CH661046A5

CH661046A5 - Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation.

Info

Publication number: CH661046A5
Application number: CH5771/83A
Authority: CH
Inventors: Andrew James Crame; Alan D Borthwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1987-06-30
Also published as: FR2534921B1; KR840006486A; FI833887A; GR79405B; GB8328468D0; FR2534921A1; GB2129795A; AU2055283A; LU85059A1; US4496579A; BE898072A; IT8349214A0; FI833887A0; ES526738A0; SE8305866L; DE3338753A1; NL8303673A; SE8305866D0; IT1212893B; ZA837921B

Description

io L'invention se rapporte à des dérivés nouveaux de benzodioxino-pyrrole, à des procédés de préparation et à des préparations pharmaceutiques les contenant.

Les (a)-adrénorécepteurs du système nerveux sympathique sont classés pharmacologiquement en deux sous-groupes, à savoir at et 15 a2. Ceux du type a2 sont situés de façon prédominante sur les terminaisons présynaptiques des neurones noradrénergiques et sont activés par la libération du neurotransmetteur. Une telle activation se traduit par une libération diminuée de noradrénaline, par une stimulation subséquente des neurones, les récepteurs ct2 faisant ainsi 20 partie d'un mécanisme de retour auto-inhibitoire régulant la concentration synaptique du neurotransmetteur. Un antagoniste a2-adré-norécepteur sélectif devrait produire une augmentation dans la concentration synaptique de noradrénaline en bloquant le mécanisme de retour auto-inhibitoire régulant la concentration synaptique du neu-25 retransmetteur et devrait donc avoir une grande valeur en médecine humaine pour le traitement des désordres tels que la dépression qui est associée à une déficience en noradrénaline aux adrénorécepteurs postsynaptiques.

Des a2-adrénorécepteurs interviennent également sur des sites 30 non neuronaux tels que les plaquettes sanguines, dans les cellules de l'îlot pancréatique, sur les adipocytes et dans les tubules proximaux des reins. L'activation des a2-adrénorécepteurs à ces sites conduit à l'agrégation des plaquettes, à l'inhibition de la libération d'insuline, à l'inhibition de la lipolyse et à la rétention de sodium respective-35 ment.

Un antagoniste a2-adrénorécepteur sélectif trouve donc un usage thérapeutique potentiel comme antidépressant soit seul, soit en combinaison avec un antidépressant classique, et pour traiter ou prévenir des conditions telles que la migraine, la thrombose, le diabète, 40 l'obésité, l'hypertension, la constipation, l'iléus paralytique, la démence sénile et l'analepsis, et pour être utilisé comme suppresseur d'appétit.

Il a été trouvé que les composés de la formule (I) indiquée ci-dessous et leurs sels physiologiquement acceptables ont une action 45 comme antagoniste a2-adrénorécepteur sélectif.

Certains dérivés de benzodioxinopyrrole sont décrits dans leur préparation dans C.r Séances hebd. Ac. Sci. 1961 253, 1172 par A. Funke et A. Paulsen. Funke et al. décrivent un procédé partant d'un méso-dibromosuccinate qui, selon eux, donne un dicarboxylate 50 cis-benzodioxane selon le procédé'décrit par Kao et al. (Huy Hsueh Hsueh Pao 1957 23480; Chem. Abs. 1958 52 16356h). Kao et al. rapportent la préparation de dicarboxylates eis- et trans-dl-benzo-dioxane par réaction d'un catéchol avec des méso- et dl-dibromosuc-cinates.

55 Funke et al. convertissent ensuite leur produit intermédiaire en ce qu'ils décrivent comme des tétrahydrobenzodioxinopyrroles. La stéréochimie de ces composés n'est pas spécifiée, mais on devrait s'attendre à une stéréochimie eis, comme dans le dicarboxylate de départ.

60 Subséquemment, Berthold et al. (Helv. Chim. Acta 1972 55 2461) ont démontré que la réaction du catéchol avec le méso-dibromosuccinate fournit un benzodioxole plutôt qu'un benzodioxane. De plus, Berthold et al. démontrent que ce produit est converti en un tétrahydrospirobenzodioxolopyrrole plutôt qu'en tétrahydroben-65 zodioxinopyrrole comme le croyaient Funke et al.

Nous avons répété le procédé décrit par Funke et al. et avons été ainsi en mesure de confirmer et d'étendre les observations de Berthold et al. Ainsi, nous avons démontré que la réaction de catéchol

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avec soit les méso- soit les dl-dibromosuccinates donne le même produit auquel nous avons assigné sans ambiguïté possible la structure benzodioxole. Ce composé est alors converti pour fournir des composés auxquels nous assignons le système cyclique d'un tétrahy-drospirobenzodioxolopyrrole plutôt que le système d'un tétrahydro-benzodioxinopyrrole.

En bref, la littérature antérieure ne contient que des références à la préparation de composés qui peuvent être interprétés comme des composés eis. De plus, bien que les composés soient décrits comme des tétrahydrobenzodioxinopyrroles, il a été montré par Berthold et nous-mêmes qu'il s'agit d'une erreur due à une mauvaise attribution préalable de la structure du matériau de départ.

De plus, les références antérieures sont limitées à une discussion purement chimique et il n'y a aucune mention d'aucun des composés préparés et que ceux-ci aient une quelconque activité biologique.

L'invention propose ainsi des composés de formule générale (I) :

-R

(I)

H

dans laquelle

R est un atome d'hydrogène ou un groupe Q.6 alkyle (optionnel-lement substitué par un groupe C3.7 cycloalkyle), C3.6 alkényle, C3.6 alkynyle, C3.7 cycloalkyle, aralkyle (dans lequel le reste alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone), ou un groupe —CHO,

et ses sels physiologiquement acceptables.

Dans les définitions données ci-dessus pour la formule générale (I), les groupes alkyle, alkényle et alkynyle peuvent être des chaînes droites ou branchées. Quand R contient une liaison — C = C — ou — C=C—, ce n'est pas directement attaché à l'atome d'azote. Quand R est alkyle, il peut être par exemple méthyle, éthyle ou propyle, de préférence méthyle. Quand R est un groupe alkyle substitué par un groupe C3.7 cycloalkyle, il peut être par exemple un cyclopropyl CU3 alkyle, tel que cyclopropylméthyle. Quand R est un alkényle, il peut être par exemple allyle et, quand R est un alkynyle, il peut être par exemple propynyle. Quand R est un cycloalkyle, il peut être par exemple cyclopropyle. Quand R est Un groupe aralkyle, il peut être par exemple phén-Q.5 alkyle, tel que benzyle.

Des sels physiologiquement acceptables et qui conviennent sont les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates et les sulfates, et avec des acides organiques, par exemple les citrates, les tartrates, les acétates, les maléates et les succinates. On préfère particulièrement les chlorhydrates.

Il faut considérer que chaque composé de formule générale (I) est un isomère trans et existe comme deux énantiomères. La formule structurale donnée doit être comprise comme décrivant l'un ou les deux énantiomères de chacun des composés concernés, de même que les mélanges d'énantiomères, incluant les racémates, même si la structure précise présentée se rapporte uniquement à un énantio-mère.

Un groupe préféré de composés de formule générale (I) est celui où R est un atome d'hydrogène. Un autre groupe préféré de composés de formule générale (I) est celui où R est un groupe C,.3alkyle, particulièrement un groupe méthyle ou éthyle.

Particulièrement importants sont les composés (±) trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-méthyl-1 H-[l ,4]-benzodioxino-[2,3-c]pyrrole ; ( ± ) trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-l H-[l ,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole; (3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-c]-pyrrole; (3aS-trans)-(—)-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodi-oxino[2,3-c]pyrrole, et leurs sels physiologiquement acceptables, en particulier les chlorhydrates.

Un composé d'un intérêt tout particulier est le (± ) trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate.

Les composés de l'invention ont une action antagoniste a2-adré-norécepteur sélective. Le test pour déterminer l'action d'antagoniste a2-adrénorécepteur est basé sur la capacité de prévenir l'action a2-adrénorécepteur agoniste sélective de la Clonidine sur une prépara-5 tion de canal déférent de rat stimulé.

La Clonidine inhibe la réponse en crispation du canal déférent de rat isolé à une stimulation motrice nerveuse de basse fréquence.

Cette inhibition est la conséquence de l'activation des adrénorécepteurs présynaptiques de type a2. L'antagonisme à l'effet de la clonilo dine est quantifié en mesurant le déplacement parallèle vers la droite de la concentration log10 de la Clonidine inhibitrice par rapport à la courbe de réponse en présence de concentration croissante de l'antagoniste. La force et la compétitivité de l'antagonisme sont déterminées par la méthode de Arunlakshana & Schild (Br. J. Pharmac. 15 1959, 14 48-58).

La sélectivité en tant qu'adrénorécepteur de type a des composés de la formule générale (I) est évaluée de façon similaire en mesurant la capacité à produire un déplacement parallèle vers la droite de la concentration log10 par rapport à la courbe de réponse pour l'ago-20 niste c^-adrénorécepteur phényléphrine. Les réponses mesurées pour la phényléphrine intervenant sur l'oij-adrénorécepteur sont des contractions du muscle ano-coccygé isolé du rat (Leighton, Butz & Par-meter, Eur. J. Pharmac., 1979, 58 27-38).

Les composés selon l'invention présentent ainsi un intérêt dans 25 les traitements ou la prévention des migraines, des thromboses, des diabètes, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipation, de l'iléus paralytique, de la démence sénile et de l'analepsis, ainsi que comme suppresseur d'appétit, et en particulier pour le traitement de la dépression.

30 Les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables s'utilisent donc avantageusement dans la thérapie ou la prophylaxie des migraines, de la thrombose, des diabètes, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipation, de l'iléus paralytique, de la démence sénile, de l'analepsis, de la suppression d'appétit, et en 35 particulier de la dépression. Les composés peuvent être utilisés soit seuls, soit avec un ingrédient actif complémentaire.

Ainsi, par exemple, dans le traitement de la dépression, le composé selon l'invention peut être utilisé seul, ou peut être coadminis-tré avec un antidépressant (par exemple la desméthylimipramine. 40 l'imipramine ou l'amitriptyline), soit dans une formulation unique, soit, de préférence, dans des formulations séparées. Les antidépres-sants classiques peuvent être utilisés selon les méthodes conventionnelles.

Les composés selon l'invention peuvent être formulés de façon 45 conventionnelle, optionnellement avec un ou plusieurs ingrédients actifs, pour l'administration par toute voie convenable, par exemple par administration orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire.

Ainsi, selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule généra-50 le (I) et/ou un de ses sels physiologiquement actifs, avec un porteur ou un excipient acceptable. La composition peut contenir en outre un ingrédient complémentaire actif, par exemple un antidépressant tel que la desméthylimipramine, l'imipramine ou l'amitriptyline.

Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut 55 prendre par exemple la forme de tablettes, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par des moyens conventionnels avec des excipients physiologiquement acceptables.

Les compositions pour l'administration rectale peuvent être sous forme de suppositoires utilisant un excipient conventionnel de sup-60 positoires.

Les composés peuvent être formulés pour l'administration intraveineuse ou intramusculaire sous forme sèche pour reconstitution avant l'usage, ou comme suspension ou solution stérile.

Comme dose journalière pour l'administration à l'homme, on 65 propose entre 0,01 et 10 mg/kg, par exemple 0,05 à 3 mg,'kg, qui peuvent être administrés en 1 à 3 doses par jour. La dose précise à administrer va dépendre naturellement de l'âge et de la condition du patient.

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Les composés selon l'invention peuvent être préparés par plusieurs procédés. Dans la description qui suit, le groupe R est défini comme précédemment dans la formule générale (I), sauf indication contraire.

Selon un premier exemple, un composé de formule générale (I) peut être préparé par amination d'un composé de formule générale (II):

où X est un groupe partant tel qu'un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple le méthylsulfonyloxy,

avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque aqueux ou une amine de formule générale RNH2, où R est défini comme précédemment excepté que R n'est pas un atome d'hydrogène ou le groupe — COH.

Selon une forme d'exécution particulière de ce procédé, à la suite de la réaction d'amination, le composé résultant de formule (I) ou son sel peut être converti en un autre composé de formule générale (I). Ainsi, par exemple, quand R est arylméthyle, la réaction d'amination peut optionnellement être suivie par l'élimination du groupe arylméthyle pour donner un composé de formule (I) où R est un atome d'hydrogène.

La réaction d'amination est avantageusement effectuée à température élevée, c'est-à-dire sous reflux ou en tube scellé à 110° C par exemple, de préférence en présence d'une base convenable, par exemple un excès d'amine RNH2, d'hydrure de sodium ou un hy-droxyde d'un métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, optionnellement en présence d'un solvant tel qu'un éther, par exemple le dioxane, un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, ou un alcool, par exemple l'éthanol. L'élimination optionnelle du groupe arylméthyle peut être effectuée par exemple par hydrogénolyse ou, où cela est approprié, sous conditions acides, tel que décrit plus loin.

Selon un autre exemple, un composé de formule générale (I) où R représente un atome d'hydrogène peut être préparé par déprotection d'un composé correspondant où R représente un groupe protecteur. Des groupes protecteurs convenables comprennent par exemple les groupes arylméthyle et acyle. Les procédés traditionnels de déprotection peuvent être utilisés. Par exemple, où cela est nécessaire, un groupe arylméthyle (par exemple benzyle) peut être éliminé par hydrogénolyse utilisant, par exemple, de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium sur un support (par exemple du charbon actif), dans un solvant tel que l'alcool, par exemple le méthanol. En variante, où cela est approprié, le groupe arylméthyle (par exemple trityle) peut être éliminé sous conditions acides en utilisant par exemple un acide tel que l'acide trifluoroacêti-que, l'acide formique ou HBr. Les groupes acyles peuvent être éliminés par hydrogénolyse utilisant un acide tel qu'un acide minéral ou une base telle qu'un hydroxyde ou un métal alcalin, selon les cas. Les matériaux de départ protégés pour ce procédé peuvent être préparés en utilisant les méthodes standards pour la protection des aminés, telles que celle décrite par exemple par J.F.W. McOmie dans «Protective Groups in Organic Chemistry» (Plenum Press, 1973).

Selon un autre exemple, un composé de formule générale (I) où R représente un groupe alkyle peut être préparé par réduction du composé correspondant dans lequel R est un groupe acyle en utilisant un agent de réduction tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un diborane dans un solvant convenable tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne à température élevée, par exemple sous reflux. Les groupes acyles convenables sont par exemple formyle, acétyle ou carbonyloxyalkyle, par exemple carbonyloxyméthyle. Les produits de départ intermédiaires pour cette réaction peuvent être préparés par acylation en utilisant les méthodes conventionnelles d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par exemple par réaction de composés de formule (I) avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester.

Il est également possible de préparer un composé de formule générale (I) par un procédé comprenant l'interconversion d'un autre composé de formule générale (I).

Par exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène peut être converti par alkylation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe alkyle, alkyle substitué, alkényle, alkynyle ou aralkyle. Les procédés d'alkylation conventionnels peuvent être utilisés, par exemple l'alky-lation réductrice utilisant un aldéhyde approprié avec un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium ou potassium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant convenable tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Egalement, l'alkylation peut être menée avec un agent alcalin R2X (où R2 est un groupe alkyle, alkyle substitué, alkényle, alkynyle ou aralkyle et X un groupe partant tel qu'un atome halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe hydrocarbylsulfonoxy, par exemple p-toluène-sulfonyloxy), de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, optionnellement dans un solvant tel que l'alcool, par exemple l'éthanol.

Un autre exemple de cette forme d'exécution est la préparation d'un composé de formule générale (I) où R est un groupe — CHO, qui peut être préparé par acylation d'un composé correspondant de formule (I) où R est un atome d'hydrogène en utilisant des agents acylants appropriés tels qu'un ester, par exemple un formate d'alkyle tel qu'un formate de méthyle.

Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir la base libre de formule (I) ou un sel avec un acide approprié, tel que le chlorure d'hydrogène, en présence d'un solvant convenable, par exemple l'acétate d'éthyle, l'éther ou CH2C12, pour obtenir le sel physiologiquement acceptable désiré.

Les composés intermédiaires de formule générale (II) peuvent être préparés par réaction des diols correspondants de formule (III):

H

/V/ÖS»/ CH2OH

I T (in)

=- CH2OH

avec un halogénure de formule Xt A (où Xj est un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple méthylsulfonyloxy, et A est un atome d'halogène, par exemple le chlore) en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichloromé-thane; ou avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle, le tribromure phosphoreux ou l'iodure d'hydrogène.

Le diol trans de la formule (III) est un composé nouveau, et cela est un autre aspect de l'invention.

Le diol (III) peut être préparé par réduction du diéthyl ester correspondant de formule (IV) :

utilisant par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne à 0° C.

Le diéthyl ester (IV) peut être préparé depuis l'isomère eis de formule (V) :

H

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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par équilibration catalysée par une base en utilisant par exemple le carbonate de sodium dans un solvant tel que l'éthanol à température ambiante. Le mélange des isomères eis et trans ainsi obtenu peut être séparé par des moyens conventionnels, par exemple par Chromatographie sur gel de silice utilisant un éluant tel qu'un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle.

L'isomère eis de formule (V) peut être préparé par l'hydrogénation catalytique du diester de formule (VI) :

cooch2ch3

utilisant par exemple l'hydrogène en présence de palladium sur du charbon actif dans un solvant tel que l'éthanol à température ambiante.

Le diester de formule (VI) peut être obtenu à partir d'un diacide de formule (VII):

COOH

par estérification du diacide (VII), par exemple par reflux avec du chlorure d'hydrogène éthanolique.

Le diacide (VII) peut être obtenu à partir de l'acide benzodioxi-ne-2-carboxylique de formule (VIII) :

COOH

La réaction du composé (III) (Lalloz et al., J. Med. Chem. (1981), 24 994) avec le lithium diisopropylamide suivi par du gaz carbonique fournit le diacide de formule (II).

Pour obtenir un énantiomère spécifique de formule générale (I), un diol de formule (III) ayant la configuration stéréochimique requise doit être utilisé dans les procédés ci-dessus.

Le diol énantiomère de départ peut être préparé à partir du di-benzyl thréitol de formule (IXa) ou (IXb) :

HO CH20CH2Ph

HO H CH20CH2Ph

/t\

HO H CH20CH2Ph

(IXa) ■ (IXb)

utilisant la séquence suivante (un énantiomère seulement est montré):

TsO.!1 CH_0CHoPh V/ l.

(IXa)-

H CH2OCH2Ph

(III)

. J CH,0CH,Ph

/t\ H 2 2

Ts0 H CH20CH2Ph

(X) (XI)

(où Ts représente CH3

(VI)

(VII)

(VIII) 35

HO v^CH2OCH2Ph

/- X

-so2-).

Ainsi, la réaction de l'énantiomère (IXa) avec le chlorure de 4-to-5 luènesulfonyle dans la pyridine fournit le bis-tosylate (X) qui, par chauffage avec le catéchol dans l'acétonitrile contenant du fluorure de césium, donne la benzodioxine (XI) qui peut être convertie en diol énantiomère (III) utilisant l'hydrogène et le palladium sur du charbon actif avec de l'éthanol comme solvant. L'utilisation de io l'énantiomère (IXb) dans la même séquence fournit l'autre énantiomère requis (III).

Le S,S-énantiomère de formule (IX) est un composé connu, et le R,R-énantiomère peut être préparé par des méthodes analogues à celles utilisées pour préparer le S,S-énantiomère. 15 Un énantiomère spécifique de formule générale (I) peut aussi être préparé par résolution du mélange d'énantiomères de formule (I) par des méthodes conventionnelles, par exemple en formant un sel avec un acide optiquement actif suivi par la séparation du sel résultant diastéréo-isomère, par exemple par cristallisation fractionnée. 20 En variante, la résolution peut être effectuée à n'importe quelle étape intermédiaire.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en ° C. «Sec» réfère au séchage avec MgS04, sauf indications contraires. Les chromatographies ont été conduites sur du gel 25 de silice.

Les abréviations suivantes sont utilisées: THF Tétrahydrofuranne

EA Acétate d'éthyle

ER Ether

30 PE Ether de pétrole (point d'ébullition 40-60 )

DMSO Diméthylsulfoxyde TFA Acide trifluoroacétique

Intermédiaire 1 :

[2S-(R*,R*)]-( — )-l,4-bis(phénylméthoxy)butane-2,3-dioI, bis(4-méthylbenzènesulfonate )

A une solution glacée de [2S-(R*,R*)]-( — )-l,4-bis(phénylmé-thoxy)butane-2,3-diol (4,0 g) dans la pyridine (50 ml) on ajoute du 40 chlorure de toluène-4-sulfonyle (6,0 g) et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le mélange est versé dans EA et la solution est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, NaHC03 saturé et de l'eau. La solution est séchée, évaporée et le résidu trituré sous ER. Le solide est réuni, lavé avec ER et séché 45 sous vide pour donner 5,6 g du composé du titre comme solide blanc, p.f. 125-127°, [ag = - 15,5 (c 0,97, CHC13).

Intermédiaire 2:

(2R-trans)-( + )-2,3-bis[ ( phénylméthoxy ) méthylJ-2,3-dihydro-1,4-so benzodioxine

On agite sous azote un mélange de catéchol (0,54 g) et de l'intermédiaire 1 (2 g) dans de l'acétonitrile sec (40 ml), puis on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire. On ajoute du fluorure de césium (0,95 g) et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 jours, en 55 ajoutant 0,95 g de fluorure de césium après 3 heures, 1,9 g après 24 heures et 1,9 g après 48 heures. Après refroidissement du mélange brun, la solution est décantée et évaporée à siccité. Les résidus sont suspendus dans EA et le mélange est lavé avec une solution NaOH 2N. Les eaux de lavage sont réextraites avec EA et les solu-60 tions EA combinées sont filtrées et lavées avec une solution saline. La solution est séchée et le solvant est évaporé. Le résidu est suspendu dans ER et filtré et le filtrat est chromatographié en utilisant un mélange de PE et ER comme éluant. Les fractions contenant le produit sont combinées et évaporées pour donner 0,37 g du composé 65 du titre comme huile claire. [a]c = +36,2" (c 0,91, CHC13). RMN (CDC13) t 3,0 à 3,3 (m, 4H, aromatique), 2,69 (S, 10H,

Ph —CH2 —), 5,38 et 5,54 (ABq, J12, 4H, PhCH2), 6,22 (m, 4H, — CH20 —), 5,69 (m, 2H, protons du noyau).

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Intermédiaire 3:

(2R-trans)-(+)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-diméthanol

On hydrogénolyse à température ambiante et sous pression, en utilisant du palladium à 10% sur du charbon actif (0,5 g) comme catalyseur, une solution de l'intermédiaire 2 (5,50 g) dans l'éthanol (300 ml), jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration, soigneusement lavé à l'éthanol et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés. Le résidu est trituré avec ER, le solide est collecté, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 1,81 g du composé du titre, p.f. 128-129°. [cc]o = +54,4° (c 1,01, CHC13).

Intermédiaire 4:

(2R-trans)-(+)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dimêthanol dimé-thanesulfonate

A une solution glacée de l'intermédiaire 3 (2,10 g) et de triéthyl-amine (4,60 ml) dans CH2C12 (50 ml), on ajoute une solution de chlorure de méthane sulfonyle (1,90 ml) dans CH2CI2 (50 ml) pendant un quart d'heure. La solution résultante est agitée pendant encore un quart d'heure, puis lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, NaHC03 saturé et une solution saline. La solution est passée à travers un papier séparateur de phases et le solvant est évaporé. Le résidu est alors trituré sous ER, le solide collecté, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 3,5 g du composé du titre comme solide blanc, p.f. 90-92°. [a]o = +23,1° (c 1,3, CHCI3).

Intermédiaire 5:

( 4R-trans)-( -1- )-4,5-bis[ (phénylméthoxy )méthyl]-2,2-dimèthyl-l ,3-dioxolane

On ajoute goutte à goutte une solution de (4R-trans)-(—)-2,2-diméthyl l-l,3-dioxolane-4,5-diméthanol (51 g) dans THF (400 ml) à une suspension maintenue sous agitation d'hydrure de sodium (17,5 g dans 80% dans l'huile), dans THF (200 ml). Après trois quarts d'heure, on ajoute goutte à goutte du bromure de benzyle (116,3 g) et le mélange résultant est agité pendant 18 heures, puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après agitation pendant encore 20 heures à 20°, le mélange est refroidi dans de la glace; on ajoute de l'eau (10 ml) et le mélange est évaporé à siccité. Le résidu est extrait avec ER et la solution organique est séchée, le solvant évaporé donnant un produit brut (130 g) qui est utilisé sans plus de purification.

Intermédiaire 6:

[2R-( R*,R*) ]-(+)-l,4-bis(phênylméthoxy)butane-2,3-diol

On chauffe doucement une solution de l'intermédiaire 5 (130 g) dans de l'acide chlorhydrique 0,5N (40 ml) et du méthanol (400 ml) et le mélange acétone/méthanol est éliminé par distillation pendant 5 heures. Le mélange est concentré, neutralisé avec une solution de NaHC03 et extrait avec EA. La solution est séchée et le solvant est évaporé. Le produit est trituré avec ER et PE pour donner 69 g du composé du titre, p.f. 44-45°. [a]j,' = +5,4° (c 0,84, CHC13).

Intermédiaire 7:

[2R-(R*,R*)]-(+)-l,4-bis(phénylméthoxy)butane-2,3-diol, bis(4-méthylbenzènesulfonate )

A une solution de l'intermédiaire 6 (32,7 g) dans la pyridine (400 ml), refroidie par la glace, on ajoute du chlorure de toluène-4-sulfonyle (49 g) et le mélange est agité à 20° pendant 4 jours. Le mélange est refroidi dans la glace, et 10 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte, suivis par à nouveau 1 litre d'eau. Le précipité est réuni, lavé avec de l'eau et séché pour donner 56,3 g du composé du titre, p.f. 123-125°. [a]o = 14,7° (c 0,89, CHC13).

Intermédiaire 8:

(2S-Trans)-(—)-2,3-bis[ (phénylméthoxy )méthyl]-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxine

On agite sous azote un mélange de catéchol (8,1 g) et de l'intermédiaire 7 (30 g) dans de l'acétonitrile sec (600 ml) et on chauffe jusqu'à l'obtention d'une solution claire. On ajoute du fiorare de césium (16,6 g) et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 jours, en ajoutant du fluorure de césium après 20 heures (7 g), 28 heures (7„4 g), 44 heures (7,2 g) et 52 heures (7,5 g). Après refroidissement du mélange brun sombre, la solution est décantée et évaporée à siccité. Les résidus combinés sont suspendus dans EA et le mélange est lavé avec une solution NaOH 2N. Les eaux de lavage sont réex-traites avec EA et les solutions combinées de EA sont filtrées, séchées et lavées avec une solution saline. Les solutions sont séchées et le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par Chromatographie pour donner 6 g du composé du titre, [a]™ = —38° (c 1,2, CHCI3).

On agite avec 10% de palladium sur du charbon actif une solution de l'intermédiaire 8 (5,9 g) dans l'éthanol (250 ml) et on hydrogène à pression atmosphérique. La quantité d'hydrogène calculée a 25 été absorbée après 5 heures. Le mélange est filtré et le solvant

évaporé, donnant un solide brut. La purification par trituration avec PE donne 2,1 g du composé du titre comme solide blanc. [a]o = -54,2° (c 0,81, EtOH), t (CDC13 + DMSOd,) 3,14 (s, 4H, aromatique), 5,50 (t, J6, 2H, OH), 5,88 (m, 2H, CHCH2) et 6,07 (m, 4H, 30 CH-CH2).

Intermédiaire 10:

(2S-Trans)-(—)-2,3-dihydro-I,4-benzodioxin-2,3-diméthanol dimé-thanesulfonate

35 A une solution glacée de l'intermédiaire 9 (2 g) et de triéthyl-amine (4,3 ml) dans CH2C12 (50 ml) on ajoute, pendant un quart d'heure, une solution de chlorure de méthanesulfonyle (1,8 ml) dans le dichlorométhane. La solution résultante est agitée pendant un quart d'heure supplémentaire, puis lavée successivement avec de 40 l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 2N, NaHC03 saturé, et une solution saline. La solution est alors passée à travers un papier séparateur de phases et le solvant est évaporé. Le résidu est trituré sous ER, le solide réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 3,2 g du composé du titre, p.f. 86-89°. [afe4 = —26,6° (c 1,3, CHC13).

45

Intermédiaire 11:

Acide l,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylique

A une solution de diisopropylamine (37,0 ml) dans le THF sec (300 ml), on ajoute à —78° du n-butyl lithium (185 ml, en solution 50 dans l'hexane 1,42M), et on agite pendant un quart d'heure. On ajoute alors une solution d'acide l,4-benzodioxin-2-carboxylique (23,40 g) dans le THF sec (400 ml) pendant une demi-heure et la solution résultante est agitée à -78° pendant 1 heure. On verse la solution sur du C02 finement broyé et le mélange est abandonné 55 pendant la nuit. Le mélange est alors évaporé et on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique 2N (250 ml), suivi par de l'acide chlorhydrique concentré (40 ml). Au mélange on ajoute EA (500 ml) et THF (100 ml), puis on agite et la solution organique est séparée. La solution aqueuse est ensuite extraite avec EA et les extraits com-60 binés sont séchés. L'évaporation du solvant donne un solide orange qui est trituré sous ER pendant une demi-heure. Le solide est collecté, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 25,0 g du composé du titre, p.f. 215-218°.

Intermédiaire 12:

65

Diéthyl ester de l'acide l,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylique

On suspend l'intermédiaire 11 (24,00 g) dans l'éthanol (300 ml) et on fait passer du HCl sec à travers le mélange pendant environ

Intermédiaire 9:

(2S-Trans)-(—)-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-2,3-diméthanol

7

661 046

12 minutes. La solution résultante est chauffée sous reflux pendant 3 heures, refroidie et évaporée. L'huile résiduelle est dissoute dans EA, lavée avec une solution NaHC03 saturée, séchée et évaporée pour donner 26,1 g du composé du titre comme solide cristallin brun, p.f. 35-37°.

Intermédiaire 13:

Diéthyl ester de l'acide eis 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dicarboxy-lique

On hydrogène à température ambiante et sous pression une solution de l'intermédiaire 12 (5,00 g) dans l'éthanol (50 ml), en utilisant 10% de palladium sur du charbon actif (0,5 g) comme catalyseur, jusqu'à cessation de la consommation d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration, on lave bien avec l'éthanol, et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés pour donner une huile incolore. Cette huile se solidifie au repos pour donner 5,0 g du composé du titre comme solide cristallin, p.f. 52-55°.

Intermédiaire 14:

Diéthyl ester de l'acide trans-(±-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylique

A une solution de l'intermédiaire 13 (18,80 g) dans l'éthanol (500 ml), on ajoute du Na2C03 (21,50 g) et le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. On acidifie le mélange avec précaution avec HCl concentré et on évapore. Le résidu est alors agité avec EA et de l'eau, la phase organique séparée et la phase aqueuse extraite à nouveau avec EA. Les extraits combinés sont séchés et évaporés pour donner une huile brune (19,6 g) contenant un mélange 40/60 de eis et trans-diesters. L'huile est chromato-graphiée en utilisant une Chromatographie sous pression moyenne avec un mélange d'éther de pétrole (b.e. 60-80°)/EA (8/1) comme éluant. Les fractions contenant l'isomère moins polaire trans sont combinées et évaporées pour donner 9,3 g du composé du titre comme solide cristallin jaune pâle, p.f. 54-56°.

Intermédiaire 15:

Trans-( ± )-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-diméthanol

A une suspension de LiAlH4 (4,40 g) dans le THF sec (100 ml), on ajoute, pendant 20 minutes, une solution de l'intermédiaire 14 (8,56 g) dans le THF sec (150 ml). Le mélange est agité pour à nouveau une demi-heure à 0° puis on ajoute goutte à goutte une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange est filtré, et le solide lavé soigneusement avec du THF. Le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés et le résidu partagé entre EA et de l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite à nouveau avec EA. Les extraits combinés sont séchés, évaporés et le résidu trituré sous ER. Le solide est réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 4,5 g du composé du titre comme solide blanc, p.f. 119-120°.

Intermédiaire 16:

Trans -(±)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-diméthanol dimêthane-sulfonate

A une solution glacée de l'intermédiaire 15 (4,00 g) et de triéthyl-amine (8,70 ml) dans CH2C12 (100 ml) est ajoutée pendant 18 minutes une solution de chlorure méthanesulfonyle (3,60 ml) dans CH2C12 (100 ml). On agite la solution résultante pendant encore 18 minutes, puis on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, du NaHC03 saturé et une solution saline. La solution est passée à travers un papier séparateur de phases et le solvant évaporé. Le résidu est alors trituré sous ER, le solide réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 6,7 g du composé du titre comme solide blanc, p.f. 83-84°.

Exemple 1:

(3aR-Trans)-(+)-2-phénylméthyl-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[ 1,4-J-benzodioxino[2,3-cJpyrrole, chlorhydrate

On chauffe à 120° pendant une demi-heure un mélange de l'intermédiaire 4 (3,20 g) et de benzylamine (25 ml) et la solution refroidie est versée dans EA. Le mélange est basifié avec NaOH 2N et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est alors à nouveau extraite avec EA et les extraits combinés sont séchés. L'évaporation donne une huile qui est dissoute dans EA (30 ml) et ER (30 ml) et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 2,3 g du composé du titre comme poudre blanche, p.f. 236-238° (déc). [a]" = +102,5° (c 0,45, H20). RMN (TFA) t 2,42 (s, 5H, CH2Ph), 2,97 (s, 4H, aromatique), 5,32 (d, J6, 2H, CT2Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6H, Cl-H2, C3—H2, C3a —H et C9a-H).

Exemple 2:

(3aR-Trans)-( + )-2,3,3a,9a-tétrahydro-l H- [ 1,4J-benzodioxino-[ 2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

On hydrogénolyse une suspension du composé de l'exemple 1 (2,00 g) dans le méthanol (100 ml) à température et pression ambiantes, en utilisant 10% de palladium sur du charbon actif (0,2 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, lave avec du méthanol et les filtrats et eaux de lavage sont combinés et évaporés. La cristallisation du résidu à partir du méthanol donne 0,71 g du composé du titre comme prismes blancs, p.f. 271-264°, [afe1 = + 154,3= (c 0,73, DM SO). RMN (DMSO-d6) x 2,99 (s, 4H, aromatique), 5,59 (m, 2H, C3a —H et C9a-H), 6,19 et 6,71 (2m, 4H, Q —H2 et C3-H2).

Exemple 3 :

(3aS-Trans)-( — )-2-phénylméthyl-2,3,3a,9a-tètrahydro-l H- [ 1,4 ]-benzodioxinoj 2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

On chauffe à 120° pendant une demi-heure un mélange de l'intermédiaire 10 (3,0 g) et de benzylamine (15 ml) et la solution refroidie est versée dans EA. Le mélange est basifié avec NaOH 2N et la solution organique est séparée. La solution aqueuse est à nouveau extraite avec EA et les extraits combinés sont passés à travers un papier séparateur de phases. L'évaporation donne une huile qui est dissoute dans EA (20 ml) et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour fournir 2,52 g du composé du titre comme plaquettes blanches, p.f. 238-240c. [afe1 = -98,18: (c 0,34, H20), RMN (TFA) x 2,38 (s, 5H, CH2Ph), 2,95 (s, 4H, aromatique). 5,3 (d, J6, 2H, CH2Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6H, Cl-H2, C3-H2, C3a-H et C9a—H).

Exemple 4:

(3aS-Trans)-( — )-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[ 1,4 J-benzodioxino-[2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

On hydrogène à température et pression ambiantes une solution du composé de l'exemple 3 (2,4 g) dans le méthanol (120 ml) en utilisant 10% de palladium sur du charbon actif (0,24 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, on lave soigneusement avec du méthanol et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés. La cristallisation du résidu à partir du méthanol fournit 1,0 g de composé du titre comme prismes blancs, p.f. 272-276[a]D = — 151,4 (c, 0,74, DMSO). RMN (DMSO-d6 x 2,9 à 3,1 (m, 4H, aromatique). 5,63 (m, 2H, C3a —H et C9a —H), et 6,22 et 6,72 (deux multiplets, chaque 2H, Ci —H2 et C3 —H2).

Exemple 5:

a) ( ± ) Trans-2-méthyl-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[1,4]-benzodioxi-no[ 2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

On place dans un tube de verre scellé l'intermédiaire 16 (2,00 g) et de la méthylamine (10 ml) et le mélange est chauffé à 110; pendant 3 heures. Après ouverture, le tube est abandonné à température ambiante pendant la nuit pour éliminer l'excès de méthylamine. Le résidu est dissous dans le méthanol et la solution évaporée. Le solide obtenu est séparé entre un mélange de NaOH 2N (10 ml), eau (5 ml)

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et EA (20 ml) et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec EA et les extraits combinés sont séchés et évaporés pour donner un solide cristallin brun pâle. Le filtrat est alors acidifié avec du chlorure d'hydrogène éthéré et le précipité est réuni, lavé soigneusement avec ER et séché sous vide. La cristallisation à partir de EA-mêthanol donne 0,44 g du composé du titre comme aiguilles. RMN (DMSO-dö) t 2,9-3,1 (m, 4H, aromatique), 5,3-5,6 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 6,05 et 6,42 (m, 4H, Cl -H2 et C3—H2), 6,98 (s, 3H, N-Me).

Les composés suivants sont préparés en utilisant la même procédure:

b) (±) Trans-2-ëthyl-2,3,3a,9a-tëtrahydro-lH-[1,4J-benzodioxi-no[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

A partir de l'intermédiaire 16 et d'éthylamine. 0,84 g du produit est obtenu comme prismes roses, p.f. 240-245° (alcool isopropyli-que). RMN (DMSO-d6) t 2,97 (2, 4H, aromatique), 5,0 à 5,8 et 5,8 et 6,8 (multiplets, 7H, NH+, C, -2H, C3-2H, C3a-H et C9a-H), 6,63 (q, 7Hz, NCH2CH3), 8,68 (t, 7Hz, 3H, NCH2CH3).

c) ( ±) Trans-2-cyclopropyl-2,3,3a,9a-têtrahydro-lH-[ 1,4J-benzo-dioxino[ 2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

A partir de l'intermédiaire 16 et de cyclopropylamine. La base libre brute est dissoute dans un mélange de EA (20 ml) et ER (20 ml) et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est réuni, lavé avec ER, puis EA, séché sous vide pour donner 0,99 g du composé du titre comme microcristaux blancs, p.f. 204-205'. RMN (TFA) 12,98 (s, 4H, aromatique), 5,0-6,6 (multiplets, 6H, Cj — 2H, C3—2H, C3a—2H et C9a—H), 6,80 (m, 1H, cyclopro-pyl CH), 8,4-9,1 (m, 4-H, cyclopropyl CH2).

d) (±) Trans-2-(cyclopropylméthyl)-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[ 1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

A partir de l'intermédiaire 16 et de l'aminométhylcyclopropane. La base libre brute est dissoute dans EA (40 ml) et la solution acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est collecté, lavé avec EA et séché sous vide pour donner 1,16 g du composé du titre comme microcristaux blancs, p.f. 243-246°. RMN (TFA) x 2,97 (s, 4H, aromatique), 5,1-6,7 (multiplets, 8H, Q —2H, C3—2H, C3a—H, C9a—H et N—CH2 ), 8,70 (m, 1H, cyclopropyl CH), 8,9-9,6 (m, 4H, cyclopropyl CH2).

e) (±) Trans-2,3,3a,9a-tètrahydro-2-(2-propènyl)-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-cJpyrrole, chlorhydrate

A partir de l'intermédiaire 16 et de l'aUylamine. Après trituration avec l'alcool isopropylique, 1,2 g du produit est obtenu comme poudre de couleur chamois, p.f. 234-236°. RMN (DMSO-d6) x 2,97 (s, 4H, aromatique), 3,7-4,2 (m, 1H, NCH2CH = CH2), 4,2-4,6 (m, 2H, NCH2CH = CH2), 5,5 (m (large), 2H, C3a-H et C9a-H), 5,8-7,2 (multiplets, 6H, Q-2H, C3-2H etN-CH2CH = CH2).

Exemple 6:

(±) Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-phénylméthyl-lH-[ 1,4J-benzo-dioxinof2,3-cJpyrrole, chlorhydrate

On chauffe à 120° pendant une demi-heure un mélange de l'intermédiaire 16 (2,00 g) et de benzylamine (10 ml) et la solution refroidie est versée dans EA. Le mélange est alors basifié avec NaOH 2N et la phase organique séparée. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec EA et les extraits combinés sont séchés. L'évaporation donne une huile qui est dissoute dans EA (20 ml) et ER (20 ml) et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est réuni, lavé avec ER et séché sous vide pour donner 1,3 g du composé du titre comme plaquettes blanches. RMN (TFA) 12,47 (s, 5H, CH2Ph), 3,03 (s, 4H, aromatique), 5,38 (d, 2H, CH2Ph), 5,2-6,2 et 6,48 (multiplets, 6H, Cl-H2, C3-H2, C3a-H et C9a-H).

Exemple 7:

(±) Trans-2,3,3a,9a-têtrahydro-lH-[ 1,4J-benzodioxino[2,3-cJpyr-role, chlorhydrate

5 On hydrogène à température et pression ambiantes une solution du composé de l'exemple 6 (1,00 g) dans le méthanol (50 ml) en utilisant 10% de palladium sur du charbon actif (0,10 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, on lave soigneusement avec du méthanol 10 et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés. La cristallisation du résidu à partir de méthanol fournit 0,43 g du composé du titre comme prismes blancs, p.f. 271-274°. RMN (DMSO-d6) x 2,99 (s, 4H, aromatique), 5,59 (m, 2H, C3a—H et C9a—H), 5,9-6,4 et 6,5-6,9 (2m, 4H, Cl -H2 et C3 -H2).

15 Exemple 8:

( ±) Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-propyl-lH-[ 1,4]-benzodioxi-no[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

On hydrogène à température et pression ambiantes une solution 20 du composé de l'exemple 5 e) (0,60 g) dans le méthanol (50 ml), en utilisant 10% de palladium sur du charbon actif (0,06 g) comme catalyseur jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, on lave soigneusement avec du méthanol et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont évaporés. 25 Le résidu est trituré sous alcool isopropylique, le solide est réuni,

lavé avec de l'alcool isopropylique et séché sous vide pour donner 0,35 g du composé du titre comme solide cristallin blanchâtre, p.f. 243-245°. RMN (DMSO-d6) 0 3,02 (s, 4H, aromatique), 5,56 (m, 2H, C3a et C9a—H), 5,9-6,9 (multiplets, 6H, Q -2H, C3 -2H et 30 N-CH2CH2CH3), 8,26 (m, 2H, NCH2CH2CH3), et 9,06 (t, 3H, NCH2CH2CH3).

Exemple 9:

(±) Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-(2-propynyl)-lH-[ 1,4]-benzo-35 dioxinof 2,3-c Jpyrrole, chlorhydrate

A un mélange du composé de l'exemple 7, base libre (1,1 g), et de carbonate de potassium (1,1 g) dans l'éthanol (15 ml), on ajoute une solution de bromure de propargyle (0,7 ml dans une solution de 80% en poids de toluène) dans l'éthanol (5 ml), pendant 18 minutes. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis chauffé à 90° pendant 1 heure et le mélange refroidi est évaporé. Le résidu est partagé entre EA et l'eau et la phase aqueuse est séparée. On extrait à nouveau avec EA et les extraits combinés sont évaporés. Le résidu est dissous dans EA et la solution est lavée avec de

45

l'acide chlorhydrique 2N. Les lavages acides sont rendus basiques avec NaOH 10N et le mélange résultant est extrait avec EA. L'évaporation des extraits organiques donne un résidu qui est dissous dans un mélange de EA (25 ml) et ER (10 ml) et la solution est acidifiée avec du chlorure d'hydrogène éthéré. Le précipité est réuni, lavé d'abord avec ER, puis avec de l'alcool isopropylique, et séché sous vide. La cristallisation à partir de l'éthanol donne 0,44 g du composé du titre comme plaquettes brun pâle, p.f. 211-213°. RMN (DMSO-d6) x 2,98 (s, 4H, aromatique), 5,3-5,8 (m, 4H, C3a—H, C9a—H et 55 NCH2C=CH), 5,8 à 6,6 (multiplets, 4H, Q et C3-CH2) et 6,20 (t, 2Hz, 1H,Ce=CH).

Exemple 10:

( + ) Trans-2,3,3a-têtrahydro-lH[ 1,4J-benzodioxino-[2,3-cJpyrrole-60 2-carboxaldêhyde libre (2,0 g) dans du formate de méthyle (15 ml) est agitée à température ambiante pendant 2 heures et le mélange en résultant est évaporé. Le résidu est trituré sous ER, et le solide collecté, lavé avec 65 ER x et séché sous vide pour donner 2,2 g du composé du titre comme microcristaux blancs, p.f. 207-208°. RMN (TFA) x 1,53 (s, IH, NCHO), 3,00 (2, 4H, aromatique), 5,3-5,8 et 5,9-6,6 (multiplets, 6H, Ct -2H, C3a—H et C9a-H).

9

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Exemple 11:

(+) Trans-2,3,3a-tétrahydro-2-méthyl-lH-[1,4]-benzodioxino [2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

On ajoute le composé de l'exemple 10 (1,50 g) en portions à une suspension glacée de LiAlH4 (0,64 g) dans le THF (50 ml) et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 3 heures et demie, puis chauffé sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à la glace et l'excès de LiAlH4 est détruit par addition d'eau. Le mélange est filtré et le solide lavé avec du THF. Le filtrat et les eaux de lavages combinés sont évaporés et le résidu partagé entre EA et NaOH 2N. La phase aqueuse est séparée et extraite à nouveau avec EA. Les extraits combinés sont séchés et évaporés pour donner 1,28 g d'un solide cristallin blanc. Une partie (0,88 g) du solide est dissoute dans ER (10 ml) et la solution est acidifiée avec du chlorure d'hydrogène éthéré. Le solide est réuni et cristallisé deux fois (méthanol/acétate d'éthyle) pour donner 0,51 g du composé du titre comme solide cristallin blanc. RMN (DMSO-d6) 0 2,9-3,1 (m, 4H, aromatique), 5,3-5,6 (m, 2H, C3a—H et C9a—H), 6,05 et 6,42 (m, 4H, Cx-H2 et C3-H2), 6,98 (s, 3H, N-Me).

Exemples pharmaceutiques:

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées en suivant les instructions suivantes.

Dans ces exemples, «l'ingrédient actif» se rapporte au (±) trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate. D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une façon similaire.

1. Capsule orale Par capsule

Ingrédient actif 50 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg

Lactose anhydre 50 mg

Mélanger l'ingrédient actif avec le lactose et le stéarate de magnésium. Verser le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille appropriée (du type «lock fitting») sur une machine automatique à remplir des capsules.

Sirop oral Ingrédient actif Citrate de sodium Acide citrique

Sunset yellow FCF (colorant) Méthyle hydroxybenzoate sodium Propyle hydroxybenzoate sodium Arôme d'orange liquide Saccharose ■

Eau purifiée

Par dose de 5 ml 50 mg 25 mg à pH 4,5

0,25 mg 5,0 mg 2,0 mg qs

3,25 g à 5,0 ml

Dissoudre la saccharose dans une quantité minimum d'eau. Ajouter une solution concentrée de citrate de sodium en agitant et ajuster le pH à 4,5 avec l'acide citrique. En continuant l'agitation, ajouter une solution aqueuse à 10% d'ingrédient actif, suivie par une solution du colorant, une solution des hydroxybenzoates et finalement l'arôme. Ajuster presque au volume avec de l'eau et agiter. Contrôler le pH et ajuster celui-ci à 4,5 avec l'acide citrique si nécessaire. Compléter au volume avec de l'eau.

3. Tablette orale Par tablette

Ingrédient actif 50 mg

Polyvinylpyrrolidone 4,0 mg

Amidon glycolate de sodium 10,0 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Lactose pour un poids de cœur de tablettes de 200 mg

Mélanger l'ingrédient actif avec le lactose. Ajouter une quantité suffisante de la solution de polyvinylpyrrolidone pour produire une masse humide convenant à la granulation. Préparer les granules et sécher en utilisant un plateau de sécheur à lit fluidisé. Passer à travers un tamis, mélanger avec les autres ingrédients et comprimer en tablettes de 8 mm de diamètre sur une machine à tablettes.

Revêtir d'un film les cœurs de tablettes avec de l'hydroxypropyl-méthyl cellulose ou avec un matériau formant un film similaire, utilisant un système de solvants aqueux ou non aqueux. Un plastifiant et un agent colorant convenable peuvent être inclus dans la solution fil-mogène.

R

Claims

661 046

2

REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) :

H

^\

N-R

dans lequel

R est un atome d'hydrogène ou un C|.6alkyle optionnellement substitué par C3.7cycloalkyle, C3.6alkényle, C3.6alkynyle, C3.7cycloal-kyle, aralkyle dans lequel alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe — CHO,

et ses sels physiologïquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un atome d'hydrogène.
3. (+) Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-méthyl-lH-[l,4]-benzo-dioxino[2,3-c]pyrrole et ses sels physiologiquement acceptables,

selon la revendication I.
4. (+)Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-c]-pyrrole et ses sels physiologiquement acceptables, selon la revendication 1.
5. (3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxi-no[2,3-c]pyrrole; (3aS-trans)-(+)-2,3,3a,9a-tétrahydro-1 H-[l ,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, et leurs sels physiologiquement acceptables, selon la revendication 1.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, citrate, tartrate, acétate, maléate ou succinate.
7. (+)Trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino-[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate, selon la revendication 1.
8. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables selon la revendication 1 avec un porteur ou un excipient physiologiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend également un antidépressant.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement actifs, caractérisé en ce qu'on procède à l'amination d'un composé de formule générale (II) :

H

\*^ch2X

0'ï-CH.X H 1

(II)

où X est un groupe partant avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque aqueux ou une amine de formule RNH2 où R est comme défini dans la revendication 1, exception faite que R n'est pas un atome d'hydrogène ou le groupe —CHO, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique ou transformé en un autre sel thérapeutiquement acceptable.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement actifs, où R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on déprotège un composé correspondant où R représente un groupe protecteur arylméthyle ou acyle, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique ou transformé en un autre sel thérapeutiquement acceptable.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement actifs, où R représente un groupe alkyle ou acyle, caractérisé en ce qu'on convertit par alkylation ou acylation un composé de formule générale (I) ou un de ses sels où R représente un atome d'hydrogène, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique ou transformé en un autre sel thérapeutiquement acceptable.

(I)