DK153138B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer Download PDF

Info

Publication number
DK153138B
DK153138B DK278974AA DK278974A DK153138B DK 153138 B DK153138 B DK 153138B DK 278974A A DK278974A A DK 278974AA DK 278974 A DK278974 A DK 278974A DK 153138 B DK153138 B DK 153138B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
bromo
sodium
boiling point
give
Prior art date
Application number
DK278974AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK278974A (da
DK153138C (da
Inventor
Bernard John Armitage
James Edward Jeffery
John Stuart Nicholson
James Gordon Tantum
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of DK278974A publication Critical patent/DK278974A/da
Publication of DK153138B publication Critical patent/DK153138B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153138C publication Critical patent/DK153138C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

DK 153138 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en 2-arylpropionsyre med formlen OH.,
5 I
Ar - CH - COOH I
hvor Ar er en arylgruppe med formlen °Vv hvor Q1 er alkyl med 1-4 kulstofatomer, cyklohexyl, cyklo- 15 hexenyl, fenyl, fenyl substitueret med 1 eller 2 metoxygrup- per eller halogenatomer, fenoxy eller fenoxy substitueret med 2 1 eller 2 halogenatomer, Q er hydrogen eller halogen, eller 2 Q og Q sammen med den benzenring, de er bundet til, danner en 2-fluorenylgruppe eller 6-metoxy-2-naftylgruppe, ved om-20 sætning af en grignard-forbindelse vundet ud fra ArBr og magnium med et metalsalt, fx et alkalimetalsalt, af en 2-halogen-propionsyre.
Det er kendt, at et stort antal 2-arylpropionsyrer har værdifulde terapeutiske egenskaber. Således har mange 25 af dem fx antiinflammatorisk virkning.
Der kendes mange fremgangsmåder til fremstilling af 2-arylpropionsyrer. Således er det fornyligt foreslået at omsætte arylmagniumhalogenid med 2-halogenpropionsyre eller et derivat deraf. Specielt beskrives en fremgangsmåde af den 30 i indledningen angivne art, hvor det nævnte metalsalt er ka- lium-2-jodpropionat i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.145.650. Denne fremgangsmåde er imidlertid ikke tilfredsstillende med hensyn til det vundne udbytte.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at 35 forbedre den i indledningen angivne fremgangsmåde på en sådan måde, at de ønskede forbindelser med formel I vindes i større udbytter.
DK 153138 B
2
Det har nu vist sig at når litium-, natrium-, magniumeller kalciumsaltet af 2-brompropionsyre omsættes med et arylmagniumbromid opnås der udbytter af en hvilken som helst speciel 2-arylpropionsyre der er højere end når der gennem-5 føres en reaktion under tilsvarende betingelser til fremstilling af samme 2-arylpropionsyrer under anvendelse af alle de sammenlignelige kombinationer af arylmagniumhalogenid og 2-halogenpropionsyrer eller derivater deraf der er blevet afprøvet. Specielt er der opnået udbytter på over 6o% af over-10 raskende høj kvalitet af uforurenet 2-(2-fluor-4-bifenylyl)- propionsyre ved kobling af natrium-2-brompropionat med 2-fluor- 4-bifenylylmagniumbromid. Sådanne høje udbytter er overraskende for denne type koblingsreaktion.
Således tilvejebringes der ifølge opfindelsen en frem-15 gangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen CHq
Ar-CH-COOH
2Q hvor Ar har den ovennævnte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Eksempler på forbindelser er sådanne hvori Q"^ er i 4-stillingen, og er alkyl, fx isobutyl, cyklohexyl eller cyk-lohexenyl. Særligt foretrukne forbindelser er sådanne hvori 25 Ar er R—^ ^-(0)m —/ ^- R7 1Γ
/ ri O
hvor m er 0 eller 1 og R , R7 og R , der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen, klor eller fluor, idet mindst 35 en af disse grupper er klor eller fluor, og fortrinsvis fluor. Særligt foretrækkes de forbindelser hvori m er 0
DK 153138 B
3
Eksempler på sådanne foretrukne Ar-grupper er følgende: m R6 R7 R8
0 Η P H
0 Η H F
5 0 H F F
0 F F H
0 F H F
0 F F F
0 F Η H
10 1 F Η H
1 F F H
1 H F H
i F Cl H
1 Cl Η H
15 0 Cl Η H
0 Cl F F
0 F F Cl
0 F Cl F
20 Andre egnede grupper Ar indbefatter 2-(6-metoxynaftyl) o 2 1 og sådanne hvori Q er H og Q er en fenoxygruppe i 3-stillin-gen.
Der anvendes fortrinsvis natriumsaltet af 2-brompropi- onsyre.
25 Reaktionen til fremstilling af forbindelsen med formel I gennemføres som regel på konventionel måde for grignard-reaktioner, fx i et vandfrit, aprotislc medium, fortrinsvis en æter, fx tetrahydrofuran, diætylæter, 1,2-dimetoxyætan eller blandinger af en eller flere af disse. Når man anvender den sidstnævnte 30 er dette som regel i blanding med en anden æter. Reaktionen gennemføres som regel ved en temperatur på -2o°C til +loo°C, fortrinsvis -lo°C til 7o°C, og den kan hensigtsmæssigt gennemføres under tilbagesvaling.
Om ønsket kan syrerne på kendt måde omdannes til et 35. egnet derivat, fx et farmaceutisk acceptabelt salt eller en ester, et amid eller et andet farmaceutisk aktivt derivat.
Fremgangsmådentil fremstilling af 2-brompropionatsaltet
DK 153138 B
4 kan påvirke udbyttet af 2-arylpropionsyren. Det foretrækkes som regel at omsætte 2-brompropionsyre med en egnet base, fx et karbonat eller et alkoxyd, fx et metoxyd eller et t-butoxyd.
Det foretrækkes specielt at anvende natriummetoxyd.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler, i hvilke dele og procenter angiver henholdsvis vægtdele og vægtprocenter med mindre andet er angivet.
10
Eksempel 1
En opløsning af 2,51 g (o,ol mol) 4-brom-2-fluorbifenyl 15 i 15 ml tør tetrahydrofuran sattes under omrøring dråbevis til 0,25 g (o,olo3gatorn) magniumspåner under en nitrogenatmosfære.
Da tilsætningen var tilendebragt omrørtes blandingen og kogtes under tilbagesvaling i 3o min. Blandingen afkøledes derpå og der tilsattes en suspension af l,75g (o,ol mol) natrium-2-brom-20 propionat i 2o ml tør tetrahydrofuran. Der fremkom skumning og da dette havde lagt sig kogtes blandingen under tilbagesvaling og omrøring i en time. Blandingen afkøledes derpå i et isbad og der tilsattes 15 ml vand, efterfulgt af 5 ml 2o%s svovlsyre. Blandingen omrørtes i lo-15 min. og ekstraheredes med æter.
25 Ekstrakten vaskedes med vand og ekstraheredes derpå med 1 N vandig kaliumkarbonat. Denne ekstrakt vaskedes med æter og sattes derpå til en blanding af lo ml koncentreret saltsyre og 2o ml vand. Blandingen afkøledes natten over og bundfaldet filtreredes, vaskedes med vand og tørredes under vacuum hvor-30 ved der vandtes 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre. Fysiske data: tabel II.
Natrium-2-brompropionatet var fremstillet ved at sætte metanolisk natriummetoxyd til en under omrøring værende afkølet opløsning af en equivalent mængde lo molær 2-brornpropionsyre i vandfrit metanol. Blandingen omrørtes i yderligere 15 min.
35 ved stuetemperatur og metanolet afdampedes under nedsat tryk. Tilsidst formaledes remanensen og tørredes ved 55-6o°C under vacuum.
DK 153138 B
5
Eksempel 2
Eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse at opløsningen af grignard-reagense't aflcøledes i et isbad til o-5°C før tilsætningen af natrium-2-brompropionatet og efter tilsætningen holdtes 5 blandingen på denne temperatur og blandingen omrørtes i en time i stedet for at blive kogt under tilbagesvaling. Fysiske data: tabel II.
Eksempel 3 jQ Eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse at natrium-2- brompropionatet fremstilledes ved at sætte vandfrit natriumkarbonat portionsvis til en under omrøring værende afkølet opløsning af en equivalent mængde 2-brompropionsyre i 5 molær vandig metanol. Denne opløsning omrørtes derpå i yderligere 45 min.
5 ved stuetemperatur i løbet af hvilken tid en yderligere portion metanol svarende til det halve af det opringelige rumfang tilsattes for at undgå krystallisation af saltet. Derpå afaampedes metanolen under nedsat tryk remanensen findeltes ved formaling og tørredes ved 55-60°C under vacuum. Fysiske data: tabel II.
20
Eksempel 4
Eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse at natrium- 2-brompropionatet fremstilledes ved at sætte frisk fremstillet natrium-t-butoxyd portionsvis under nitrogen til en under om-25 røring værende afkølet opløsning af en equivalent mængde 2-brompropionsyre i 2,5 molær vandfrit metanol. Denne opløsning omrørtes i yderligere lo min. ved stuetemperatur og metanolen af-dampedes under nedsat tryk. Remanensen findeltes ved formaling og tørredes ved 55-6o°C under vacuum. Fysiske data: tabel II.
30
Eksempel 5-15 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 vandtes følgende forbindelser ud fra de relevante bromforbindelser. Forbin-35 delserne rensedes ved omkrystallisation fra de i den følgende tabel I angivne opløsningsmidler.
DK 153138B
6 LP-
0 VQ Η H OOO^OCOUPLP
O OOIHlQ^cMOcO ^-lP O
HHHCT\lS-Hr-IH i—i i—I rH
I I I I I I I I II I
Ph er* i—ico H
£ OHHO'IC'-HOOO ^ lc O
CO Hl—ΙιΗ HHH HH H
^ O
^ o ^ o ^ o o o o o o O O OJ o 0 O O i—I o
00 H CO I vO
1 I I O I
0 o o o o vO 00 ÆH cr
Cfi pH Pi Ph Ph Ph s ^ssss^sc rX rX ^
•H (D
μ nti p \ P P P
(ti 'd Φ nti 0) 0) Q)
U) -Η -P Ή 4-> -Μ -P
•h s ?y Pi & fu & H Dl tn o tn tn Cl
h to S h S S S
(ti P P rM ti ti ti .p ·Η 0) Pi (U (L) Φ 01 P HEEEEEEE (L)HH r-i cn o h o o \ o
Pi® Pi tin P P P P
v;h -μ +J +j +- 0> p gPn φ o <u o -p o
O O Ph £ P P ίϋ P
(U
P Q) P 01
ifl >> P
PI tn >i o p! tn
O) 0) -H o P
p p p< -π o
>) >> O Ph -H
tn tn tu P O Ph 0) Pi Pi P Ph P o
σι O O >> I Ph P
i—I -Η ·Η tn I tu PU
οι PhPhOip: h ^ p i nti O O P O OJ >) H >oK,
Pi P P >i -H P h >, 2τΊ M -H Ph Ph tn p >1 >1 H P >n h rQ ι ι p o t n p op <L) P |\.— OPPO)P<U(D -HO)
,£) O HlHT-lPnOtpOlPP fP'-H
(0 Oh >) >, Ph I -H -H <P O I
Eh stiHO^-HPHtiP-Htntn P^
P OJtinPHoititiPP P^r-I
O) CHSPntioP^tlOO Itio Η I (D Jh ri ft I ^ Ή Ή ^1
H ^ CH Η I >,| Ph Ph HH
-H ^•H^p.'-.XPOO >il
p χ,οροιηοορρ p P
tn ΟΙΦ'ΡιΙ^ρΡΡηΡη tpai
g C nj- α_ι -Η p φ Η I I <ti X
0) Q) i H tiP CD S <P P 01
p cj-j Ph I (tH I i '—i —i I S
ϋ, ΡΟΧρΤ·η-Ρ>,>) CM O
Oitiaiii^^-psH ih P η ,ρί ρ +-1 i i oi ^-i >i a HQhOOPP - PPI X tin
(Χ,-ΠΗΡ.ΟΟ’ΦΟΦ O O
l-OrXHOP-pCH -PI
CM I X Οι tf] H ·· Η -Η 0) H
—- ", O I Ή p CM P il 1 °1 i - i i - i i 1 , 1 KTM^cvtaiaiiMP o hr iTTTTTTTT Yr
CMCMCMCMCMCMCMCMCM CMCM
i—i 0) pH
s · .
alp LT> MO C" 00 GI O H CM CO STLTO
cn p hhhhhh
H
DK 153138 B
7
Eksempel 16 På en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 1 vandtes 2-(3-fenoxyfenylj-propionsyre som en olie med kp. 178-18o°C/o,9mmHg.
5
Eksempel 17 og 18
Eksemplerne 14 og 15 blev gentaget med den forskel at reaktionerne udførtes ved o-lo°C. Der vandtes 2-(6-metoxy-10 2-naftyl )-propionsyre med smp. 153-155°C og 2-^/4-( 1-cyklohexen -l-ylj-fenyl.7“ProPionsyre me<^ smeltepunkt 1o5-1o7°C.
Eksempel 19 og 20 15 Eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af litium- me toxyd og magniummetoxyd i stedet for natriummetoxyd og der anvendtes desuden en reaktionstid på 1 time. Fysiske data: tabel II.
Eksempel 21 - 23 20 ================
Eksempel 3 blev gentaget under anvendelse af litium-karbonat, magnium-karbonat og kalcium karbonat i stedet for natrium-karbonat og reaktionstider på henholdsvis 1,5, 2 og l/2 time. Litium-2-brompropionatet tilsattes tørt i et lo%s 25 overskud i forhold til grignard-forbindelsen. Fysiske data: tabel II.
Eksempel 24 og 25
Eksempel 1 “blev gentaget idet der dog anvendtes reaktions-30 tider på henholdsvis 5 og 3o min. Fysiske data: tabel II.
35
DK 153138 B
8
Sammenligningseksempler
Til sammenligning gennemførtes reaktioner mage til dem der er beskrevet i eksemplerne 1 til 4 i hvilke forsøg enten grignard-reagenset blev ombyttet med den equivalente klor-5 eller jodforbindelse og/eller natrium-2-brompropionatet blev ombyttet med et andet salt af en 2-halogenpropionsyre, selve 2-halogenpropionsyren, en ester af en 2-halogenpropionsyre eller et 2-halogenpropionamid.
Der anvendtes betingelser svarende til dem der er be-10 skrevet i eksemplerne 1 til 4 med passende modifikationer afhængig af reaktanterne. Når således saltet af 2-brompropionsyre var et aminsalt sattes i forvejen sammenblandede ækvimolære mængder af syren og aminen til grignard-reagenset. Produkterne fra reaktioner med estere hydrolaseredes med vandigt kaliumhydroxyd 15 i industrielt denatureret (metyleret) sprit efterfulgt af syrning til dannelse af den frie syre som opsamles ved ekstraktion med æter. Produkterne fra reaktioner med amider hydrolyseredes med en blanding af eddikesyre og svovlsyre til dannelse af syren som opsamledes på en måde svarende til den der er beskrevet i 20 eksempel 1. Resultaterne er angivet i tabel II.
De angivne udbytter er rå teoretiske procentvise udbytter baseret på arylhalogenidet og smeltepunkterne og renhederne (hvor disse er angivne) gælder for den rå 2-(2-fluor-4-bifenylyl) -propionsyre. Renhederne bestemtes ved gas- v£ske- kromatografi 25 0g med mindre andet er angivet under anvendelse af en indre standard. De samme data for de rå produkter fra eksemplerne 1 til 4 og 19 til 25 er også angivet.
30 35
I 9 N DK 153138B
g SI |3 Esl φ t> X & > ffl X)
φ 00 'vt* CO CM
S CM H VO in a) o> w w σι ft Φ LPv m in 0) /""’S ** ·* ·» 4->
o OOHCMCOCOHCMCMCMO
o HHHHHHHHHHH TO
v_.- HHHHHHHHHHH W
I I I I I I I I I I I ¥ CX fticnoomcMCTiOLnino'i ri g OO1—! i—it——ΙΟ* I * ·> o o CO Hi—!HHi—IHHi—lOOH ft I-1 r-1 i—1 i-1 s i o 'd o ri <L)
COl 4-) O O O OtHOOCOCMCOCMCM
4-1
O — O OVOCMHlT'-'M-lHmHHcO
I ft μ >c
X
TO cci φ ri
ε ° 'p 'S
•ri ri H
4-) o) m cm S cm g « \ \
(ΟΠΟ'Η Hi—li—IHi—li—I i—I CM H LTS H
. Φ -π -μ X ft 4_i —.· &1 S I ri 0cn 3
ri -M
o ri •H ri in
4-> φ I
ri S o
i (U QJO
> ft 4-1 w
i—I
0) tn ri) ri ri Η Ή
ft HH
μ η φ
Oh μ φ μ η „ fdcori <;<fflo<:<fflraffi<i<! o S ω μ φ Φ rift S ft ri >H ririririririririri£j£j
o, cqpqftfflCQCQpqpqpQCPCQ
ri tn ri ^
c CM CM CM
μ \ \ \ ftj Η Η Γ* co tn to ri g s ririririHSftlSOriri ooooooooooo X ririririririririririri cqpqpqpqfflpqpqpqmcrim co · ftri HCMcnpcnoHniro^rm
|V| £ HCMCMCNCNCNCN
DK 153138 B
10 ε O)
PQ
nd (L) Nt" in vO VQ H VDcOO'vDHl>.(X)C^i-i
Si - - - - ~ ~ ~
s ri Η ΟΙ ΙΛ dl COCninCMCnNj-C\Ji>CO
qj co vo in oci in oocommcoincoOd ^ cn in in ^
- -H
O vdOin- οσιοσι ir, in C ONfOOinHOHO - - *“
s_· H |>- r-l H CTi Hi-iHrHO OO CO
I I I I I I I I I H VO O ifN O f
Oh H co ^ m in in m Η ι> h co Η m S ooc^ocn ---•'ΐιιιι y CO Η H aOr-ODIN-cn^lN-CMlN- 'Ή OOOOOiN'Ocno
rH (—l fH i—I ,—I H iH
qj +-1+-1
=30) OoooorimF-icocoircoNj-cocnin (Df-iCU
_μ o +- o +-*
i—, +J lOd-mcoOftWiDOlci-aiOtOir, SftS
°rd |>i co cn co co oo oo oo cm η τι in ή (¾^¾¾ cn
S
0 ^ •H f-l 1/1 +-> O) CM Ni" CM , vj £· i—I "N^ ,—I i—I,—I i—l i—l .—li—li—1 ( 1 i I i—1 ( 1 1 1
(O X) -Η H CO r-ι H
O) Ή -r-^ 1 ^ cn 3 S 4-> O id •H F-ι in m in +j 0) (¾ K K I I I Ln >n n lo ,n v; fv-^ o O O (¾ P4 ! I II 1
^ So OOK C-ifyOOKOK
CU 0)0
K
tn £ i—l -H •f-i I—I +-> I—i O) •Η +->
Μ 0) -o H
(U -d cn ni „ . . , •nogen ^mo<mo<pqcracmomo<:c<c a +j O) ε o> £ <+i φ s ^ +j cn rd X cn Q) j_) cn ncris-i c-i£jC_iS-j£-i£-}S-i££-i£-i£-iF-i?-i£-iF-i?-i£-iF-i
α_) -H
C
Cn !—! -r-l c nj ni nj id id cd r-l G) X ^
0; g OOOOOOOOOOOOOOOOOO
jo ε rd id x cn £_( £-j £-j ÉH i—i i—! i—i
^ pqpqffifflfflffl HHHI-i Η H h-iMMOOO
>? DK 153138 B
g ^ tS3 ISI 11 H rd
(L) D D Ϊ5 X D to Η H
CQ
Γ£) 01 m PI N (1) & - - +-*
S VD sf -P
φ (Jl 01 i) P4 01 M -μ ti
O
tø in θ' οι t ^ o> w 't co w co n in
O O O O O Η H OiHOOO
___- i—I ;—li—Il—(i—li—I i—IHr-lr—IH
I I I I I I I I I I I
P_| N ftl PI LO H C\l CQ O Ό IA O
g O O O -HH O H O O O
CO Η Η Η θ'- Η H HHHHH
O
r_i i
Td ;d QJ Η 'vi" CM Γ~- CM O O £<l O to CO CTl 4-j ^ ·*·* ·*···*·* Ό ·“·*·* ·* μ 4-> st-LT\COCO'\!~VOO tøi'vf'cOHOHcOto
ord >, CM H CM CM PI »I PI H CM PI PI
tø tøl >3.
01 s s
0 -H
•H Ph m g m
μ QJ *· CM *» CM CM
tø! g CMCMH\CMCMm^-HHHHH\\
(ti Td Ή H HH
CL) · ri -P tø +Jv-^ 1 ti 01 3 s! -μ O cd lo in.
•H fn ir- i I
4-> QJ tøtøtøtøtøtøtøltøOtøOtøtøtø tø Cu·^
cd gO
<u cuo tø hw to
S
Η ·Η
Ή i—I
μ η οι •Η -μ α) μ η
μ to oi cd pqpqptøH
<D O S a
H -P QJ
Pu <0 f-H Q-) g S tø cd μ <u cd oi oi tø μ d) fH tø F-lF-|?-|iHF-lF-lf-l ?-lf-l?-lFHÉHH£j£j o to Ih ffltriiqnfflfflfflfflfflmfflfflofflffl tø α
•H
C CM ^
Cn \ oj oi oj
Μ -Η H
H r-\ i—I i—! i—I
d to fl i d . r-tri hois ^isiomtø <d v J w QJ g tog ooooooooooooo i i cd cd EH c/3 h fl ^ fl ^ ^ HHpf-!^
x HmpqpqmmPQffiHHOOffltøPQ
.· g > g 12 DK 153138 Β m j j n e-ι a d 0) MD vo ,ri - s oo ^ cl) σι σ\ (¾ o ^ \o
O H O
> iH i—I <H
II 0) O'! I
ft Ol t ·Η I g S H O H CO ra CO Η H O oo Ό
S
0) d M ri
ri O
cd Oh
I -M O
rjj +j cn ri
d cu Φ p P
J-J+J cO * » ·* O ·> CVI ·* S ^ 4h ο(ΰ>, ριηΝθΡΝΐΑν^·Η ω -d ,Ρ
Pi ,α -¾¾ co co cn g -H Η ri ο ε ·η 4-» •Η cd +J 0) ft μ CD Ο 04 Τ3 ri ri ίΰ ·η ri I >ι Ά ε Ο m CO S Τ3 Ο 04 g S <U Ρ ri 0 ^ o to m ,α μ •h ri cm α)·ΗθωΗφ
4-> o) \ m tn m ft h >*i "O
XSr-T··.*. CM ‘ 0) >1 O d Φ -P 0) (ΰ'ΰΉ r—ΙιΗΗΗΗΗΗ iH (!) ^ ¢0 ^ fS i> fB-i-5 0) ·Η -P H ri ?4 £ Pi I O d (V 4Jw >, CO O Sm CM ω CO S Ή φ +-> *d · ·Η
ri O Pi to + ri d)<U
o-ποθ fB ri tn ri
1 fj •HftriiHrriH^HCD
top ftofriddoso-p
£+j OriSrri’Hg'dfB
o ta m riftcuiri -p s S5 •h ri «fi|fiiP4inP!WPi«i ftritncMO aj^ri-H-Hri
+jS i o ri<uog&)<u<u^-H
w ft^ o (L)d)H + g s +j h ri co ri
Trt g n tnOdddcndOCDcn
0)0)0 O Η Λ -P tD (D > «4 P S
CVJ 4_jv-x H (ti I d -P Ή I ri H
dÆcMritocoH ri-d s Pi
Λ I O-H « Ή 4 O
cd »w+'?r2H+JQ)2?1J
ri CM ri ri _ S Φ ·Η Η -H M'-dcdd+Jcostori •η h +^Ai>toa)<utt)-Hrico
+j η φ 4j5?riri-Mri©0J
•H4 -ddOd-P-Hco+Jcncnbj+J
m +J H ^ri+JÆtUHCDflSaj _ -P
rdcnd Siori-Oricd'dcn'dSd o S CO O fl fl o I!) > S ¢)¾ 0) to
+jm 4-)ril^!ricn<l)'d>n3riH
ni Lou Q)dP-PG)>rifBO-H
ε,ϋ i^ridritdriri-H+j
Sj rIHHCO(L)(dn3riii4(l)P
S ddd-HO^iCocn^+j
,—i +J+J+JCOriHri,HriH(OH
q, (U0)(DnSO'rl(Uri(U<U<Utt3 g ESSÆ^!4'rdtoIdririco
d tn >i ri ri ri ri ri ri ri <~l II II II il II II II il II ^ II
tn Λ pqpQfflpqmmmoHH . m Λ ri -. ·= r« il, ~
4_> 0) <CfflOQp£JPiiriacOHD
ri® _ od1 tp 04 c 5
•H -H
c ,ri ri
Di K S K H itJ
Μ -H - CM CO CO CO CM 1-1 hhs /^.oriririo w ^ ri S/SmmmS-P-Pdd ri π Φ ssisisap^HHsa o 0) g IIOOOOOOOO &1
rQ S
d (0 E-ι C0 riririHHririririri X wnwoofflwwHffl
DK 153138 B
13 to
S
Ή
P
0)
CO
Ή
i—I
(ti
S
iH
0 S
0
PI
0
Q-j *H
(ti S
o
<D P
01 /3 i 1 ·Η <L) T3
Tti S
P (U
φ H
> >0
S P
(ti FB
'd o o o ti tu o o O 0)
> m vt O S
σ\ t-~ co σι p o) o;) "d >d tu
P1 0) (D (UP
S > > > P
(U (ti p p p p p 01 (D (U φ 01 (D P p p
P ,Q P P p P
(ti S S 8 O
0) <d P P P Ή
P CD P
P ,P -p p p M
O Pi—I T-—I r—I (ti
Oh QJ (ti (ti (ti (U
Pi co co co P4 to
P II II il II II
H
P > !3 IxJ >h IS3 (ti
I—I
PI
P
o
<P
DK 153138 B
14
Det blev også forsøgt at gennemføre fremstillinger under anvendelse af andre aminer, men i alle tilfælde vandtes lavere udbytte end dem der vandtes med aminer angivet i tabellen. Tilsvarende gav yderligere fremstillinger under anvendelse af forskel-5 lige estere og amider lavere udbytter end dem der vandtes med henholdsvis de estere og de amider der er angivet i tabellen.
Det ses at når der anvendes et grignard-reagens afledt af et arylbromid og 2-brompropionatsalte i overensstemmelse med opfindelsen opnås højere udbytte af 2-arylpropionsyre end hvis der TO anvendes en hvilken som helst anden kombination af reaktanter.
Desuden er renheden af råmaterialet generelt højere i de tilfælde hvor den blev bestemt. Smeltepunkterne for råmaterialer vundet ifølge opfindelsen er også i almindelighed højere end de råmaterialer der vandtes på anden måde, hvilket også viser ^5 højere renhedsniveauer. Smeltepunktet for ren 2-(2-fiuor-4-bifenylyl) -propionsyre er 113-H4°C.
Som en yderligere sammenligning blev eksempel 12 gentaget idet natrium-2-brompropionat erstattedes af equivalence mængder kalium- 2-jodpropionat og kalium-2-brompropionat, begge fremstillet ud fra 20 kalium-t-butoxyd.
Produkterne fra koblingsreaktionerne underkastedes præparativ lag-kromatografi til rensning af 2-(2-fluorenyl)-propionsyre. Detaljerne vedrørende de således vundne produkter er angivet i tabel III. I de tilfælde hvor renheden bestemtes undersøgtes den ved 25 gas-vædske-kromatografi under anvendelse af en normaliserings teknik.
Tabel III
30 Salt Reaktions- Udbytte Materialets Renhed (%) tid efter tilstand
Iromato grafi (%) natrium-2- 35 brompropionat 1 7>5 fast stof 85 kalium-2- jodpropionat 1 3,5 olie 89 kalium-2- jodpropionat 2o 1,1 olie 42 kalium-2- brompropionat 1 2,5 olie
DK 153138 B
15
Fremstilling af indgangsmaterialer
De arylbrcndd-udgangsmaterialer, hvis fremstilling ikke er beskrevet i literaturen eller hvis fremstilling afviger fra den der er beskrevet i literataren, kan fremstilles på følgende 5 måde: 4-brom-2-fluorbifenyl 2-amino-4-brombifenyl raiderkastedes Schiemann-reaktion under anvendelse af hydrofluorborsyre. Produktet havde et 1q kogepunkt på lo6-lo9°C/o,6mmHg og et smeltepunkt på.38-39°C.
4-brom-2,2*-difluorbifenyl 2-fluoranilin diazoteredes og behandledes med kaliumjodid til dannelse af o-fluorjodbenzen med kogepunkt 8o-83pC/22mmHg.
Dette produkt behandledes med 2,5-dibrom-l~nitrobenzen under Ullmann-betingelser hvorved der vandtes 4-brom-2'-fluor-2-nitrobifenyl med kogepunkt 138-144°c/o,5mmHg (smeltepunkt 71-73°C, efter omkrystallisation fra industrielt denatureret sprit).
Denne forbindelse reduceredes og underkastedes en Schiemann-reak-20 tion under anvendelse af hydrofluorborsyre hvorved det ønskede produkt vandtes med kogepunkt 92-96°C/o,3mmHg (smeltepunkt 42-45°C, efter omkrystallisation fra petroleumsæter (kogepunkt 4o-6o°C)).
l-brom-4-cyklohexylbenzen 25 l-brom-4-l(-cylclohexen-l-yl)-benzen hydrogeneredes i et æter/ætanol-opløsningsmiddel der indeholdt 5o% HBr under anvendelse af platinoxyd-lcatalysator hvorved det ønskede produkt vandtes med kogepunkt 121-126°C/3mmHg.
30 l-brom-4-(2-fluorfenoxybenzen) 2-fluorfenol og 2,5-dibrom-l-nitrobenzen omsattes med hinanden under Ullmann-betingelser hvorved der vandtes l-brom-4-(2-fluorfenoxy)-3-nitrobenzen som reduceredes og deamineredes hvorved det ønskede produkt vandtes med kogepunkt 112-116°C/o,8mmHg. 35
DK 153138 B
16 1-brom-4-isobutylbenzen
En opløsning af 4-bromfenylmagniumbromid i æter behandledes med isobutyraldehyd hvorved der vandtes 1-(4-bromfenyl)-2-metylpropan-1-ol med kogepunkt 152-154°C/15 mmHg. Denne forbin-5 delse dehydreredes med polyfosforsyre ved 20°C hvorved der vandtes 1-brom-4-(2-metyl-1-propenyl)-benzen med kogepunkt 110-112°C/6 mmHg, som hydrogeneredes i et æter/ætanol-opløsnings-middel 50% brombrintesyre (2 rumfangs% af opløsningsmidlet) over platinoxyd hvorved det ønskede produkt vandtes med koge-10 punkt 120-122°C/22 mmHg.
4-bront-2't'-fluorbifenyl 2.5- dibrom-l-nitrobenzen og o-fluorjodbenzen omsattes under Ullmann-betingelser hvorved der vandtes 4-brom-2'-2-nitrobi- 15 fenyl med kogepunkt 125-140°C/o,2mmHg (smeltepunkt 71-73cC efter omkrystallisation fra industriel denatureret sprit). Forbindelsen reduceredes hvorved der vandtes 2-amino-4-brom-2' -fluorbifenyl med smeltepunkt 52-54°C, hvilken forbindelse deamineredes til det ønskede produkt med kogepunkt lo5-115°C/ 20 o,5mmHg (smeltepunkt 4o-42°C efter omkrystallisation med pe-torleumsæter, kogepunkt 4o-6o°C).
4-brom-2,2',4*-trifluorbifenyl 2.5- dibrom-l-nitrobenzen og 2,4-difluor-1-jodbenzen omsattes 2^ under Ullmann-betingelser hvorved der vandtes 4-brom-2',4'- difluor-2-nitrobifenyl med kogepunkt 126-136°C/o,2mmHg (smeltepunkt 52-53°C efter omkrystallisation fra metanol). Forbindelsen reduceredes hvorved der vandtes 2-amino-4-brom-21,4'-difluorbifenyl med kogepunkt 12o-124°C/o,5mmHgf hvilken forbindelse underkastedes en Schiemann-reaktion under anvendelse af hydrofluorborsyre hvorved det ønskede produkt vandtes med smeltepunkt 67-69°C efter destillation.
35
DK 153138 B
17 4-brom-2-fluor-4'-metoxybifenyl 2,5-dibrom-l-nitrobenzeja og 4-jodanisol omsattes'under Ullmann-betingelser hvorved, vandtes 4-brom-4' -metoxy-r2-nitrobife~ nyl med smeltepunkt 13o-131°C. Denne forbindelse reduceredes 5 hvorved der vandtes 2~amino-4-brom-4*-metoxybifenyl med smeltepunkt 128-13o°C. Denne forbindelse underkastedes Schiemann-realction under anvendelse af hydrofluorborsyre hvorved det ønskede produkt vandtes med kogepunkt 134-138°c/o,15mmHg.
10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 2-arylpropionsyre med formlen CH
5 I 3 1 Ar - CH - COOH hvor Ar er en arylgruppe med formlen 10 nl II .DØ- hvor er alkyl med 1-4 kulstofatomer, cyklohexyl, cyklohex- 15 enyl, fenyl, fenyl substitueret med 1 eller 2 metoxygrupper eller halogenatomer, fenoxy eller fenoxy substitueret med 1 2 eller 2 halogenatomer, Q er hydrogen eller halogen, eller 1 2 Q og Q sammen med den benzenring, de er bundet til, danner en 2-fluorenylgruppe eller 6-metoxy-2-naftylgruppe, ved om-20 sætning af en grignard-forbindelse vundet ud fra ArBr og magnium med et metalsalt, fx et alkalimetalsalt,af en 2-halogen-propionsyre, kendetegnet ved at der anvendes natrium-, litium-, magnium- eller kalciumsaltet af 2-brompro-pionsyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at Ar er 2-fluor-4-bifenylyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at der anvendes natriumsaltet af 2-brompropionsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 30 ved at der som reaktionsmedium anvendes tetrahydrofuran. 35
DK278974A 1973-05-24 1974-05-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer DK153138C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2484473A GB1459084A (en) 1973-05-24 1973-05-24 Preparation of arylalkanoic acid
GB2484473 1973-05-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK278974A DK278974A (da) 1975-01-13
DK153138B true DK153138B (da) 1988-06-20
DK153138C DK153138C (da) 1988-10-31

Family

ID=10218145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK278974A DK153138C (da) 1973-05-24 1974-05-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3959364A (da)
JP (1) JPS5652890B2 (da)
AT (1) AT341504B (da)
CA (1) CA1004226A (da)
CH (1) CH589592A5 (da)
CS (1) CS185226B2 (da)
CY (1) CY919A (da)
DD (1) DD111897A5 (da)
DK (1) DK153138C (da)
ES (1) ES426574A1 (da)
FI (1) FI58908C (da)
GB (1) GB1459084A (da)
HU (1) HU168736B (da)
IN (1) IN139756B (da)
NL (1) NL189459C (da)
NO (1) NO142258C (da)
RO (1) RO63965A (da)
SE (1) SE408550B (da)
YU (1) YU143374A (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156898B (da) * 1977-02-16 1989-10-16 Syntex Pharma Int Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS175831B1 (da) * 1974-12-17 1977-05-31
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
JPS5262237A (en) * 1975-11-19 1977-05-23 Ono Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of alpha-substituted phenylalkane carboxylic a cid
US4144397A (en) * 1977-02-16 1979-03-13 Syntex Corporation Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
DE3022599A1 (de) * 1979-06-18 1981-01-08 Glaxo Group Ltd Alkansaeurederivate
US4278516A (en) * 1979-06-28 1981-07-14 Ethyl Corporation Method for the preparation of 2-fluoro-4-monobromomethylbiphenyl
US4371473A (en) * 1979-06-28 1983-02-01 Ethyl Corporation Preparation of 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid and corresponding nitride
US4324904A (en) * 1979-12-19 1982-04-13 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
US4518799A (en) * 1979-12-19 1985-05-21 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids
JPS6350715Y2 (da) * 1980-04-28 1988-12-27
JPS56161693U (da) * 1980-04-30 1981-12-01
US4422979A (en) * 1980-09-22 1983-12-27 Ethyl Corporation Fluoro-substituted biphenylyl compounds and processes
JPS57203035A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd Carboxylic acid ester
US4502995A (en) * 1981-11-02 1985-03-05 Ethyl Corporation Nucleophilic substitution process
US4370278A (en) * 1981-11-02 1983-01-25 Ethyl Corporation Nucleophilic substitution process
IT1211135B (it) * 1981-11-24 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composti ad attivita'analgesica e antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
US4723033A (en) * 1982-11-24 1988-02-02 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof
JPS59105795U (ja) * 1983-01-06 1984-07-16 三洋電機株式会社 マイクロストリツプ線路
US4540795A (en) * 1983-02-25 1985-09-10 Ethyl Corporation Fluoronitroaralkyloxazolines, derivatives thereof, and nucleophilic substitution processes for preparing them
EP0231257A1 (en) * 1985-07-12 1987-08-12 The Upjohn Company Chemical compounds comrpising substituted phenylrings
US4992350A (en) * 1988-09-30 1991-02-12 Ricoh Company, Ltd. Biphenyl compounds and electrophotographic photoconductor comprising the same
CA2005845C (en) * 1988-12-21 2001-01-09 Isoo Shimizu Method for preparing a-(4-isobutylphenyl) propionic acid or its precursor
ES2087356T5 (es) * 1991-07-31 1999-06-01 Tessenderlo Chem Nv Un procedimiento para la alfa-monoalquilacion de arilacetonitrilos, arilacetoesteres y acidos arilaceticos.
AU692839B2 (en) * 1994-02-17 1998-06-18 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US5691376A (en) * 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
KR100448641B1 (ko) * 1997-08-01 2004-11-16 주식회사 코오롱 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법
US5874614A (en) * 1997-12-11 1999-02-23 Albemarle Corporation Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate
US5859292A (en) * 1997-12-11 1999-01-12 Albemarle Corporation Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate
KR100529157B1 (ko) * 1999-01-28 2005-11-17 주식회사 코오롱 방향족 프로피온산의 제조방법
JP2006335639A (ja) * 2003-01-23 2006-12-14 Nagase & Co Ltd 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法
EP1484304A1 (en) 2003-05-28 2004-12-08 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives
CA2677125C (en) * 2007-02-01 2018-07-10 Myriad Genetics, Inc. Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms
JP5183153B2 (ja) * 2007-11-01 2013-04-17 花王株式会社 クロスカップリング化合物の製造方法
WO2010097811A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Council Of Scientific & Industrial Research Microwave induced single step green synthesis of some novel 2-aryl aldehydes and their analogues
EP3357901A4 (en) 2015-09-30 2019-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 2- (2-FLUOROBIPHENYL-4-YL) -PROPANOIC ACID

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2145650A1 (de) * 1971-09-13 1973-03-22 Merck Patent Gmbh Fluoren-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2290401A (en) * 1941-07-23 1942-07-21 Univ Ohio State Res Found Method of preparing polycyclic aromatic carboxylic acids
US2921939A (en) * 1955-11-28 1960-01-19 Metal & Thermit Corp Process for preparing alpha-substituted acetic acids
US3385887A (en) * 1961-02-02 1968-05-28 Boots Pure Drug Co Ltd 4-isobutylphenylacetic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2145650A1 (de) * 1971-09-13 1973-03-22 Merck Patent Gmbh Fluoren-derivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156898B (da) * 1977-02-16 1989-10-16 Syntex Pharma Int Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks

Also Published As

Publication number Publication date
IN139756B (da) 1976-07-24
US3959364A (en) 1976-05-25
JPS5652890B2 (da) 1981-12-15
NO142258C (no) 1980-07-30
ATA425974A (de) 1977-06-15
CA1004226A (en) 1977-01-25
SE408550B (sv) 1979-06-18
RO63965A (fr) 1978-09-15
NL189459C (nl) 1993-04-16
NL7406897A (da) 1974-11-26
GB1459084A (en) 1976-12-22
YU143374A (en) 1982-02-28
CY919A (en) 1977-12-23
NL189459B (nl) 1992-11-16
DK278974A (da) 1975-01-13
CS185226B2 (en) 1978-09-15
FI58908C (fi) 1981-05-11
NO741889L (no) 1974-11-26
FI58908B (fi) 1981-01-30
NO142258B (no) 1980-04-14
AT341504B (de) 1978-02-10
DK153138C (da) 1988-10-31
JPS5040541A (da) 1975-04-14
ES426574A1 (es) 1976-07-01
HU168736B (da) 1976-07-28
FI160174A (da) 1974-11-25
DD111897A5 (da) 1975-03-12
CH589592A5 (da) 1977-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153138B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer
US4358412A (en) Preparation of vinyl ethers
CN106278850B (zh) 丙硫菌唑中间体1-氯-1-乙酰基环丙烷的合成方法
EP0287013B1 (en) Process for the preparation of (2,2)-paracyclophane and derivatives thereof
KR840000517B1 (ko) 치환된 할로겐부위를 갖는 플루오로카본 에테르의 제조방법
CS196423B2 (en) Method of producing substituted phenoxy benzylalcohols
DK152726B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af monoacetaler af aromatiske 1,2-diketoner
NO134417B (da)
DK174496B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre
EP0270724B1 (en) Preparation of alkyl trifluoroacetoacetate
JPS5933584B2 (ja) 置換ベンジルニトリル誘導体
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
ZA200210300B (en) Process for the preparation of trifluoroethoxy-substituted benzoic acids.
US4002684A (en) Manufacture of γ,δ-unsaturated ketones
SU612622A3 (ru) Способ получени трифенилалкеновых производных или их солей,или или -изомеров
SU385450A1 (da)
JPS639495B2 (da)
US2724008A (en) Preparation of acetylenic hydrocarbons
JPS5826905B2 (ja) ジフエニルアミン化合物の改良製造法
JPH11279099A (ja) エーテル化合物の製造方法
JPH0572895B2 (da)
JPH06504053A (ja) ４−アルキルスルホニル−１−アルキル−２−クロルベンゼンの製法及び該化合物
NO316069B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen
US4374281A (en) Process for the manufacture of hydroquinone-monophenyl ethers
JPH0653698B2 (ja) １−（３−フエノキシフエニル）−４−（４−アルコキシフエニル）−４−メチルペンタン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired