FI58908C - Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra Download PDF

Info

Publication number
FI58908C
FI58908C FI1601/74A FI160174A FI58908C FI 58908 C FI58908 C FI 58908C FI 1601/74 A FI1601/74 A FI 1601/74A FI 160174 A FI160174 A FI 160174A FI 58908 C FI58908 C FI 58908C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
sodium
bromopropionate
fluoro
salt
Prior art date
Application number
FI1601/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58908B (fi
FI160174A (fi
Inventor
Bernard John Armitage
James Edward Jeffery
John Stuart Nicholson
James Gordon Tantum
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of FI160174A publication Critical patent/FI160174A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58908B publication Critical patent/FI58908B/fi
Publication of FI58908C publication Critical patent/FI58908C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Ι-'.ν^"_·Ι r i .... KUULUTUSJULKAISU c ΟΛΛ ö ySK [B3 (11)utläggningsskrift 5 0 908 ^ τ ^ (51) K».ik?/int.a.3 0 07 C 57/5® SUOMI-FINLAND (21) Ptt«nttlh*k*mu«— PttanttiwSknlng Ι6ΟΙ/7Π (22) Hakamlipeivi — An*ttknlng»d«g 2k.03.jh (23) AlkupiM —Glhl|h*t*di| 2U. 05 - 7^+ (41) Tulkit julklttkal — Bllvlt offantilg 25·11.7^
Patentti- j» rekisteri hallitut (44) NlhUvtksIpanon ji lcuuL|ulk»>sun pvm. - «
Patent· och registerstyrelsen Ainekin uthgd och uti.»krtft«n puUktrad iu.ui. oi (32)(33)(31) Pyydetty «tuoik«NS—BagtH prio«1t«t 2k.05.73
Englanti-England(GB) 2h8kk/J3 (71) The Boots Company Limited, 1 Thane Road West, Nottingham NG2 3AA,
Englanti-England(GB) (72) Bernard John Armitage, Beeston, Nottingham, James Edvard Jeffery,
Beeston, Nottingham, John Stuart Nicholson, Beeston, Nottingham,
James Gordon Tantum, Nuthall, Nottinghamshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)propionihapon valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 2-(2-fluor-U-bifenylyl)propionsyra
Keksintö kohdistuu menetelmään 2-(2-fluori-li-bifenylyyliJpropionihapon valmistamiseksi, jonka kaava on /—\ /—V ^*3
/ \_CH-C00H
F ' Tämä yhdiste on arvokas terapeuttinen aine, jolla on tulehdusta ehkäisevä vaikutus.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 1^5 650 on äskettäin esitetty, että määrättyjä 2-(2-fluorenyyli)alkaanihappoja voidaan valmistaa saattamalla vastaava 2-(2-fluorenyyli)magnesiumhalogeni.di reagoimaan 2-halo-alkaanihapon tai sen johdannaisen kanssa. DE-hakemusjulkaisu 2 lk5 650 kuvaa erityisesti reaktiota, jossa 58908 2-(2-fluorenyyli)magnesiumbromidi reagoi kalium-2-jodipropionaatin kanssa, jolloin saadaan 2-(2-fluorenyyli)propionihappo.
Me olemme nyt havainneet, että kun 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)magnesium-bromidi saatetaan reagoimaan 2-bromipropionihapon natrium-, litium, magnesium-tai kalsiumsuolan kanssa saadaan 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)-propionihappoa yllättävän suurilla saannoilla. Nämä saannot ovat suuremmat kuin ne, jotka saadaan, kun reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa käyttämällä mitä tahansa muuta verrattavaa 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)magnesiumhalogenidin ja 2-halopropionihapon tai tämän johdannaisen yhdistelmää kuin mitä me olemme käyttäneet. Saannot, jotka nyt saadaan, ovat myös suuremmat kuin ne, jotka saadaan em. tunnetussa menetelmässä, jossa 2-(2-fluorenyyli)magnesiumbromidi saatetaan reagoimaan kalium-2-jodipropio-naatin kanssa.
Näin ollen esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään 2-(2-fluori-l+-bifeny-lyyli)propionihapon valmistamiseksi, joka on tunnettu siitä, että h-bromi-2-fluori-bifenyylistä ja magnesiumista saatu Grignard-yhdiste saatetaan reagoimaan 2-bromipropionihapon natrium-, litium-, magnesium- tai kalsiumsuolan kanssa tetrahydro-furaanissa lämpötila-alueella 0°C:sta refluksointilämpötilaan,jota seuraa hapottaminen.
Edullisesti käytetään 2-bromipropionihapon natriumsuolaa.
Haluttaessa voidaan 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)propionihappo muuttaa tunnetulla tavalla sopivaksi johdannaiseksi, esim. farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi, amidiksi tai muuksi farmaseuttisesti aktiiviseksi johdannaiseksi .
2-bromipropionaatti-suolan valmistusmenetelmä voi vaikuttaa 2-(2-fluori-^-bifenylyyli)propionihapon saantoon. Sitä valmistetaan tavallisesti saattamalla 2-bromipropionihappo reagoimaan sopivan emäksen, esim. karbonaatin tai alkoksidin, esim. metoksidin tai t-butoksidin kanssa. Natriumoksidin käyttöä pidetään erityisen edullisena.
Keksintöä kuvataan seuraavissa esimerkeissä, joissa "osat" ja "prosentit" ovat paino-osia ja paino-prosentteja, ellei toisin osoiteta.
Esimerkki 1 U-bromi-2-fluoribifenyylin (2,51 g; 0,01 moolia) liuos kuivassa tetrahydro-furaanissa (15 ml) lisättiin tipoittain sekoittaen magnesiumlastuille (0,25 g; 0,0103 gr-atomia) typpi-ilmakehässä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin ja keitettiin refluksoiden 30 minuutin ajan. Sitten seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin r.atrium-2-bromipropionaatin (l,75 g; 0,01 moolia) suspensio 3 58908 kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml). Ilmeni vaahtoamista ja kun tämä oli lakannut, keitettiin seosta refluksoiden ja sekoittaen yhden tunnin ajan. Sitten seos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin vettä (15 ml), jota seurasi rikkihapon lisäys (20 %·, 5 ml). Seosta sekoitettiin 10-15 minuutin ajan ja uutettiin eetterillä. Uutosta pestiin vedellä ja sitä uutettiin sitten kaliumkarbonaatin vesi-liuoksella (1N). Tätä uutosta pestiin eetterillä ja se lisättiin sitten väkevän kloorivetyhapon (10 ml) ja veden (20 ml) seokseen. Seosta jäähdytettiin yli yön ja saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)propionihapon saamiseksi.
Natrium-2-bromipropionaatti valmistettiin lisäämällä natriummetoksidin metanoliliuosta ekvivalentin määrän 2-bromipropionihappoa vedettömässä metanolis-sa (10 molaarinen), sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen. Seosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jauhettiin hienoksi ja se kuivattiin lämpötilassa 55~60OC vakuumissa.
Esimerkki 2
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että ennen natrium-2-bromipropionaatin lisäämistä Grignard-reagenssin liuos jäähdytettiin jäähauteella lämpötilaan 0-5°C ja lisäyksen jälkeen seosta pidettiin tässä lämpötilassa ja sekoitettiin tunnin ajan sen sijaan, että sitä olisi keitetty refluksoiden.
Esimerkki 3
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että natrium-2-bromipropionaatti valmistettiin lisäämällä vedetöntä natriumkarbonaattia osissa ekvivalentin määrän 2-bromipropionihappoa vedettömässä metanolissa (5 molaarinen) sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen. Sitten tätä liuosta sekoitettiin vielä 1*5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, jona aikana lisättiin vielä metanolia määrä, joka vastasi puolta alkuperäistilavuudesta suolan kiteytymisen estämiseksi. Sitten metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös jauhettiin hienoksi ja kuivattiin lämpötilassa 55“60°C vakuumissa.
Esimerkki k
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että natrium-2-bromipropionaatti valmistettiin lisäämällä juuri valmistettua natrium-t-butoksidia osissa typessä ekvivalentin määrän 2-bromipropionihappoa vedettömässä metanolissa (2,5 molaarinen) sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen. Tätä liuosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jauhettiin hienoksi ja kuivattiin lämpötilassa 55~60°C vakuumissa.
Esimerkit 5 ja- 6
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktioajat olivat 0,5 h ja 5 minuuttia.
58908 u
Esimerkit 7 ja 8
Esimerkki 1 toistettiin käyttämällä natrium-2-bromipropionaatin valmistuksessa litiummetoksidia ja magnesiummetoksidia natriummetoksidin asemesta sekä myös 1 tunnin reaktioaikaa.
Esimerkit 9 ja 10
Esimerkki 3 toistettiin käyttäen natrium-2-bromipropionaatin valmistuksessa litiumkarbonaattia ja magnesiumkarbonaattia natriumkarbonaatin asemesta sekä järjestyksessä 1,5 ja 2 tunnin reaktioaikoja. Litium-2-bromipropionaatti lisättiin kuivana 10 %:n ylimäärän Grignard-yhdistettä.
Esimerkki 11
Esimerkki 1 toistettiin käyttämällä natrium-2-bromipropionaatin valmistuksessa magnesiummetoksidia natriummetoksidin asemesta sekä 0,5 tunnin reaktioaikaa.
Esimerkit 12 ja 13
Esimerkki 1 toistettiin käyttämällä natrium-2-bromipropionaatin valmistuksessa kaisiummetoksidia natriummetoksidin asemesta ja 1,0 sekä 1,5 tunnin reaktio-aikoja.
Esimerkkien 1-13 tulokset on esitetty taulukossa I. Esitetyt saannot ovat raakoja teoreettisia ^-saantoja, jotka perustuvat U-bromi-2-fluoribifenyyliin. Sulamispisteet ja puhtausasteet {%) liittyvät raakaan 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)-propionihappoon. Puhtaudet määritettiin kaasu-neste-kromatografiällä ja käyttämällä sisäistä standardia, ellei toisin mainita.
Vertailutarkoituksessa suoritettiin reaktioita, jotka olivat samanlaisia kuin esimerkeissä 1-^ kuvatut, joissa joko Grignard-reagenssi korvattiin ekvivalentilla kloori- tai jodi-yhdisteellä ja/tai natrium-2-bromipropionaatti korvattiin 2-halopropionihapon muulla suolalla, 2-halopropionihapolla itsellään, 2-halopropionihapon esterillä tai 2-halopropioamidilla.
Käytettiin samanlaisia olosuhteita kuin esimerkeissä l-k, sopivin reagens-seista riippuvin modifikaatioin. Kun 2-bromipropionihapon suola oli amiinisuQla, lisättiin Grignard-reagenssiin ennalta sekoitetut ekvimolaariset määrät happoa ja amiinia. Tuotteet reaktioista estereiden kanssa hydrolysoitiin kaliumhydroksi-din vesiliuoksella teollisuusspriissä, jota seurasi happamaksi tekeminen vapaan hapon saamiseksi, joka otettiin talteen eetterillä uuttamalla. Tuotteet reaktioista amidien kanssa hydrolysoitiin etikkahapon ja rikkihapon seoksella hapon saamiseksi, joka otettiin talteen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tulokset on ilmoitettu taulukossa II samalla tavalla kuin taulukossa I.
Π) < en o laj ootouorororororororutororo-*-»-»-1-*-*-*-* — -* s h- 5 u> i\) -» ovo cd-j σ\νι rw w -» o\o cd->j ONvn rw ro -* ovo c»-4 Ονοι rw ro -* ·· B c+ O · P H·
H
P
td tritdOOMHtdtdtdödtdtdtdHOOOMl-lMi-iHMlHHMtdtdtdtdtdtd
hi 4 4 H h-1 4444444 )—' I—1 )—1 444444 X
O O O O O
^ I 13 - ·—-
Of N O O O O O O O OX P S DÖQOOOOOOOOOOOOOOOOOO
_] giutuffiKasm ooo ^s p xuuOpp pppp vn on on » —- —- —»oi td tdotdtritdtdtdbdttitdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtötdtdtdtötdtdtdtd
4 4H444444444444444444444444444444 K
3 <1 CO 0) p p a H o CD ¢3 I—1
Mtdötritd>>>otdOtd>td>td>otd>obd> c+h-o 0> M Cj.
H c+ CD
3 P 3 p: tn I
i—1 »
1' P
OO OOO OO OOO '-'O X
M tÖftJISJIi3dlSd5dÄlSÖia3ÄJSdtÖI5}| I W Ä W I I SO » I I OO: c+ tn ui tn t/ivnvn ti ti tjnt/it/i Q c+ h· p
v— H· O C
J-» I l·-1 p & pr o
P to M
H· CD M
X P
r\o rv> —* 0 ro —^ ro -* ro r m ^.m· h· x. tr o ro o ro ro ^ i
Cd
P
oo boro —* uj o. oo ro ro —* ro o. ro oo oo oo oo oo e-·· oo p on ctn —» o—*00 D"P'o on-ppc^ui -xm piitoio-foio-nviOMOp^LooiD-cr vi s s# *» M s» H-1 %» ** s» s» u st o» H» Γ—1 H* l·—J \β S» S» VJ \» V-/ C+
OcrvooirooM^wr-' tv vjivocc.fc-oouioocD!VMO--*CDCDO o H- M· H·
Cd
o o o -> o O O O O OCDO-^IOOOOO
ouuu o m ru - oo ro -5 s jr m ρ-j p -» -* lllll I I » I I 1 liiti»»»» OOO-IO ^-.
vJi - -i —‘CD—*—J—‘ΜΠΜπμπμπ ¢- ¢- oo -* V O
O O O -* O -* -> I O O O O Ό1 O ON -* I I I I lllll o on —d oo ro oo -p- no -* on .pr- vo e» cd o -* -1 -* -» vo j -* w- o » » o—*o—‘νποο-ρ-ο MO ΜΠ ΜΠ VO O VO O —3 o on
» U U
ΜΠ Ml Ml 43 MO VO MOOVPMIPVOVOPP VOI CD —3 CJN OO p •f ON 00—I ro 40 W oi O) Οι ΟΜΜ-- — Sj
M
-* -* -* -· a w LO W -* O VC OO—JC^Vl-p-ljOrO-* · H· ° ?
W « W a B bdbdtdtdtOWtdbO X
•-i *-i *-i >-i <-i 44444444 o o o o o '"''"'cro0 o°oooooo 0 o s s ir1 Kfaasssaa
PPOTTOH-OTH’PPPPPP S
o o o o o
W W W V
\J1 VI U1 \S1 ^ ω ω li) ω w tfl ω ω
4 4444444 K
a a a a ω 4 4 4 4 4 0 <i W (tub g P o
> > > bd bd > > > > Ω W > > c+H-O
(t « c..
H c+ P
0 e p p: co
M SO
i’ φ ο _ o "o*5 S' 1 SO SO SO SO Sd SO SO SO SO SO I SO O O: c+
Ul V/l —-- c+ H· / \\ H· O I ^
H
P
T
-vA, ί
»ΟΓΟ-*-*-*ν/ιΟ^-*-*-* & H* I H
>* St St St V___ O j £ 0VJ1 p 5· £ AA S'
T
dT
W K
rjri-fi-tr t-OVOVUlUIVJVOv ffl vjivo-e-ui—j-p- —q — o -* ro cr\ o ^ p 3 <·»>*>.>*- -»»»«.»- ws C» V£> Oo Γ0 00 00 —J ΓΟ U> Ο Ο Ο -P" c+ 4 o n> R· c+ H· -* o ~ ° o ^ o o ¥ CL- Ω __ ___ 58908 0 W ΰ g g £ D H £ &q h-o y
M
3 -3« «fnqvqr-^oov,.
7 58908 § > ^
p t-3 tP IS3 EH S
W
tn p no no aJ " " -p oo -4- ÄH Ch On z o _4 no o *- o —
'—" i— h— i—( ON
Il ·Η I
ft CJ -=f O CO
CO h— O CO
•H
O _4f 44 Χ 44 CNJH
-p ·> ·< « H " " ·Η c PO ltnc— 0:edC— U"\CM4t!s
cd ΐτ«. on ro ro ·ο * i cd V
CO
O Ä CM CM CM
α) -P CM T- r- CM t— O X cd "ή X © Λ!
P 0) -H CÖ K cd T
M
H
O cd X I H X O -H
3 -H -p · LTN Lf\
H-piOU K pe K « I « « « K I P Ai PhO O O
cd © S —-EH OJ !®
K H
ω :© ö P S ©pH •!—3 (Λ Φ O ‘H -P
h e <u
O H C p © OJ
co > a
Sh Sh Sh Sh Sh Sh Sh H
>h pq pQcqpqpqcqpqoHH
O cm Λ 1) S K M Ph S PO on po cm S P P P o _ _ 1 'gggääääg o o o aoo o o x p ShShHHShShShShSh PQ pqpqoopqpqpqpqpq 8 M 58908
Merkkien selitys: A = metallimetoksidi + 2-halopropionihappo B = metallikarbonaatti + 2-halopropionihappo C = metalli-t-butoksidi + 2-halopropionihappo D = emäksinen kuparikarbonaatti + 2-halopropionihappo E = väkevöity ammoniakin vesiliuos + 2-halopropionihappo R = refluksointi L = 1,3 x käytetyn amidin molaarinen ylimäärä N = Grignard lisätty esteriin S = tarvittu ekvivalentti määrä etyylibromidia aloittamaan Grignard-yhdisteen muodostuminen T = reaktio suoritettu eetterissä tetrahydrofuraanin asemesta U = suola lisätty liuoksena
V = puhtaus määritetty käyttämällä GLC-normalisointia W = suola kuivattu lämpötilassa 95°C
X = suola kuivattu lämpötilassa 7^°C
Y = suola kuivattu lämpötilassa 80°C
Z ® reaktio saatettu alkuun etyleenidibromidilla.
Kokeiltiin myös valmistuksia käyttäen muita amiineja, mutta kaikissa tapauksissa saatiin alhaisempia saantoja kuin taulukossa ilmoitetuilla amiineilla saadut. Vastaavasti antoivat lisävalmistukset käyttäen erilaisia estereitä amideja alhaisempia saantoja kuin vastaavasti taulukossa annetuilla estereillä ja amideilla saadut.
Havaitaan, että kun käytetään esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää (esimerkit 1-13 taulukossa I) saadaan korkeampia (2-(2-fluori-l+-bifenylyyli)propioni-hapon saantoja, kuin käyttämällä mitä tahansa muuta taulukossa II esitettyä rea-genssien yhdistelmää. Edelleen on keksinnön mukaisella menetelmällä (taulukko I) saadun raa'an materiaalin puhtaus yleensä korkeampi kuin mitä saadaan muilla taulukossa II esitetyillä menetelmillä. Puhtaan 2-(2-fluori-U-bifenylyyli)propioni-hapon sulamispiste on 113-11i+°C.
Aryylibromidi-lähtömateriaali voidaan valmistaa seuraavasti: U-bromi-2-fluoribifenyyli 2-amino-lt-bromibifenyyli saatettiin Schiemann-reaktion alaiseksi hydrofluori-boorihappoa käyttäen. Tuotteen kiehumapiste oli 106-109°C/0,6 mm ja sulamispiste 33-39°C.
FI1601/74A 1973-05-24 1974-05-24 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra FI58908C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2484473A GB1459084A (en) 1973-05-24 1973-05-24 Preparation of arylalkanoic acid
GB2484473 1973-05-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI160174A FI160174A (fi) 1974-11-25
FI58908B FI58908B (fi) 1981-01-30
FI58908C true FI58908C (fi) 1981-05-11

Family

ID=10218145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1601/74A FI58908C (fi) 1973-05-24 1974-05-24 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3959364A (fi)
JP (1) JPS5652890B2 (fi)
AT (1) AT341504B (fi)
CA (1) CA1004226A (fi)
CH (1) CH589592A5 (fi)
CS (1) CS185226B2 (fi)
CY (1) CY919A (fi)
DD (1) DD111897A5 (fi)
DK (1) DK153138C (fi)
ES (1) ES426574A1 (fi)
FI (1) FI58908C (fi)
GB (1) GB1459084A (fi)
HU (1) HU168736B (fi)
IN (1) IN139756B (fi)
NL (1) NL189459C (fi)
NO (1) NO142258C (fi)
RO (1) RO63965A (fi)
SE (1) SE408550B (fi)
YU (1) YU143374A (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS175831B1 (fi) * 1974-12-17 1977-05-31
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
JPS5262237A (en) * 1975-11-19 1977-05-23 Ono Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of alpha-substituted phenylalkane carboxylic a cid
HU179309B (en) * 1977-02-16 1982-09-28 Syntex Corp Process for producing 2-aryl-propionic acids
US4144397A (en) * 1977-02-16 1979-03-13 Syntex Corporation Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
DE3022599A1 (de) * 1979-06-18 1981-01-08 Glaxo Group Ltd Alkansaeurederivate
US4278516A (en) * 1979-06-28 1981-07-14 Ethyl Corporation Method for the preparation of 2-fluoro-4-monobromomethylbiphenyl
US4371473A (en) * 1979-06-28 1983-02-01 Ethyl Corporation Preparation of 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid and corresponding nitride
US4324904A (en) * 1979-12-19 1982-04-13 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
US4518799A (en) * 1979-12-19 1985-05-21 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids
JPS6350715Y2 (fi) * 1980-04-28 1988-12-27
JPS56161693U (fi) * 1980-04-30 1981-12-01
US4422979A (en) * 1980-09-22 1983-12-27 Ethyl Corporation Fluoro-substituted biphenylyl compounds and processes
JPS57203035A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd Carboxylic acid ester
US4502995A (en) * 1981-11-02 1985-03-05 Ethyl Corporation Nucleophilic substitution process
US4370278A (en) * 1981-11-02 1983-01-25 Ethyl Corporation Nucleophilic substitution process
IT1211135B (it) * 1981-11-24 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composti ad attivita'analgesica e antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
US4723033A (en) * 1982-11-24 1988-02-02 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof
JPS59105795U (ja) * 1983-01-06 1984-07-16 三洋電機株式会社 マイクロストリツプ線路
US4540795A (en) * 1983-02-25 1985-09-10 Ethyl Corporation Fluoronitroaralkyloxazolines, derivatives thereof, and nucleophilic substitution processes for preparing them
EP0231257A1 (en) * 1985-07-12 1987-08-12 The Upjohn Company Chemical compounds comrpising substituted phenylrings
US4992350A (en) * 1988-09-30 1991-02-12 Ricoh Company, Ltd. Biphenyl compounds and electrophotographic photoconductor comprising the same
CA2005845C (en) * 1988-12-21 2001-01-09 Isoo Shimizu Method for preparing a-(4-isobutylphenyl) propionic acid or its precursor
ES2087356T5 (es) * 1991-07-31 1999-06-01 Tessenderlo Chem Nv Un procedimiento para la alfa-monoalquilacion de arilacetonitrilos, arilacetoesteres y acidos arilaceticos.
AU692839B2 (en) * 1994-02-17 1998-06-18 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US5691376A (en) * 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
KR100448641B1 (ko) * 1997-08-01 2004-11-16 주식회사 코오롱 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법
US5874614A (en) * 1997-12-11 1999-02-23 Albemarle Corporation Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate
US5859292A (en) * 1997-12-11 1999-01-12 Albemarle Corporation Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate
KR100529157B1 (ko) * 1999-01-28 2005-11-17 주식회사 코오롱 방향족 프로피온산의 제조방법
JP2006335639A (ja) * 2003-01-23 2006-12-14 Nagase & Co Ltd 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法
EP1484304A1 (en) 2003-05-28 2004-12-08 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives
CA2677125C (en) * 2007-02-01 2018-07-10 Myriad Genetics, Inc. Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms
JP5183153B2 (ja) * 2007-11-01 2013-04-17 花王株式会社 クロスカップリング化合物の製造方法
WO2010097811A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Council Of Scientific & Industrial Research Microwave induced single step green synthesis of some novel 2-aryl aldehydes and their analogues
EP3357901A4 (en) 2015-09-30 2019-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 2- (2-FLUOROBIPHENYL-4-YL) -PROPANOIC ACID

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2290401A (en) * 1941-07-23 1942-07-21 Univ Ohio State Res Found Method of preparing polycyclic aromatic carboxylic acids
US2921939A (en) * 1955-11-28 1960-01-19 Metal & Thermit Corp Process for preparing alpha-substituted acetic acids
US3385887A (en) * 1961-02-02 1968-05-28 Boots Pure Drug Co Ltd 4-isobutylphenylacetic acid
DE2145650A1 (de) * 1971-09-13 1973-03-22 Merck Patent Gmbh Fluoren-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IN139756B (fi) 1976-07-24
US3959364A (en) 1976-05-25
JPS5652890B2 (fi) 1981-12-15
DK153138B (da) 1988-06-20
NO142258C (no) 1980-07-30
ATA425974A (de) 1977-06-15
CA1004226A (en) 1977-01-25
SE408550B (sv) 1979-06-18
RO63965A (fr) 1978-09-15
NL189459C (nl) 1993-04-16
NL7406897A (fi) 1974-11-26
GB1459084A (en) 1976-12-22
YU143374A (en) 1982-02-28
CY919A (en) 1977-12-23
NL189459B (nl) 1992-11-16
DK278974A (fi) 1975-01-13
CS185226B2 (en) 1978-09-15
NO741889L (no) 1974-11-26
FI58908B (fi) 1981-01-30
NO142258B (no) 1980-04-14
AT341504B (de) 1978-02-10
DK153138C (da) 1988-10-31
JPS5040541A (fi) 1975-04-14
ES426574A1 (es) 1976-07-01
HU168736B (fi) 1976-07-28
FI160174A (fi) 1974-11-25
DD111897A5 (fi) 1975-03-12
CH589592A5 (fi) 1977-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58908C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra
US11572348B2 (en) Syntheses of N-heterocyclic carbenes and intermediates therefor
JP6001112B2 (ja) １−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法
EP1671937A1 (en) Method for producing nitrile compound, carboxylic acid compound or carboxylate compound
KR101583851B1 (ko) 3-메틸-2-티오펜카르복실산의 제조 방법
JP2000204061A (ja) マロン酸エステルの製造方法
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
PL186292B1 (pl) Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego
JP4649733B2 (ja) トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法
JP2001199916A (ja) ヒドロキシベンジルアルコール類の製造方法
AU1854899A (en) Improved process for chloroalkynes and alkynyl amines
JPS6110527A (ja) α‐メチル置換ケトンの製法
MXPA00007076A (es) Procedimiento para la obtencion de reactivos de grignard y nuevos reactivos de grignard..
JPH06100487A (ja) エーテル化合物の製造方法
JP2000095730A (ja) ハロゲン化フェニルマロン酸エステルの製造方法
US6509493B1 (en) Method for producing atropic acid ethyl ester
CA2087741A1 (en) Process for the production of 4,6-dialkoxypyrimidines
JPH02196757A (ja) ２‐クロロベンジルアミンの製造方法
EP0037271B1 (en) Indole derivatives and process for preparing the same
KR100494401B1 (ko) 벤질금속화합물의제조방법및이것을이용한4-페닐-1-부텐류의제조방법
JP3864657B2 (ja) 芳香族アクリロニトリルの製造法
JP4635251B2 (ja) 有機ビスマス化合物およびその製法
JP3474009B2 (ja) チーグラーナッタ触媒の電子供与性化合物として有効なエステル化合物の製造方法
JPH1029983A (ja) ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives