NO316069B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen

1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, heretter betegnet ved dets kodenummer SR 57746, og dets farmasøytiske akseptable salter, ble først beskrevet i EP 0 101 381 som anoreksigene midler og senere som anti-anksiodepressiva (US patent 5 026 716), antikonstipasjonsmidler (US patent 5 109 005), neurotrope midler (US patent 5 270 320), fnradikal oppfangere (US patent 5 292 745) og kardioprotektive midler (US patent 5 378 709)

Dokumentet EP 0 101 381 beskriver en rekke 1-(hetero)aralkyl-4-(3-tnfluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndiner fremstillet ved å kondensere 4-(3-tnfluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin

enten med et (hetero)aralkyl-halogemd, spesielt et klorid, bromid eller jodid,

eller et analogt derivat inneholdende en elektrofil utgående gruppe, som

f eks metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppen,

eller dersom alkylengruppen er lineær, med et (hetero)aralkan-karboksylsyre-halogenid, hvor nevnte kondensasjonsreaksjon etterfølges av reduksjon av det resulterende amid

I henhold til ovennevnte dokument fremstilles 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tn-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin i form av hydroklondet, ved å omsette 4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin med 2-naftylacetylklorid og redusere det resulterende produkt med litiumaluminiumhydnd Denne fremgangs-måten forløper tilfredsstillende i det første trinn, men den påfølgende reduksjon gir utbyttetap som følge av at tnfluormetylgruppen angripes av reduksjonsmidlet, hvilket gir seg utslag i et utbytte på 42,73% av det teoretiske for den beskrevne fremstilling

Det samme dokument beskriver fremstillingen av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklond ved å kondensere 4-(3-tn-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin med 2-(2-kloretyl)-naftalen i nærvær av tnetylamin, men antyder intet om de oppnådde utbytter Uavhengig av hvilke utbytter som kan oppnås ved denne alkylenng medfører imidlertid bruken av 2-(2-kloretyl)-naftalen problemer forbundet med fremstillingen av dette mellom-produkt som innebærer oppvarming av 2-(2-naftyl)-etanol i tionylklond Denne reaksjon gir for det første meget lave utbytter av klorert denvat fordi naftyletanolen ikke reagerer fullstendig, og for det andre fordi reaksjonen gir variable mengder av 2-v myl nafta len, avhengig av driftsbetmgelsene Det oppnås bedre utbytter (83,9%) ved å omsette 2-naftalenetanol med tionylklond i eter i nærvær av pyndin (J Am Chem Soc 1982,104 (19) 5171), men denne reaksjonstype må overvåkes meget nøye og er spesielt vanskelig å utnytte i industriell skala

Det har også vist seg at reaksjonen av 2-(2-kloretyl)-naftalen med 4-{3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin under betingelsene beskrevet i EP 0 101 381, dvs i etanol under tilbakeløpsbetingelser 120-24 timer, gir 1-[2-(2-naftyl)etylH-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklond i meget lave utbytter

Det har nå vist seg at omsetning av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin eller ett av dets salter med 2-(2-brometyl)-naftalen, kan gi 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin og dets salter i utbytter godt over de som oppnås i henhold til EP 0 101 381

Det har også vist seg at de produktene som oppnås på denne måte er renere enn de 1-t2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3l6-tetrahydropyndin-hydroklonder som fremstilles ved å benytte 2-(2-kloretyl)-naftalen i henhold til EP 0 101 381, fordi de praktisk talt er fri for vinyldenvater Dessuten kan det 2-(2-brometyl)-naftalen som benyttes som reaktant, fremstilles meget lett med utbytter i overkant av 90%, fra 2-naftyletanol og hydrogenbromtdsyre, og det oppnådde produkt inneholder 2-vinylnaftalen i mengder på maksimalt 0,1% om i det hele tatt noe

Endelig har det vist seg at 2-(2-brometyl)-naftalen kan oppnås direkte fra naftyleddiksyre uten å isolere 2-naftyletanol, i utmerkede utbytter endog i overkant av 80%

Det besknves en fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin med formel (I)

og dets farmasøytisk akseptable salter, som kjennetegnes ved at 4-(3-trrfluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin med formel (II) eller ett av dets salter, behandles med 2-(2-brometyl)-naftalen med formel (III)

i nærvær av en base og ved en temperatur på mellom 20°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel

Det er underordnet hvorvidt 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyndinet med formel (II) benyttet som utgangsforbindelse med formel (II), har form av den frie base eller ett av dens salter, hvorav hydroklondet i sistnevnte tilfelle foretrekkes

Løsningsmidlet kan være protisk eller aprotisk og er fortrinnsvis polart, for eksempel en Ci-C3-alkohol, som f eks metanol eller etanol, enten som sådan eller blandet med vann, acetonitnl eller et keton som f eks aceton eller metyhsobutyl-keton

Etter en fordelaktig prosess foretas reaksjonen ved å benytte en forbindelse med formel (II) i form av hydroklondet Mer fordelaktig er det at 4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklond omsettes med 2-(2-brometyl)-naftalen i et polart protisk eller aprotisk løsningsmiddel, som f eks ovennevnte, under tilbakeløpsbetingelser og i nærvær av en base

Etter en særlig fordelaktig prosess foretas omsetningen av forbindelsen (II) i form av hydroklondet med forbindelse (III) i et løsningsmiddel valgt fra etanol/ vannblandinger, acetonitnl og aceton, ved tilbakeløpstemperatur i nærvær av en base valgt fra alkahmetallhydroksyder og -karbonater

Under disse særlig fordelaktige betingelsene er reaksjonen fullført etter 3-8 timers oppvarming, og forbindelsen med formel (I) isoleres i henhold til konvensjo-nelle teknikker, for eksempel enten ved simpelthen å filtrere den derved oppnådde frie base, eller ved behandling med en løsning av en syre for å gjenvinne det tilsvarende salt Dette kan deretter nøytraliseres for å gi den frie base som i sin tur kan omdannes til ett av dens farmasøytisk akseptable salter Utbyttet av slutt-produkt under disse betingelsene er meget tilfredsstillende og kan nå 80-90%

Forbindelsen med formel (I) oppnådd etter denne metode, har en meget høy renhet og inneholder i motsetning til et produkt oppnådd fra kloretylnaftalen i henhold til EP 0 101 381, ikke påvisbare mengder vinyldenvat

Som nevnt ovenfor har anvendelsen av 2-(2-kloretyl)-naftalen den ulempe at fremstillingen av produktet ved å omsette 2-(2-naftyl)-etanol med tionylklond også gir meget lave utbytter på grunn av dannelsen av betydelige mengder 2-vinylnaftalen som fjernes under isoleringen av det ønskede produkt

Disse sekundære reaksjonene skjer ikke i henhold til foreliggende oppfinnelse, som består i en fremgangsmåte for å fremstille 2-(2-brometyl)-naftalen etter en metode som kjennetegnes ved at 2-naftyleddiksyre reduseres og den resulterende rå 2-(2-naftyl)-etanol deretter behandles med konsentrert hydrogenbromidsyre

Reduksjonen foretas fortrinnsvis i et eventuelt blandet hydrid av bor eller aluminium, valgt fra litiumaluminiumhydnd, natnum-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydnd og diboran i et organisk løsningsmiddel av etertype som f eks metyl-t-butyleter, dioksan eller tetrahydrofuran

I henhold til en foretrukket fremgangsmåte behandles naftyleddiksyre med litiumaluminiumhydnd i tetrahydrofuran, hensiktsmessig ved en temperatur lavere enn 20°C, hvorpå tetrahydrofuranet etter fjerning av saltene, for eksempel ved tilsetning av et alkahmetallhydroksyd og frafiltrenng av det uløselige materialet, fordampes, og residuet som består av rå 2-(2-naftyl)-etanol, behandles med konsentrert hydrogenbromidsyre (47-48%) Det isoleres derved 2-(2-brometyl)-naftalen i meget høye utbytter, endog i overkant av 80% i forhold til utgangs-naftyleddiksyren

I tillegg er det 2-(2-brometyl)-naftalen som oppnås etter denne fremgangs-måten meget rent, idet det inneholder mindre enn 0,1% vinyldenvat

I henhold til et foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyndin og dets farmasøytisk akseptable salter, som kjennetegnes ved at

(a) 2-naftyleddiksyre reduseres til 2-(2-naftyl)-etanol, hvoretter det resulterende produkt uten at dette renses, omsettes med konsentrert hydrogenbromidsyre, (b) det resulterende 2-(2-brometyl)-naftalen deretter behandles med 4-(3-tn-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin eller ett av dets salter, og (c) 1 -[2-(2-naftyl)etylH-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndinet isoleres enten i fonn av basen, som eventuelt omdannes til ett av dens farmasøytisk akseptable, salter eller i form av ett av dets salter, som eventuelt nøytraliseres for å gi den frie base

Tnnn (a) utføres fortrinnsvis ved å benytte et eventuelt blandet hydnd av bor eller aluminium som reduksjonsmidlet, hvor litiumaluminiumhydnd, natnum-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydnd og diboran er særlig fordelaktige

Diboran benyttes normalt i form av ett av dets komplekser, for eksempel med dimetylsutfid eller tetrahydrofuran Dette komplekset kan lett genereres in situ

Litiumaluminiumh<y>dnd er det foretrukne reduksjonsmiddel

Reduksjonen foretas fortrinnsvis i tetrahydrofuran ved lavere temperatur enn 20°C dersom reduksjonsmidlet er litiumaluminiumhydnd, eller under tilbakeløpsbetingelser dersom det anvendte reduksjonsmiddel er diboran

Når reduksjonen er avsluttet, ødelegges reduksjonsmidlet på konvensjonell måte, for eksempel med en base som f eks natnumhydroksyd, hvor saltene fjernes med den vandige fase og det resulterende rå 2-(2-naftyl)-etanol, etter fordampning av løsningsmidlet, omsettes direkte med konsentrert hydrogenbromidsyre Denne bromeringen foretas under tilbakeløpsbetingelser og er fullført etter 4-8 timers oppvarming

2-(2-brometyl)-naftalen som derved oppnås i et utbytte i overkant av 80% i forhold til naftyleddiksyren, isoleres ved enkel filtrering og krystalliseres fra isopropanol Det er rent og inneholder ikke påvisbare mengder vinyldenvat

Trinn (b), dvs reaksjonen mellom det resulterende 2-(2-brometyl)-naftalen og 4-(3-trifluormetylfenyf)-1,2,3l6-tetrahydropyridin eller, fortrinnsvis, dets hydro-klond, utføres hensiktsmessig i et polart protisk eller aprotisk løsningsmiddel Fortrinnsvis foregår den med meget gode utbytter og uten dannelse av vmyl-denvater i et løsningsmiddel valgt fra acetonitnl, aceton og vann/etanolblandinger under tilbakeløpsbehandhng i nærvær av en base valgt fra alkahmetallhydroksyder og -karbonater

I henhold til en særlig fordelaktig fremgangsmåte behandles 2-(2-brometyl)-naftalen med 4-(3-tnfluormetylfenyl)-1p2l3,6-tetrahydropyndin-hydroklorid i en 2/1 til 1/1 (volumdeler) vann/etanolblanding, i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, spesielt natnumhydroksyd, under tilbakeløpsbetingelser, hvorved omsetningen i alminnelighet er fullført etter 4-6 timer

I tnnn (c) isoleres 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin, oppnådd i trinn (b) i et utbytte som kan nå 90% av det teoretiske under betingelsene for den særlig foretrukne fremgangsmåte som er illustrert ovenfor, enten i form av den frie base eller i form av ett av dens salter

I den ovenfor illustrerte særlig fordelaktige fremgangsmåte gjør bruken av det vandige alkoholløsningsmiddel det mulig, når reaksjonsblandingen avkjøles, å utfelle 1 -[2-(2-naftyl)etylH-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndinbase som kan isoleres ved enkel filtrering, vaskes med vann og tørkes

Den resulterende frie base kan omdannes til ett av dens farmasøytisk akseptable salter ved behandling med en løsning av den passende syre i et organisk eller vandig organisk løsningsmiddel, og krystallisasjon

Det foretrukne farmasøytisk akseptable salt, hydroklondet, kan oppnås ved omsetning av basen med en løsning av hydrogenklond i etanol og krystallisasjon fra et passende løsningsmiddel, så som etanol, en etanol/vannblanding, aceton, metyletylketon, etylacetat eller en blanding av disse med vann, en etanol/saltsyre-blanding eller dimetylsulfoksyd

1-[2-(2-naftyl)etylH-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndinet kan også isoleres i form av ett av dets farmasøytisk akseptable eller uakseptable salter, hvorfra den frie base kan frigjøres ved nøytrahsasjon, for eksempel med et alkalimetallhydroksyd, og eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, som illustrert ovenfor 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin isoleres fortrinnsvis i form av dets foretrukne salt, hydroklondet, som omkrystalliseres fra passende løsningsmidler, som f eks de som er nevnt ovenfor De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen

EKSEMPEL 1

En blanding av 12,5 g 2-(2-brometyl)-naftalen, 14 g 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklorid, 4,34 g natnumhydroksyd, 135 mL vann og 95 mL 95% etanol tilbakeløpsbehandles 15 timer, hvorpå reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur over natten, hvoretter blandingen filtreres og produktet som er isolert på denne måte, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 50°C for å gi 1-[2-(2-naftyl)etylH-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-base i et utbytte på 90%, beregnet i forhold til utgangs-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklondet

EKSEMPEL 2

En blanding av 6,25 g 2-(2-brometyl)-naftalen, 7 g 4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklond, 3,75 g kahumkarbonat og 100 mL aceton tilbakeløpsbehandles 14 timer, hvorpå reaksjonsbland ingen får avkjøles til romtemperatur Saltene som dannes frafiltreres og kasseres Løsningsmidlet fordampes og residuet tas opp med en løsning av hydrogenklond i etanol for å gt 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklorid som omkrystalliseres fra etanol Utbytte 70% av det teoretiske i forhold til utgangs-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydrokloridet Det oppnådde produkt har form av et fint hvitt krystallinsk pulver som har en HPLC-renhet på 99,9%

EKSEMPEL 3

Ved å benytte betingelsene beskrevet i Eksempel 2 og foreta tilbakeløps-behandlingen i 3 timer i acetonitnl, isoleres 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklond som har en HPLC-renhet på 99,9%, i et utbytte på 80,1%, beregnet i forhold til utgangs-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydrokloridet

EKSEMPEL 4

6,25 mL konsentrert saltsyre tilsettes under omrøring til en løsning av

17,2 g 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndinbase, oppnådd i henhold til Eksempel 1,1200 mL absolutt etanol Den resulterende blanding tilbakeløpsbehandles i 90 minutter, hvoretter løsningen først filtreres i varm tilstand og deretter inndampes for å fjerne ca 100 mL løsningsmiddel 20 mL

destillert vann tilsettes til blandingen og temperaturen av løsningen bringes til 75°C, hvorpå løsningen avkjøles til 5°C med en hastighet på 10°C per time Blandingen holdes ved 5°C i ca 1 time, og produktet frafiltreres deretter og vaskes med en blanding av 32 mL absolutt etanol og 3 mL vann Produktet tørkes under vakuum ved 50°C for å gi 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklond

EKSEMPEL 5

a) 2-(2-brometyl)-naftalen

En løsning av 27,8 kg 2-naftyleddiksyre i 95 L tetrahydrofuran tilsettes ved

en temperatur på mindre enn 20°C, til en blanding av 27,5 L tetrahydrofuran og 10 kg litiumaluminiumhydnd Blandingen avkjøles til 0°C og det følgende tilsettes deretter langsomt 10 L vann, deretter en løsning av 1,5 kg natnumhydroksyd MOL vann og tilslutt 30 L vann Saltene som skilles ut, vaskes

med 160 L tetrahydrofuran og frafiltreres De kombinerte tetrahydrofuran-løsnmgene inndampes og residuet, bestående av en anslått mengde på 24,5 kg 2-(2-naftyl)-etanol, behandles med 138 L konsentrert hydrogenbromidsyre Blandingen kokes under tilbakeløpskjøhng i 5 timer og får deretter under omrøring, avkjøles til romtemperatur, hvorpå det oppnådde produkt frafiltreres og vaskes med vann Det fuktige produktet løses 1147 L isopropanol under tilbakeløpsbetingelser, ca 75 L løsningsmiddel fjernes ved destillasjon, hvorpå blandingen får avkjøles over natten Produktet som på denne måte er utkrystallisert, frafiltreres, vaskes med tidligere avkjølt isopropanol og tørkes under vakuum ved 40°C Det oppnådde 2-(2-brometyl)-naftalen inneholder ikke påvisbare mengder vinyldenvat Utbytte 81%, beregnet i forhold til utgangs-naftyleddiksyren b) 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 12,5 kg 2-(2-brometyl)-naftalen og 14 kg 4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinhydroklond tilsettes til en blanding av 4,34 kg natnumhydroksyd, 135 L vann og 95 L 95% etanol Reaksjonsblandingen kokes under tilbake-løpskjøhng i minst 4 timer og får deretter avkjøles til romtemperatur over natten slik at reaksjonsproduktet kan utfelles

c) Isolering av basen

Bunnfallet oppnådd i trinn (b) frafiltreres og vaskes to ganger med 14 L

vann, hvorpå produktet tørkes under vakuum ved ca 50°C Dette gir 1-[2-(2-nafryl)etyl]-4-(3-tnfluormetylfenyl)-1l2,3,6-tetrahydropyridinbase Smp 129-131 °C Totalutbytte beregnet i forhold til utgangs-2-naftyleddik-

syren 74,3%

EKSEMPEL 6

I to forskjellige fremstillinger omsettes 4-(3-tnfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin i nærvær av trietylamin, med henholdsvis 2-(2-brometyl)-naftalen (FREMSTILLING A) og med 2-(2-kloretyl)-naftalen (FREMSTILLING B) i etanol under tilbakeløpsbehandling 120 timer Reaksjonsblandingene av de to frem-stillingene ble konsentrert, hvorpå residuet ble tatt opp med etyleter, og eter-løsningen som var filtrert og vasket med vann, ble tørket og inndampet Residuet ble tatt opp med en løsning av hydrogenklorid i isopropanol for å gi 1-[2-(2-naftyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin-hydroklond som ble krystal-lisert fra etanol

FREMSTILLINGA Utbytte 59,8%

HPLC-renhet 99,9%

Anslått vinylmnhold ikke påvisbart

FREMSTILLING B Utbytte 7,5%

HPLC-renhet 97,8%

Anslått vinylmnhold 2,1%

Claims (3)

1 Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen, karakterisert ved at 2-naftyleddiksyre reduseres og den resulterende rå 2-(2-naftyl)-etanol behandles med konsentrert hydrogenbromidsyre

2 Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen foretas med et eventuelt blandet hydrid av bor eller aluminium valgt fra litiumaluminiumhydnd og diboran

3 Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-naftyleddiksyren reduseres med litiumaluminiumhydnd i tetrahydrofuran, hvoretter residuet, etter fjerning av saltene og fordampning av løsningsmidlet, behandles med konsentrert hydrogenbromidsyre