun käytetään veteen sekoittuvaa liuotinta, riittää tavallisesti, että reaktioväliaine yksinkertaisesti laimennetaan ylimäärällä vettä. Tuote uutetaan sitten veteen sekoittamattomaan liuottimeen kuten esim. etyyliasetaattiin 35 ja sitten tuote otetaan talteen haihduttamalla liuotin. Kun käytetään veteen sekoittamatonta liuotinta, riittää tavallisesti liuottimen pesu vedellä ja sitten tuote otetaan tai- 8 72120 teen haihduttamalla liuotin. Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan puhdistaa tunnetuin menetelmin, kuten esim. toistoki-teytyksen tai kromatografiän avulla, mutta ft -laktaamiren-gasjärjestelmän labiilisuus tulee ottaa huomioon.
5 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaa van VII mukaisesta yhdisteestä reaktiolla kaavan X-CI^-Y mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin M ja X ovat kuten aiemmin on määritelty, ja Y on poistuva ryhmä. Y voi olla sama tai eri ryhmä kuin X, ja tyypillisiä ryhmiä Y ovat kloori, 10 bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi, jossa on 1 - 4 hiili-atomia, fenyylisulfonyylioksi ja tolyylisulfonyylioksi. Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin on esitetty kuvattaessa kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiota kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, paitsi että mieluimmin käy-15 tetään kaavan X-CI^-Y mukaisen yhdisteen ylimäärää (esim. ainakin nelinkertaista ylimäärää).
Penisillaanihappo-1,1-dioksidi sekä sen suoloja (kaavan VII mukaisia yhdisteitä) valmistetaan julkaistuin menetelmin (ks. DE-hakemusjulkaisu n:o 2 824 535).
20 Kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistusta on kuvattu kaksivaiheisena menetelmänä, jossa penisillaanihappo-1,1-dioksidin suola reagoi kaavan X-Ci^-Y mukaisen yhdisteen kanssa, jotta saadaan kaavan III mukainen yhdiste, jonka jälkeen kaavan III mukainen yhdiste reagoi lisämäärän kans-25 sa penisillaanihappo-1,1-dioksidin suolaa. Kuten on ymmärrettävissä, on mahdollista tehokkaasti yhdistää nämä kaksi vaihetta yksinkertaisesti siten, että penisillaanihappo- 1,1-dioksidi on kosketuksissa 0,5 molaarisen ekvivalentin kanssa kaavan X-CI^-Y mukaista yhdistettä, jossa X ja Y ai-30 emmin määritellyt. Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin on esitetty kuvattaessa kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiota kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Kuten aiemmin on esitetty, kaavan IV mukainen yhdiste toimii penisillaanihappo-1,1-dioksidin bioprekursorina.
35 Toisin sanoen, kun kaavan IV mukainen yhdiste on alttiina nisäkkään verelle tai kudokselle, se muuttuu penisillaanihappo-1 , 1-dioksidiksi . Näissä olosuhteissa kaavan IV mukais 9 72120 ta yhdistettä voidaan käyttää lisäämään nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä, β -laktaamiantibioottien bakteerinvas-taista tehokkuutta.
Kuitenkin kaavan IV mukainen yhdiste on veteen niuk-5 kaliukoinen ja tästä syystä se on käyttökelpoinen penisil-laanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvana muotona. Täten kaavan IV mukaisen yhdisteen antaminen saa aikaan peni-sillaanihappo-1,1-dioksidin pitkäaikaisen pitoisuuden veressä. Tästä syystä kaavan IV mukainen yhdiste soveltuu eri-10 tyisesti annettavaksi nisäkkäälle yhdessä β-laktaamiantibioottien hitaasti vapautuvien muotojen kanssa, kuten esim. penisilliinien ja kefalosporiinien veteen niukkaliukoisten suolojen kanssa. Täten kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan nisäkkäälle antaa sopivasti yhtenä annoksena likimää-15 rin samanaikaisesti kuin kohde ensin saa annoksen veteen niukkaliukoista penisilliiniantibioottia. Sitä seuraavat annokset voidaan antaa, kun on tarpeen pitää yllä penisil-laanihappo-1,1-dioksidin toivottuja tasoja veressä. Kun nisäkästä hoidetaan kaavan IV mukaisella yhdisteellä ja ve-20 teen niukkaliukoisella penisilliiniantibiootin suolalla, kaavan IV mukaisen yhdisteen painosuhde penisilliinisuo-laan tulee olemaan alueella 6:1 - 1:6, ja mieluimmin se on 1:1 - 1:3. Tässä yhteydessä penisilliinin tai kefalosporii-nin suolaa pidetään veteen niukkaliukoisena, jos sen liu-25 koisuus on alueella 0,05 - 1,5 mg/ml noin 25 °C:ssa. Edullisia niukkaliukoisia /3-laktaamiantibioottien suoloja, joiden kanssa kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan käyttää, ovat: prokaiinipenisilliini G, bentsatiinipenisilliini G, benetamiinipenisilliini G, prokaiinipenisilliini V, bents-30 atiinipenisilliini V, ja benetamiinipenisilliini V.
Käytettäessä kaavan IV mukaista yhdistettä penisil-laanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvana muotona annetaan sitä mieluimmin ihon alle. Tätä tarkoitusta varten valmistetaan tavallisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen vesi-35 suspensio olennaisesti samalla tavalla kuin suspensio, jota käytetään /3-laktaamiantibiootin, kuten esim. bentsatiinipenisilliini G:n veteen niukkaliukoisen suolan formuloin- 10 721 20 nissa. Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja veden määrien suhde voi vaihdella suunnitellusta annoksesta riippuen. Kuitenkin kaavan IV mukaisen yhdisteen vesisuspensio sisältää tavallisesti 50 - 200 mg kaavan IV mukaista yhdistettä sus-5 pension millilitraa kohti. Voidaan myös lisätä pieniä määriä muita vesisuspensioiden valmistuksessa tavanomaisesti käytettyjä aineosia. Esim. on mahdollista lisätä emulgaat-toreita, kuten esim. lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia, sorbitaanimonopalmitaattia sekä polyoksietyleeni(20)-sor-10 bitaanimono-oleaattia; hydrokolloideja, kuten esim. karb-oksimetyyliselluloosaa; dispergoivia aineita, kuten esim. polyvinyylipyrrolidonia; ja säilytysaineita, kuten esim. natriumbentsoaattia, metyyliparabeenia ja propyyliparabee-nia. Lisäksi on suotavaa puskuroida suspensio pH-alueelle 15 6 - 7, ja tähän tarkoitukseen soveltuu natriumsitraatti/ sitruunahappo-puskuri.
Hoitava lääkäri viime kädessä päättää ihmiselle annettavan sopivan annoksen, kun kaavan IV mukaista yhdistettä annetaan yhdessä /3-laktaamiantibiootin veteen niukka-20 liukoisen suolan kanssa. Tämä annos vaihtelee odotetusti erilaisten tekijöiden mukaan, kuten esim. painon, iän ja tietyn kohteen vastareaktion sekä kohteen oireiden luonteen ja voimakkuuden sekä tietyn, niukasti vesiliukoisen suolan mukaisesti, jonka kanssa yhdessä kaavan IV mukaista yhdis-25 tettä annetaan. Normaalisti käytetään kuitenkin yksinkertaisia subkutaanisia annoksia, jotka ovat noin 4 - 40 mg ruumiinpainon kg:a kohti. Anto toistetaan, kun penisillaa-nihappo-1,1-dioksidin taso veressä on pudonnut alle toivotun tason. Annostusta myös jatketaan, kunnes on saatu ha-30 luttu terapeuttinen vaikutus.
Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan edelleen tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1',1 *-tetra-35 oksidi_
Seosta, jossa oli 2,55 g natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidia, 3,3 ml bromikloorimetaania, joitakin milligram-
II
11 72120 moja natriumjodidia sekä 60 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin 40 - 50 °C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja sitten se kaadettiin ylimäärään vettä. Syntyvä seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet pestiin vedellä ja 5 kuivattiin (Na2SC>4) . Kuivatun liuoksen haihduttaminen tyhjössä tuotti 0,44 g penisillanoyylioksimetyylipenisillanaat-ti-1,1,1',1'-tetraoksidia. Tämän tuotteen ydinmagneettinen resonanssispektri deuterokloroformissa ilmaisi absorptiot 1,45 (singletti, 6H), 1,60 (singletti, 6H), 3,50 (multiplet-10 ti, 4H), 4,50 (singletti, 2H), 4,80 (multipletti, 2H) ja 6,00 (singletti, 2H) miljoonasosaa kohdalla alakenttään sisäisenä standardina käytetystä tetrametyylisilaanista.
Penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1',11-tetraoksidi toistokiteytettiin kloroformista, jolloin saa-15 tiin 0,18 g ainetta, jonka sulamispiste oli 185 - 187 °C. Infrapunaspektrometria natriumbromiditablettitekniikalla suoritettuna ilmaisi merkittävät absorptiot 1800, 1325, 1212, 1143, 1117, 1005 ja 948 cm n kohdalla.
Esimerkki 2 20 Penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1',1'-tetraoksidi_
Seosta, jossa 2,55 g natriumpenisillanaatti-1,1-di-oksidia, 0,41 ml di-jodimetaania ja 30 ml N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitetaan 25 °C:ssa kahden tunnin ajan ja sit-25 ten 40 °C:ssa vielä neljän tunnin ajan. Reaktioseosta jäähdytetään ja sitten se kaadetaan ylimäärään vettä. Syntyvä seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uutteet pestään vedellä ja kuivataan (Na^SO^). Kuivatun liuoksen haihduttaminen tyhjössä tuottaa penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-30 1,1,11'-tetraoksidia.

Claims (4)

  1. 721 20 12 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen, kaavan 5
  2. 0. H r__ I ^ch. Jt-N — o- "f-o 10 o 0 0 U. 's λοη^ _3 CH2 (IV) I I CH3 >—N—k, o' . c c-o
  3. 15 II o mukaisen penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1,1’, 11-tetraoksidin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hap-poadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, et-20 tä seuraavan kaavan mukainen yhdiste H \ f _γ' S \o^CH3 I T pCH (VII) 2 5 >-N S
  4. 0 COOM saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 30 s %P -- , S. 0vCH, I-f >ch3 (111) >- N -l υ C-0-CH„-X Il 2 35 o jossa M on karboksylaattisuolan muodostava kationi ja X on poistuva ryhmä. Il
FI812803A 1980-09-10 1981-09-09 Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara antibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat -1,1,1',1'-tetraoxid. FI72120C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18584980 1980-09-10
US06/185,849 US4309347A (en) 1979-05-16 1980-09-10 Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812803L FI812803L (fi) 1982-03-11
FI72120B FI72120B (fi) 1986-12-31
FI72120C true FI72120C (fi) 1987-04-13

Family

ID=22682685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812803A FI72120C (fi) 1980-09-10 1981-09-09 Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara antibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat -1,1,1',1'-tetraoxid.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4309347A (fi)
EP (1) EP0047671B1 (fi)
JP (1) JPS5780387A (fi)
KR (1) KR850001936B1 (fi)
AR (1) AR226744A1 (fi)
AT (1) ATE8631T1 (fi)
AU (1) AU526672B2 (fi)
CA (1) CA1171849A (fi)
DE (1) DE3165077D1 (fi)
DK (1) DK159158C (fi)
ES (1) ES505345A0 (fi)
FI (1) FI72120C (fi)
GR (1) GR75029B (fi)
IE (1) IE51550B1 (fi)
IL (1) IL63773A (fi)
PH (1) PH16982A (fi)
PT (1) PT73639B (fi)
YU (1) YU42698B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4444687A (en) * 1981-06-08 1984-04-24 Bristol-Myers Company 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4502990A (en) * 1983-06-06 1985-03-05 Pfizer Inc. Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
US4521533A (en) * 1984-07-12 1985-06-04 Pfizer Inc. Salts of 6-alpha-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and beta-lactam antibiotics
US4958212A (en) * 1988-12-30 1990-09-18 Texas Instruments Incorporated Trench memory cell
CN100384857C (zh) * 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
JP4782489B2 (ja) * 2005-06-27 2011-09-28 トヨタ紡織株式会社 フィルタ用濾材

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34948B1 (en) * 1970-03-12 1975-10-01 Leo Pharm Prod Ltd New penicillin esters
GB1303491A (fi) 1970-03-24 1973-01-17
GB1335718A (en) * 1971-05-05 1973-10-31 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation
GB1578128A (en) 1976-03-30 1980-11-05 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates
IN149747B (fi) 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
IE49880B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives
ZA80796B (en) 1979-02-13 1981-02-25 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
PH16982A (en) 1984-05-04
JPS5780387A (en) 1982-05-19
FI72120B (fi) 1986-12-31
US4309347A (en) 1982-01-05
IL63773A0 (en) 1981-12-31
AU526672B2 (en) 1983-01-27
ES8206530A1 (es) 1982-08-16
YU42698B (en) 1988-10-31
IE51550B1 (en) 1987-01-07
EP0047671B1 (en) 1984-07-25
DK159158C (da) 1991-03-11
ES505345A0 (es) 1982-08-16
DK159158B (da) 1990-09-10
EP0047671A1 (en) 1982-03-17
KR850001936B1 (ko) 1985-12-31
DE3165077D1 (de) 1984-08-30
IE812076L (en) 1982-03-10
GR75029B (fi) 1984-07-12
IL63773A (en) 1985-02-28
PT73639B (en) 1983-04-29
CA1171849A (en) 1984-07-31
FI812803L (fi) 1982-03-11
KR830007670A (ko) 1983-11-04
PT73639A (en) 1981-10-01
YU214581A (en) 1983-06-30
DK400381A (da) 1982-03-11
AR226744A1 (es) 1982-08-13
AU7508281A (en) 1982-03-18
ATE8631T1 (de) 1984-08-15
JPS643196B2 (fi) 1989-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72120B (fi) Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara anibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat-1,1,1&#39;,1&#39;- teraoxid
SK61684A3 (en) D-2-aminoacyl-3-(z)-propenyl cephalosporine derivatives, a method of preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US4918068A (en) Cephem compounds
EP0061313B1 (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
US5607927A (en) Cephalosporin derivative
FI71739B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna
US3813388A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0236074B1 (en) 2beta-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4507239A (en) Penicillin derivatives and process for preparation
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US3776907A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS63267788A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US3928336A (en) 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4203993A (en) 6α-Bromopenicillanic acid sulfone
US3780032A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienylacetamido)-3-(s-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0405316A2 (en) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl D-6-[alpha(methyleneamino)-phenyl-acetamidol]-penicillanate and a process for the preparation thereof
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
HU194252B (en) Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
FI76346C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid.
FR2509311A1 (fr) Derives de beta-lactame, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: PFIZER INC.