DK158986B

DK158986B - 2h-(1)benzoxazepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Info

Publication number: DK158986B
Application number: DK066284A
Authority: DK
Inventors: Jules Freedman; Richard C Dage
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-02-15
Filing date: 1984-02-14
Publication date: 1990-08-13
Also published as: PT78109A; IL70941A0; NO167571C; PT78109B; DE3463142D1; NO167571B; AU561700B2; ES8600301A1; IE56788B1; IL70941A; DK158986C; AU2454284A; DK66284D0; DK66284A; KR900005471B1; CA1236833A; GR81510B; KR840007729A; ES529720A0; NZ207110A

Description

DK 158986 B

Den foreliggende opfindelse angår 2H[l]benzoxazepino-[ 5,4 -b ] -1,4-oxazinderivater, der er ejendommelige ved, at de er (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxazepino[5,4-b]-l,4-oxazinderivater, herunder såvel cis- som transisome-5 rene og de enantiomere former deraf, med den almene formel P^N-R2 10 R1 hvor R og R^ hver især er hydrogen, hydroxy, Ci-4-alkoxy, eller R og R^ er sammen methylendioxy, idet dog R og R^ 15 ikke begge kan være hydrogen, R2 er valgt blandt hydrogen, Ci-4-alkyl, phenyl-c^-alkyl, C1_4-alkoxy-C1_4-alkyl, cyclo-propylmethyl, 2-furanylmethyl eller 20 R3 /

Ci-4-alkyl-N

\ R4 25 hvor R3 og R4 hver især er hydrogen eller C^-^-alkyl, eller de farmaceutisk acceptable salte heraf. Disse derivater udviser nyttig antihypertensiv aktivitet. Der er også beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken disse derivater kan fremstilles bekvemt og i godt udbytte.

30 Forbindelser, med en lignende benzoxazepinstruktur er kendt fra GB-patentskrift nr. 1.211.258. De kendte forbindelser er dog til forskel fra de tricycliske forbindelser med formel (I) kun bicycliske. Endvidere er deres biologiske virkning en anden, nemlig antikonvulsiv.

35 Således som det ses af ovenstående almene formel (I), kan benzoxepinodelens benzenoiddel være mono- eller disubstitueret således som angivet ved symbolerne R og R^.

Disse kan ifølge ovenstående begrænsning ikke begge være hydrogen samtidig. Benzoxepinodelens phenylring kan således

DK 158986B

2 ikke være usubstitueret og skal altså være enten mono- eller disubstitueret. Ved denne substitution kan de forskellige substituenter være lokaliseret i en hvilken som helst af de fire mulige stillinger på benzenoiddelen, dvs. stillingerne 5 8, 9, 10 eller 11. De forskellige substituenter, som er omfattet af definitionen ifølge opfindelsen, indbefatter hydroxy-, alkoxy- og methylendioxygrupper, enten alene eller i kombination.

Udtrykket "alkoxy" således som her benyttet henfører 10 til de simple alkylethere, hvor alkylgruppen som sådan indeholder fra 1 til 4 carbonatomer i en lige eller forgrenet kæde. Illustrative for sådanne grupper er methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og tert.butylethere.

Desuden kan ringnitrogenatomet eventuelt være sub-15 stitueret som angivet ved symbolet R2. Symbolerne R3 og R4 betegner enten hydrogen eller en alkylgruppe, således at R2 kan være enten N-mono- eller Ν,Ν-dialkylsubstitueret alkyl-amino. Ved disubstitution kan alkylgrupperne være ens eller forskellige.

20 Udtrykket "alkyl" således som her benyttet henfører til simple alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.butyl. Udtrykket "phenylalkyl" henfører til 1,4-oxazin-ringens nitrogenatom, der kan være substitueret med en alkyl-25 gruppe, som er afsluttet med en phenylgruppe, f.eks. benzyl, phenethyl eller phenpropyl.

Udtrykket "alkoxyalkyl" henfører til de grupper, hvor 1,4-oxazinringens nitrogenatom er substitueret med en alkylgruppe, der er afsluttet med en alkylether, f.eks. 2-30 methoxyethyl-, 3-ethoxypropyl- og 4-propoxybutylgrupper.

Udtrykket R3ii /

35 "alkyl-N

\ R4 således som her benyttet henfører til de alkylgrupper, der

DK 158986 B

3 er knyttet til 1,4-oxazinringens nitrogenatom, og som er afsluttet med enten en primær, sekundær eller en tertiær aminogruppe. Illustrative for sådanne grupper er ethanamin, 2-propanamin, N-ethyl-ethanamin, Ν,Ν-dimethyl-ethanamin eller 5 N-methyl-N-propyl-3-propanamin.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" henfører til de ugiftige organiske og uorganiske syreadditionssalte, der er ækvivalente med ovenstående aminer til opfindelsens formål. Illustrative uorganiske syrer, der danner hensigts-10 mæssige salte er saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phosphorsyre samt syremetalsalte såsom natriummonohydrogen-orthophosphat og kaliumhydrogenphosphat. Illustrative organiske syrer, der danner hensigtsmæssige salte, indbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, fumarsyre, 15 æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, phenyl-eddikesyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzosyre og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyrer, 2-hydroxyethan-sulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, 20 og sådanne salte kan bestå i enten i en hydratiseret eller en praktisk talt vandfri form.

Illustrative forbindelser, som omfattes af den foreliggende opfindelse, er cis- og trans-formerne af følgende: (4a,11b)-10-ethoxy-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-propyl-2H-[1]benzoxazepin[5,4-b]-1,4-oxazin, (4 a,1lb)-8-butoxy-9-ethoxy-4-(3-ethoxypropy1)-3,4,4a, 5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benzoxazepino[5,4-bl-l,4-oxazin, (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-methoxy-4-phenethyl-10-30 -propoxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, (4 a,11b)-4-(2-furanylmethyl)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-9- -hydroxy-2H-[1]benzoxepino=5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-4-dimethylaminoethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9- -hydroxy-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 35

DK 158986 B

O

4 (4a,11b)-4-cyclopropylmethyl-9,10,dihydroxy-3,4,43,5,6,11b--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, og (4a,11b)-3,4,4a,5,6-llb-hexahydro-8,9-methylendioxy-4-(2-methylpropyl)-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 5 men trans-formen af forbindelserne foretrækkes.

De nye (4a,llb)-3,4,4a,5,6-llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen (I) kan let fremstilles således som illustreret ved følgende reaktionsskema: 10

Reaktionsskema A: 0

O

15 ^H<WNH2 H° NHC-CH2C1 ? N-H

'„OO *.,€0 - ·ιθβ R1 20 (II) (111) (IV) si/ 25

λ? (O

9 n-ch2r'o «n-c-r,2 /Wn“h r _jr V · \ <— R "τ: T ) 4— r -f~ ([ /

TiJLv RiVv x p· 1 Ri 30 (VI) (V) 35 hvor R, og R^ er således som ovenfor defineret, og R,2 har samme betydning som R2, dog ikke hydrogen, men indeholder én CH2-gruppe mindre end denne.

5

O

DK 15B986B

En substitueret 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l--benzoxazepin-5-ol med formlen (II) kan således acyleres med chloracetylchlorid i nærværelse af en trialkylamin såsom triethylamin, hvilket giver det tilsvarende sub-5 stituerede 2'-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-l--benzoxepin-4-yl)acetamid med formlen III. Acyleringen kan gennemføres i et indifferent halogeneret opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid ved en temperatur i området fra ca. 10°C til ca. 30°C.

10 Chloracetamidoalkoholen med formlen III kan cycliseres med stærk alkali i en vandig alkoholopløsning.

Især kan cyclisering foregå under anvendelse af en koncentreret (50%) opløsning af natriumhydroxid i isopropanol eller vandig isopropanol ved stuetemperatur i et tidsrum 15 fra 8 til 24 timer.

Den substituerede (4a,llb)-4a,5,6,llb-tetrahydro--2H- [l]benzoxepino [5,4-b] -l,4-oxazin-3- (4H)on med formlen (IV) , der fås på denne måde, reduceres under anvendelse af et hydridreagens eller et diboranreagens i et indifferent or-20 ganisk opløsningsmiddel. Især kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et opløsningsmiddel såsom tetrahydro-furan eller diethylether ved kogning under tilbagesvaling i et tidsrum fra ca. 3 til ca. 12 timer. Hvor symbolet repræsenterer hydrogen i ovenstående formel I, fås de 25 substituerede (4a,llb)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen V.

Alternativt,, hvor symbolet ikke er ΙΊ eller CH^ i ovenstående formel I, behandles de herved fremkomne substituerede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-30 [5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen V hensigtsmæssigt ved acylering med et syrechlorid eller et syreanhydrid i nærværelse af en trialkylamin. Acylering kan også her gennemføres i nærværelse af et indifferent halogeneret opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid, 35 hvorved tilvejebringes de tilsvarende substituerede N-acyl-(4a,11b)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxe-pino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen VI.

DK 158986B

O

6

Reduktion af disse N-acyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxaziner med formlen VI under anvendelse af et hydrid-eller diboranreagens tilvejebringer de ønskede (4a,llb>--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxa-5 ziner med formlen VII, hvori symbolet R2 ikke er hydrogen.

I særdeleshed kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et indifferent opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylether ved kogning under tilbagesvaling i et tidsrum på ca. 3 til ca. 12 timer.

10 Alternativt, hvor symbolet R2 repræsenterer en methylgruppe, kan man fortrinsvis reducere N-carboxylsyreesteren i stedet for N-acylderivatet ved det sidste trin af reaktionsrækkefølgen. Således kan de substituerede (4a,11b)-3,4,4ar5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-15 -1,4-oxaziner med formlen V omsættes med et alkylchlor- formiat i nærværelse af en trialkylamin og et opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid, hvorved tilvejebringes de tilsvarende substituerede (4a,llb)-3,4,-4a,5,6,llb-hexahydro-4-carbalkoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-20 -1,4-oxazinderivater med formlen ^ (VIII) 9 N-C00 Alkyl hvori R og R^ er som ovenfor defineret. Reduktion af dette 4-carbalkoxyderivat med et hydrid- eller diboran-30 reagens under anvendelse af i det væsentlige samme metode som til reduktionen af N-acyl-(4a,llb)-3,4,4a,5,6--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinen med formlen VI tilvejebringer det ønskede 4-methylderivat.

Det skal her bemærkes, at de som mellemprodukt 35 fremstillede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol forbindelser med formlen II kan bestå i enten deres cis-

DK 158986 B

7

O

eller trans-geometriske isomere former, der hver især er enantiomere blandinger, som adskilles i individuelle enantiomere ved i og for sig indenfor teknikken kendte metoder såsom til dannelse af diastereomere salte.

5 Alternativt kan hver enkelt enantiomer syntetiseres ud fra et optisk rent udgangsmateriale. Alle sådanne isomere er omfattet af den her anførte definition, men under hensyn til den endelige anvendelse af forbindelserne med formlen I foretrækkes det navnlig at anvende trans-iso-10 merene.

Desubstituerede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benz-oxepin-5-ol-forbindeiser med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer, er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles ud fra kendte phenoler eller substi-15 tuerede phenoler i henhold til følgende reaktionsskema:

Reaktionsskema B: r ^ r -ίΡΊ

20 Ri >^'0H RlK^OCH2CH2CH2COOH

(IX) (X)

V

25 n 0

βΐΟ rr^O

Hl 1 , 30 <XII) <XI> 4/ 0 nhcch3 h0> nhcch, Λν»Β2 . -> -,-€0 4 «04 R1 R1 Rx (XIII) (XIV) (II)

O

8

DK 1S8986B

Således kan en phenol eller en substitueret phenol med formlen IX omdannes til de tilsvarende phenyl-oxysmørsyrer med formlen X ved at opvarme det tilsvarende natriumphenolat med et ringe overskud af butyrolacton ved 5 en temperatur på ca. 150 til 155°C. Disse phenyloxysmørsyrer kan cycliseres ved opvarmning med polyphosphorsyre til temperaturer fra ca. 55 til ca. 100°C, hvilket giver de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxezepin-5-oner med formlen XI. 2/3,4,5-tetrahydro-l-benzoxezepin-5-onerne med 10 formlen XI, som herved fås, kan opløses, i en opløsning af natriumethoxid i ethanol og behandles med isoamylnitril ved isbadstemperaturer til dannelse af 2,3,4,5-tetrahydro-l--benzoxazepin-4,5-dion-4-oximer med formlen XII.

De på denne måde opnåede oximinoketoner med 15 formlen XII kan reduceres med zinkpulver i en eddikesyre/-eddikesyreanhydrid blanding ved temperaturer på ca.

50 til 55°C til dannelse af de tilsvarende 2,3,4,5-tetra-hydro-4-acetamido-l-benzoxezepin-5-oner med formlen XIII. Yderligere reduktion af disse forbindelser ved hjælp 20 af natriumborhydrid i ethanol ved temperaturer i området fra ca. 10 til ca.. 30°C fører til dannelsen af en blanding af de tilsvarende cis- og trans-2,3,4,5-tetra-hydro-4-acetamido-l-benzoxezepin-5-oler med formlen XIV. Omkrystallisation af denne blanding fra et opløsningsmiddel 25 såsom ethylacetat eller acetonitril fører til isolationen af de ønskede isomere, men fortrinsvis trans-isomeren. Hydrolyse a£ disse isomere med formlen XIV ved hjælp af en opløsning under tilbagesvaling af vandig natriumhydroxid i ethanol tilvejebringer de ønskede cis- eller 30 trans-substituerede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxa- zepin-5-oler med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 35 udviser nyttige antihypertensive egenskaber. Ved den praktiske udøvelse af dette aspekt af opfindelsen indgives

O

DK 158986B

9 en effektiv mængde af en eller flere af de her beskrevne 2[H]-l-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner internt til et pattedyr, som har behov herfor. Til brug ved deres endelige anvendelse som hypertensive midler anvendes de fleste 5 forbindelser fortrinsvis i deres trans-isomere form, skønt det dog ikke er essentielt, at indgivelsen af denne foretrukne form foregår således, at den er helt fri for nogen som helst forekomst af cis-formen.

Indgivelse kan ske enten via parenteral vej, såsom 10 ved intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal injektion. Alternativt kan de her beskrevne forbindelser indføres i mavetarmvejen via oral indgivelse for dér at absorberes i blodstrømmen. Alternativt kan forbindelserne indføres i pattedyr med behov herfor via intratracheal indgivelse 15 såsom ved inhalation af en opløsning af medikamentet i form af en spray.

En effektiv antihypertensiv mængde er en sådan mængde af medikamentstoffet, der er tilstrækkeligt til at sænke det systemiske arterielle tryk hos patienter med 20 behov herfor. Den særlige mængde forbindelse, som herved anvendes, vil variere bredt, hvilket afhænger af forskellige faktorer såsom størrelsen, typen, kønnet og alderen hos det pattedyr, der skal behandles, samt indgivelsens måde og hyppighed, den anvendte forbindelse eller dennes 25 særlige farmaceutiske acceptable salt, som herved benyttes, samt den grad eller udstrækning af hypertension, som skal behandles. I særlige tilfælde kan den dosis, der skal indgives, bestemmes via konventionel intervalkonstateringsteknik, f.eks. ved overvågning af den 30 nedgang i blodtrykket, som sker ved indgivelse af forskellige dosisniveauer.

De her beskrevne forbindelser kan indgives i doser varierende fra ca. 3 mg til ca. 3000 mg 2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazinderivat, der kan indgives 35 fra en til fire gange daglig. Mere specielt kan der anvendes orale doseringer indeholdende fra ca. 1 til ca. 20 mg o

DK 158986B

10 pr. kg dyrelegemsvægt. Lidt lavere parenterale doser fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg dyrelegemsvægt kan ligeledes anvendes med held.

Det er almindeligvis ønskeligt at indgive for- 5 bindeiserne ifølge opfindelsen i dosisenhedsform. En enhedsdosis kan indeholde fra ca. 1 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, men fortrinsvis fra 5 til 150 mg aktiv bestanddel, og kan indtages en eller flere gange pr. dag. Velegnede dosisenheder til oral indgivelse indbe-10 fatter tabletter, kapsler, halstabletter, eleksirer, sirupper og lignende.

Den aktive forbindelse kan bringes på præparatform ved konventionelle metoder eller tilvejebringes i form af præparater såsom kapsler eller tabletter med 15 forsinket frigivelse, idet der anvendes velkendt teknik indenfor området. Hvor der ønskes en hurtig virkning, kan de aktive bestanddele bringes på præparatform som injicerbare sammensætninger, spray eller aerosoler til inhalationsterapi.

20

Ved den praktiske udøvelse af opfindelsen bringes den aktive bestanddel fortrinsvis på præparatform som sammensætninger omfattende fra ca. 5% til ca. 90 vægtprocent af den særlige 2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4- -oxazin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 25 som søges indgivet x kombxnation en farmaceutisk bærer.

Udtrykket "farmaceutisk bærer" henfører til de indenfor teknikken kendte strækkemidler, der er ugiftige og anvendelige i præparater til farmaceutiske sammensætninger. Sådanne midler kan fremstilles via i og for 30 sig kendt teknik blandt fagfolk vedrørende fremstillingen af tabletter, kapsler, halspastiller, drageer, suppositorier, eleksirer, sirupper, emulsioner, dispersioner, fugtelige og brusende pulvere, sterile injicerbare sammensætninger og opløsninger til spray, og de kan 35 indeholde hensigtsmæssige strækkemidler, der vides at være anvendelige ved præparationen af den særlige type

DK 158986 B

11 o middel, der ønskes. Velegnede, farmaceutiske bærere og velegnet præparationsteknik findes iøvrigt beskrevet i lærebøger og standardværker såsom Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. udgave (1980) fra Mack Publishing 5 Company, Easton, Pennsylvania, USA.

Følgende eksempler tjener til yderligere at belyse den foreliggende opfindelse ved gennemgang af visse foretrukne udførelsesformer herfor.

10

Eksempel 1

Trans-(4a,lib)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-2b- [1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaz in-hydrochlorid_ 15 En omrørt suspension af 54 g (0,22 mol) 4—acet- amido-7-methoxy-2,3-jdihydroxybenzoxepin-5 (IH) on i 600 ml ethanol afkøles i isbad, og 11 g natriumborhydrid tilsættes (portionsvis) under argon, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 3 timer. Opløsningsmidlet fordampes i 20 vakuum, og remanensen opløses i 1 liter vand. Den vandige blanding ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter vaskes med 2 x 150 ml vand, tørres (over MgS04), filtreres og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver et gult fast stof, der omsættes 25 med 1 liter ethylacetat under forlænget opvarmning. Det tilbageværende uopløste materiale fjernes ved filtrering, hvilket giver 21,25 g trans-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5--tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Modervæsken afkøles natten over, og det herved dannede faste stof fjernes ved filtrering.

30 Den herved fremkomne modervæske inddampes til tørhed, hvilket giver 20 g cis-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5-tetra-hydrobenzoxepin-5-ol.

Særskilt tilbagesvaling af 20 g af enten den således opnåede cis- eller trans-amidoalkohol med 60 g 35 50%'s vandig natriumhydroxid og 150 ml ethanol under argon gennemføres i 5 timer. Efter afkøling koncentreres

O

12

DK 158986B

hver enkelt blanding i vakuum, og de pågældende remanenser hældes i 500 ml koldt vand. Efter henstand natten over udfældes trans-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-5-ol. I tilfældet med cis-forbindelsen 5 ekstraheres koldtvandsopløsningen med 5 x 500 ml ethyl-acetat efterfulgt af vask med mættet saltvandsopløsning, tørring (MgSO^), filtrering og inddampning af de kombinerede ekstrakter, hvilket giver cis-4-amino-7-methoxy--2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-olen.

10 En opløsning af 17 g trans-4-amino-7-methoxy- -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxazepin-5-ol opløst i 700 ml carbonhydridstabiliseret chloroform behandles med 16 ml triethylamin ved stuetemperatur, og 10 g chloracetylchlorid opløst i 80 ml chloroform sættes langsomt hertil. Reak-15 tionsblandingen tillades at henstå ved stuetemperatur i 24 timer, og det faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med chloroform. Filtratet vaskes to gange med fortyndet saltsyreopløsning efterfulgt af vask med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Filtratet 20 inddampes til tørhed og udrives med ether, hvilket giver 18,8 g trans-2-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-7-•-methoxy-l-benzoxepin-4-yl)acetamid.

En opløsning af 18 g af dette acetamid opløst i 750 ml isopropanol behandles med 9,5 ml af en 50%'s 25 vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, koncentreres i vakuum og fortyndes med fortyndes med ca. 1 liter vand. Den uopløselige trans-(4a,llb)-tetrahydro-10-methoxy-2H--[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-3(4H)on, der udgør 30 13 g, fjernes ved filtrering og tørres. Til en blanding af 3 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran sættes langsomt 12 g af ovennævnte l,4-oxazin-3(4H)on. Reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i et tidsrum på 5 timer, afkøles i isbad og behandles med 35 13 ml af en vandig 10%'s natriumhydroxidopløsning til dekomponering af eventuelt tilstedeværende overskud af hydrid. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og

DK 158986B

13

O

filtratet koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i ether og behandles med etherisk hydrogenchlorid.

Det fældede salt filtreres og omkrystalliseres fra ethanol/-acetonitril, hvilket giver et udbytte på 10/8 g af den 5 i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 260-262°C.

Ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde, men idet man anvender trans-4-amino-9-methoxy-2,3,4,5--tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol og trans-4-amino-8-methoxy--2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol i stedet for 10 ' trans-4-amino-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxe-pin-5-ol således som ovenfor opnår man dannelse af trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 254-256°C og trans-(4A,11b)-3,4,4a,5,6,11b-15 -hexahydro-9-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin- -hydrochlorid med smeltepunkt 205-207°C.

Eksempel 2

Trans-(4a,lib)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-20 [5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid_

Til en opløsning af 8,07 g trans-4-amino--2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol og 9 ml triethyl-amin i 400 ml chloroform tilsættes langsomt en opløsning af 5,58 g chloracetylchlorid i 50 ml chloroform. Blandingen 25 tillades at henstå natten over ved stuetemperatur, vaskes med fortyndet saltsyreopløsning og filtreres gennem et leje af magnesiumsulfat. Inddampning af filtratet og omkry-stallisation af remanensen fra toluen giver 8,43 g trans-2'-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-l-30 -benzoxepin-4-yl)acetamid med et smeltepunkt på 141-144°C.

En opløsning af 8,3 g af det ovenfor anførte amid opløst i 460 ml isopropanol behandles med 7,2 g af en vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen 35 omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreres og fortyndes med vand. Det uopløselige materiale, som herved dannes, fjernes ved filtrering

O

DK 158986B

14 og omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket giver 4,31 g trans-(4a,11b)-4a,5,6,llb-tetrahydro-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin-3(4H)on med smeltepunkt 246-248°C.

Til en suspension af 1,5 g lithiumaluminiumhydrid 5 i 100 ml tetrahydrofuran sættes portionsvis 4,18 g trans--(4a,11b)-4a,5,6,llb-tetrahydro-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]--l,4-oxazin-3(4H)on. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles i is, og overskud af hydrid dekompo-neres ved tilsætning af 6 ml af en 10%'s natriumhydroxid-10 opløsning. Den herved fremkomne blanding omrøres natten over, de faste stoffer fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning. Remanensen opløses i ether og behandles med etherisk hydrogenchlorid. Den i overskriften anførte forbindelse, der udfældes, om-15 krystalliseres fra methanol/acetonitrilopløsning, hvilket giver 2,69 g materiale med et smeltepunkt på 259-260°C.

Eksempel 3

Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-N,N- ΡΠ -dimethyl-2H-[1]benzoxapino[5,4-b]-1,4-oxazin-4-ethan- amin-maleat_

En opløsning af 1,21 g trans-(4a,11b)-3,4,4a,5, 6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxa-zin-hydrochlorid fremstillet via en analog metode til ne den i det foregående eksempel beskrevne, og 1,65 ml triethylamin i 25 ml methylenchlorid behandles dråbevis med en opløsning af 0,70 ml chloracetylchlorid opløst i 10 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, vaskes med en fortyndet opløs-30 ning af saltsyre, efterfulgt af vask med vand, vask med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og til slut ved vask med en mættet opløsning af natriumchlorid. Reaktionsblandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 1,44 g trans-N-chlor- acetyl-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H--[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin.

35

O

DK 158986B

15

Det ovenfor beskrevne N-chloracetylderivat opløses i 50 ml ethanol indeholdende 1/5 g dimethylamin, og opløsningen holdes under tilbagesvaling i ca. 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen optages g 1 ether. Etheropløsningen vaskes med vand, efterfulgt af en mættet vandig saltvandsopløsning og tørres over-vandfrit magnesiumsulfat. Behandling af den tørrede opløsning med etherisk hydrogenchlorid fører til dannelsen af N-dimethyl-aminoacetylderivatet som hydrochloridsaltet deraf, 10 Til en omrørt suspension af 1 g lithiumaluminium- hydrid i 50 ml tetrahydrofuran sættes det ovenfor anførte hydrochloridsalt af N-dimethylaminoacetylderivatet i små portioner. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer under en indifferent atmosfære af argon, afkøles 15 i isbad og dekomponeres forsigtigt ved tilsætning af 1,5 ml vand. Blandingen omrøres natten over, filtreres/ og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether og behandles med en opløsning af maleinsyre i ether til fældning af den i overskriften anførte forbindelse 20 som dennes maleatsalt.

Ved at følge i det væsentlige samme metode, men ved at anvende trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa- hydro-9,10-methylendioxy-2H- [1]benzoxepino-,4-b] -1,4- -oxazin-hydrochlorid i stedet for trans-(4a,11b)-3,4,4a, 25 5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4- . -oxazin-hydrochloridet ovenfor når man frem til dannelsen af trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9,10-methylen- dioxy-N,N-dimethyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin- -4-ethanamin-maleat.

30

Eksempel 4

Trans-4-ethyl-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-hydroxy- -2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorld_

En blanding af 3,47 g trans-10-phenylmethoxy-35 -(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid, 50 ml triethylamin og 16

O

DK 158986B

25 ml methylenchlorid afkøles i is, og 1,0 ml acetyl-chlorid opløst i 25 ml ethylenchlorid tilsættes dråbevis hertil. Opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning og tørres over 5 vandfrit magnesiumsulfat. Tørringsmidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, hvilket giver trans--4-acetyl-10-phenylmethoxy-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin som en olie. Ovennævnte 4-acetylderivat opløses i 25 ml 10 tetrahydrofuran og sættes dråbevis til en isafkølet suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen holdes under tilbagesvaling i ca. 4 timer, afkøles i is og dekomponeres forsigtigt ved hjælp af 3,5 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning.

15 Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ether og behandles med en etherisk saltsyreopløsning til fældning af trans-4-ethyl-10--phenylmethoxy-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-20 -[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid.

4-Ethyl-hydrochloridsaltet opløses i 50 ml ethanol, rystes med hydrogengas i et Parr-rysteapparat ved et tryk på 4,2 ato i nærværelse af 0,2 g 10%'s palladium på trækul, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Kataly-25 satoren filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen udrives med ethylacetat, hvilket giver den ønskede trans-4-ethyl-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro--10-hydroxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin som hydrochloridsaltet.

30

Eksempel 5

Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-4- -methyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-maleat_

En blanding af trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-35 hydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 3,4 ml triethylamin og 25 ml methylenchlorid! omrøres, og en opløsning

DK 158986 B

O

17 af 1,0 ml ethylchlorformiat opløst i 25 ml methylen-chlorid tilsættes dråbevis hertil. Blandingen omrøres natten over, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning efterfulgt af vask med en mættet natriumchloridopløsning 5 og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet inddampes, og remanensen opløses i 25 ml tetrahydrofuran.

Denne opløsning sættes dråbevis til en suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran.

Den herved fremkomne blanding tilbageholdes under tilbage-10 svaling i 6 timer, afkøles i isbad, og overskud af hydrid dekomponeres ved forsigtig og omhyggelig tilsætning af 4,0 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether, behandles 15 med en etherisk opløsning af maleinsyre, og herved dannes maleatsaltet. Omkrystallisation af dette salt fra en methanol/ethylacetatblanding giver 1,97 g af den ønskede forbindelse som omtalt i overskriften.

Ved at følge i det væsentlige samme metode, 20 men anvende trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8--hydroxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin og trans--[4a,llb]-3,4,4a,5,6, llb-hexahydro-8,9-methyl endio:xy-2H--[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin i stedet for udgangsmaterialet når man frem til dannelsen af henholdsvis 25 trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-hydroxy-2H- -[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazinmaleat og trans-(4a,11b)--3,4,4a,5,6, llb-hexahydro^-8,9-methylendioxy-2H- [ 1] benzoxe-pino[5,4-b]-1,4-oxazinmaleat.

Det er naturligvis indlysende, at man ved at gå 30 ud fra cis-isomerformerne af forbindelserne jjfølge de foregående eksempler og ved at følge samme metoder som beskrevet i disse eksempler vil fremstille de tilsvarende cis-isomere af ovennævnte slutforbindelser.

35 18

DK 158986B

o

Eksempel 6

Fremstilling af et tabletpræparat 1000 Tabletter til oral brug, som hver især indeholder 125 mg trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-5 -methoxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid, fremstilles ved at følge nedenstående recept: _Ingredienser_____ 10 (a) trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid 125 g (b) Dicalciumphosphat 150 g (c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5 g 15 (d) Talkum 20 g (e) Calciumstearat 2,5 g

Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-20 -2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochloridet og dicalciumphosphat blandes grundigt, granuleres med en 7,5%'s vandig opløsning af methylcellulose, presses gennem en sigte nr. 8 og tørres omhyggeligt. De tørrede granuler presses gennem en sigte nr. 12, blandes med talkum og calcium-25 stearat og presses til tabletter.

Eksempel 7

Fremstilling af et kapselpraparat

Der fremstilles 1000 to-styks hårde gelatinekapsler 30 til oral brug, der hver især indeholder 200 mg trans-(4,llb)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxazin-hydrochlorid ud fra følgende bestanddele: 35

O

19 DK 158986 B

_Ingredienser_ (a) trans-(4a-llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-8-methoxy-2H-[1jbenzoxepino[5,4-b]- 5 -1,4-oxazin-hydrochlorid 200 g (b) Lactose, U.S.P. 100 g (c) Stivelse, U.S.P. 10 g (d) Talkum, U.S.P. 5 g (e) Calciumstearat 1 g io _;_

De finpulveriserede materialer blandes, indtil de er ensartede dispergeret, og fyldes så i gelatinekapsler med hård skal og hensigtsmæssig størrelse.

15 På lignende måde kan ét-styks bløde gelatinekapsler fremstilles, hvori ovennævnte præparat kan være granuleret og slået eller presset direkte i en roterende matrice eller pladeform, hvori kapslen dannes. Alternativt kan ovennævnte strækkemidler udelades, og den aktive bestanddel afsættes 20 som et pulver direkte i kapslen.

Eksempel 8 Følgende eksempel illustrerer den anti-hypertensive aktivitet, der opnås ved forbindelserne ifølge opfindelsen.

25 Spontant hypertensive rotter (handyr med en vægt på 250 til 300 g), der fås fra Charles Rivers Opdrætslaboratorier, opdeles i forskellige behandlingsgrupper på hver 12 rotter. På særskilte dage indgives en gruppe på 12 rotter 3> 6 eller 10 mgAg af prøveforbindelsen, trans-(4a, 11b)-30 -3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]- -1,4-oxazin-hydrochlorid ved hjælp af mavesonde, og en anden gruppe på 12 rotter gives vand (bæremedium, 5 ml/kg).

Det systoliske arterieblodtryk registreres ved halen af hver enkelt rotte under anvendelse af en ude-35 lukkelsesmanchet og en trykføler (transducer). Det systoliske

O

20

DK 158986B

arterieblodtryk registreres før og efter indgivelsen af medikament eller bæremedium til tidspunkter på 1, 2, 3, 4 og 24 timer efter behandling. Resultaterne er anført nedenfor.

5

Tabel 1

Dosis af prøvefor- Ændring i systolisk blodtryk i for- 10 bindeiser (mg/kg) hold til kontrol (mm Hg) efter be- handling_

_IH 2H_3H_4H_5H

3 -21* -20*“ -22* -19* -15* 6 -33* -26* -30* -35* -7 10 -43* -51* -46*· -42* -21* 15

Kontrol (vand, 5 mg/kg) -4 -6 -5 -8 +2 * Statistisk signifikant (p-<0,05) Således som det kan ses, frembringer prøvefor-20 bindeisen en sådan dosisrelateret nedgang i systolisk arterieblodtryk, som er statistisk signifikant. Den anti-hypertensive virknings varighed er mellem 4 og 24 timer for 6 mg/kg behandlingsgruppe, og den er på over 24 timer i både 3 og 10 mg/kg gruppen.

25 Således som ovenfor bemærket foretrækkes det under hensyn til forbindelsernes slutanvendelse som antihypertensive midler at anvende trans-formen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med den almene formel I, skønt det ved en sådan foretrukken udvælgelse dog ikke 30 er fuldstændig nødvendigt eller essentielt, at trans--forbindelsen er absolut fri for cis-isomeren.

35

Claims

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er C-,-C.-alkoxy, og R, er hydrogen. 25 14 1
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-(4a,11b) -3,4,4a,5,6,llb-hexaihydro--10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4,b]-1,4-oxazin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-30 -9-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8--methoxy-2H-[1Jbenzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin. 35