DK151629B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151629B DK151629B DK333280AA DK333280A DK151629B DK 151629 B DK151629 B DK 151629B DK 333280A A DK333280A A DK 333280AA DK 333280 A DK333280 A DK 333280A DK 151629 B DK151629 B DK 151629B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoxepin
- formula
- benzoxepine
- tetrahydro
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
i
DK 151629 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den i krav 1's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser udviser værdifulde farmakologiske og terapuetiske egen-5 skaber, idet de har en god virkning på mavens motilitet.
I formlen I kan de for R^ og R£ angivne, eventuelt substituerede alkylgrupper med 1-5 carbonatomer være ligekædede eller forgrenede grupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, 10 isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl eller neopentyl. Der foretrækkes forbindelser, hvori kun én af R^ og R2 er substitueret alkyl, og den anden er hydrogen eller alkyl.
Når R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyt-15 tet, danner en ring, kan der f.eks. være tale om pyrrolidin, piperidin, azacycloheptan, morpholin, piperazin og homopi-perazin, idet de to sidstnævnte er substitueret på nitrogenatomet med benzyl. Foretrukne er forbindelserne med en 5-eller 6-leddet ring.
20 For substituenterne R^ og R^ på phenylringen kommer som halogenatomer fluor, chlor, brom eller iod, især fluor, chlor eller brom, på tale. Alkylgrupperne med 1-4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede, og især ved polysubstitution på phenylgruppen er methyl fremherskende. 1 2 3 4 5 6
Ved substitution med benzylsubstitueret piperazin eller 2 homopiperazin kan de fra reaktionsblandingen isolerede 3 frie baser om ønsket overføres i deres fysiologisk ac 4 ceptable syreadditionssalte ved omsætning med uorganiske 5 eller organiske syrer på i sig selv kendt måde. Egnede sy- 6 rer har f.eks. vist sig at være saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, salpetersyre, orthophosphorsyre, malein-syre, cyclohexylaminosulfonsyre, amidosulfonsyre eller p-toluensulfonsvre.
2
DK 151629B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Omsætningen af en forbindelse II eller IV med ammoniak 5 eller en amin med formlen III foregår på i sig selv kendt måde. Omsætningen af 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxe-pin-3,5-dion-derivaterne med formlen II med ammoniak eller aminen med formlen III kan fremmes ved tilsætning af katalytiske mængder af uorganiske eller organiske 10 syrer, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, p-toluensulfon- syre eller myresyre. Som inerte opløsningsmidler kan f.eks. anvendes chloroform, dichlormethan, benzen eller toluen. Reaktionen kan gennemføres i temperaturområdet fra 0 til 150°C. Omsætningen kan forbedres ved, at man 15 under reaktionen på sædvanlig måde fjerner det dannede vand. Ved anvendelse af forbindelserne med formlen IV kan man gennemføre omsætningen med ammoniak eller aminen med formlen III i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dioxan eller 20 tetrahydrofuran, ved temperaturer mellem -70 og 50°C, hvorved reaktionen fortrinsvis gennemføres i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin eller en overskydende mængde af ammoniakken eller den anvendte amin.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen IV kan frem-25 stilles på i sig selv kendt måde ved, at man omsætter 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivaterne med formlen II med et tilsvarende syrehalogenid. Som syrehalogenider kommer phosphoroxidhalogenider, phos-phortrihalogenider, thionylchlorid eller især oxalyl-30 chlorid på tale. I nærvær af et inert opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan eller dimethylformamid, kan omsætningen gennemføres i temperaturområdet fra -20 til 80°C.
Til omsætningen med ammoniak eller amin med formlen III kan det for overskydende syrehalogenid og for opløsningsmiddel befriede reaktionsprodukt anvendes.
3
DK 151629B
De som udgangsforbindelser anvendte 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivater med formlen 4xxS~° hvori og har den i krav 1 angivne betydning, kan fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel i bnr 3 ^O-C^-COORg 5 hvori R^ og R^ har den i krav 1 angivne betydning, og Rg er ligekædet eller forgrenet lavere alkyl, fortrinsvis methyl, omsættes med en stærk base fra rækken lithiumhydrid, natriumhydrid, lithium-tert.-butoxid eller kalium-tert.-butoxid i nærvær af et inert op-10 løsningsmiddel ved en temperatur mellem -70°C og opløsningsmidlets kogetemperatur. Som opløsningsmiddel egner sig især dimethylformamid eller tetrahydrofuran.
Til oparbejdning kan reaktionsblandingen tilsættes isvand, og den udfældede forbindelse med formlen II skil-15 les fra. Man kan imidlertid også adskille forbindelserne med formlen II fra biprodukterne ved udfældning af alkalimetalsaltene, isser lithiumsaltet, med et upolært opløsningsmiddel,f.eks. toluen eller petroleums-ether. Af saltene kan den frie forbindelse så frigøres 20 ved hjælp af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. en vandig opløsning af saltsyre, svovlsyre eller eddikesyre.
4
DK 151629B
Det er overraskende, at der under anvendelse af de ovennævnte baser, fortrinsvis natriumhydrid og lithium-tert.-butoxid, kan fås forbindelserne med formlen II i godt udbytte under ringslutning af forbindelserne med formlen 5 V. Det er nemlig kendt, at der ved ringslutningsforsøg-' ene på 21-acetylphenoxyacetater med det sædvanligvis anvendte natriumethoxid opnås benzofuranderivater som hovedprodukter (se J. Org. Chem. Vol. 42 (1977) side 4265 samt Tetrahedron Letters (1966) No. 41, side 4995, 1. afsnit).
10 De for fremstillingen af 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 3,5-dion-derivater med formlen II nødvendige 2'-acetylphenoxyacetater kan som bekendt opnås ud fra 2-hydroxyace-tophenonerne i godt udbytte, således at der er angivet en simpel vej til fremstilling af de farmakologisk interes-15 sante 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med form len I.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte udviser værdifulde terapeutiske egenskaber, frem for alt udviser de en hæmmende og regule-20 rende virkning ved spasmer i den glatte muskulatur i mave-tarm-kanalen.
Smertefulde mavesygdomme fremkaldes hyppigt af spasmer i den gastrointestinale muskulatur. De er det terapeutiske mål for et stort antal spasmolytisk virkende medi-25 kamenter. Frem for alt har parasympathicolytica allerede været anvendt i lang tid. Den mangelfulde selektivitet af deres virkning sætter imidlertid snævre grænser for deres anvendelse. Frem for alt mundtørhed, synsforstyrrelser og urinretention forbyder anvendelsen af tilstræk- 30 keligt høje doser.
Det har overraskende vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser specifikt udviser den ønskede hæmmende og regulerende virkning, uden at der forekommer kemiske eller farmakologiske tegn på de ovennævnte bi-35 virkninger.
5
DK 151629B
Beskrivelse af de farmakologiske undersøgelsesmetoder 1. Akut toxicitet
Den akutte 7-dages toxicitet bestemmes efter en gangs indgivning intraperitonealt på hvide fastende NMRI-mus. Beregningen af LD^Q-værdierne foregår ved EDB ved hjælp af en probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-5 Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, side 155 ff,).
2. Prøvning af maveperistaltiken ·
Til bestemmelse af maveperistaltiken indføres på 200 g tunge, med ketamino-hydrochlorid/xylazin narkotiserede rotter et karkateter i vena jugularis og et tracheal-10 kateter i trachea. I maven indbindes en mavesonde, som over en tregangshane er forbundet med en Statham-tryk-giver (P 23 DB). Maven lukkes med en ligatur ved pylorus og ved cardia. Derefter fyldes maven med 3 ml 0,9% NaCl-opløsning. De fra maven frembragte tryk registreres kon-'15 tinuerligt på en Watanabe-Multicorder (MC 64l).
Til gennemførelse af forsøgene foretages en stimulering af mavens peristaltiske bevægelser ved vedvarende infusion af 50 mg/kg/h bariumchlorid i.v., og de optrædende amplituder og frekvenser af de fra maven frem-20 bragte trykbølger måles (kontrolværdier). Derpå indgives prøveforbindelserne intraperitonealt i en dosis på 20 mg/kg, opløst i fysiologisk natriumchloridopløsning eller suspenderet i tylose MH50, og trykbølgernes amplitude- og frekvensændring måles. 1
Bedømmelsen giver, at der kort efter indgivningen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sker en ned-
DK 151629 B
6 sættelse af mavens peristaltiske bevægelser, som gør sig bemærkbar ved en tydelig sænkning af amplituderne. Frekvensen ændres kun i ringe grad, som det fremgår af den efterfølgende tabel. Forbindelsernes ringe toxicitet med-5 fører en god tolerance for disse. En yderligere fordel er den iagttagne hurtige indtræden af virkningen.
Ifølge de beskrevne metoder blev f.eks. følgende forbindelser undersøgt: A) 3-methylamino-l-benzoxepin-5 (2H) -on 10 B) 3-methylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5 (2H) -on C) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on D) 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on E) 3-(n-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on F) 3-pbenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 15 G) 3-(N-benzylpiperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on H) 3-morpholino-l-benzoxepin-5 (2H) -on I) 3-(β-methoxyethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on K) 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5 (2H) -on L) 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 20 M) 3-methylamino-8-tert.-butyl-l-benzoxepin-5(2H)-on N) 3-methylamino-7~chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on O) 3-methylamino-7-fluor-l-benzoxepin-5 (2H) -on 7
DK 151629B
TABEL
Forbin- Sænkning af am- Frekvensæn- LD^q i.p.
delse plituderne i % dring i % (mg/kg) A 56 - 18 664 B 58 - 16 450 C 52 -2 544 D 45 - 12 544 E 26 +56 442 F 29 -7 n.b.
G 51 +10 654 H 12 +17 650 I 46 +11 i.b.
K 55 +4 i.b.
L 75 +.15 i.b.
M 72 +10 i.b.
N 46 - 1 i.b.
0 37 + 1 i.b,.
De farmakologisk iagttagne virkninger lader forvente en gunstig indvirkning på forskellige spastiske tilstande såvel i mave-tarm-kanalen som i galdevejssystemet hos mennesket.
5 Lægemiddelpræparater indeholder forbindelserne med formel I eller deres farmakologisk acceptable salte som aktivt stof i kombination med sædvanlige farmakologisk acceptable bærestoffer og/eller fortyndingsmidler. Lægemidlerne kan indgives oralt eller parenteralt og 10 foreligger som tabletter, kapsler, sirupper, tørpulvere, injicerbare og infunderbare opløsninger eller suspensioner. De kan imidlertid også konfektioneres som suppositorier. I almindelighed foretrækkes orale præparater.
Doseringen af lægemiddelpræparaterne afhænger af for-15 skellige faktorer, såsom af sygdommens art og alvor og
DK 151629 B
8 af den "bestemte anvendte forbindelse. I almindelighed er ved oral indgivning en enkelt dosis på 1-50 mg, især 2-20 mg, tilstrækkelig-til at opnå tilfredsstillende resultater.
5 De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL i
En opløsning af 17,6 g (0,1 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspids p-toluensulfon-10 syre i 200 ml dichlormethan tilsættes under omrøring 6 g (0,1 mol) isopropylamin og omrøres derpå ved stuetemperatur til reaktionens afslutning. Den ved ind-dampning af opløsningen udvundne remanens frafiltre-res ved sugning og omkrystalliseres fra butylaoetat.
15 Der opnås 13,5 g (62%) 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp. 150-152°C.
EKSEMPEL 2 I en kogende opløsning af 52,8 g (0,3 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og en spatelspids p-2q toluensulfonsyre i 225 ml toluen indledes dimethyl-amin under omrøring. Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter afsluttet reaktion inddampes opløsningen, remanensen frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra chloroform/ether. Der opnås 42 g 25 (69%) 3-dimethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on med smp.
136-138°C.
EKSEMPEL 3 9
DK 151629B
I en kogende opløsning af 160 g (0,9 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og 1 ml myresyre i 500 ml dichlorethan indledes methylamin under omrøring.
Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter 5 afsluttet reaktion afkøles opløsningen med is, det udfældede 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra methanol. Der opnås 140 g (81%) af forbindelsen med smp. 176-178°C.
EKSEMPEL 4 10 I en kogende opløsning af 70,4 g (0,4 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 400 ml chloroform indledes ammoniak under omrøring. Det dannede vand skilles fra i en vandudskiller. Efter afsluttet reaktion afkøles opløsningen, det udfældede 3-amino-l-15 benzoxepin-5(2H)-on frafiltreres ved sugning og om krystalliseres. Udbytte 60,5 g (86%), smp, 196-200°C fra chloroform.
EKSEMPEL 5
Til en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4>5-tetrahydro-20 l-benzoxepin-3,5-dion i 200 ml dichlormethan sættes 38,1 g (0,3 mol) oxalylchlorid. Efter 14 timer ved stuetemperatur afdestilleres opløsningsmidlet, og den tilbageværende olie destilleres. Den ved 150-170°C/3 mbar overgående fraktion, som i hovedsagen består af 3-chlor-25 l-benzoxepin-5(2H)-on, optages i 100 ml chloroform. Den
DK 151629B
10 opnåede opløsning afkøles med is og. tilsættes dråbevis under afkøling et overskud af piperidin, opløst i di-chlormethan. Indtil reaktionens afslutning omrøres ved 0°C, og derpå hældes reaktionsopløsningen ud på is, og 5 den organiske fase skilles fra. Den sidstnævnte vaskes med vand, tørres og inddampes. 3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-onet omkrystalliseres fra ether, hvorved der opnås 19,3 g (40% beregnet på 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 3.5- dion) med smp. 101-103°C.
10 EKSEMPEL 6 På den i eksempel 1-5 beskrevne måde fremstilles ud fra 2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-3,5-dion og henholdsvis n-butylamin, benzylamin, morpholin,·phenethylamin, di- ethylamin, pyrrolidin, (3-methoxyethylamin, N-benzylpipe-15 razin og tert.-bytylamin med lignende udbytter:
Smp. °C
3- (n-butylamino) -l-benzoxepin-5 ( 2H) -on 120-122 3-benzylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 157-160 3-morpholino-l-benzoxepin-5(2H)-on 126-129 3-phenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 180-182 3-diethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on 95- 96 3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5(2H)-on 118-122 3- (β-methoxyethylamino) -1-benzoxepin- 5(2H)-on 108-110 3-(N-benzylpiperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on 132-135 3-(tert.-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on, olie IR (CH2C12) 1605 cm"1 EKSEMPEL 7 11
DK 151629B
På den i eksempel 1-5 beskrevne måde fremstilles ud fra 2,3,4» 5-tetrahydro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dichlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-8-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-ethyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion, 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyl-l-benzoxepin-3,5-dion, og methylamin eller dimethylamin med lignende udbytter f orbinde1s erne:
Smp, °C
3-methylamino-7-£luor-l-benzoxepin-5(2H)-on (.0,25 H20) 216-219 3-methylamino-7,8-dichlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 238-241 3-methylamino-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 218-222 3-methylamino-7-brom-l-benzoxepin-5(2H)-on 200-202 3-methylamino-7-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 136-198 3-methylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 204-208 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 178-180 3-methylamino-7-ethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 181-183 3-dimethylamino-8-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on 126-129 3-methylamino-7-chlor-8-methyl-l-benzoxepin- 5(2H)-on 229-234 3-methylamino-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 182-184 3-methylamino-8-tert.-butyl-l-benzoxepin- 5(-2H)-on 195-196 EKSEMPEL 8 12
DK 151629B
A. Til en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoxepin-3,5-dion i 200 ml dichlormethan sættes' 38,1 g (0,3 mol) oxalylchlorid. Efter 14 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet og den tilbage- 5 blivende olie destilleres. Den ved 150-170°C/3 mbar overgående fraktion, som i hovedsagen består af 3-chlor-l-benzoxepin-5(2H)-on, optages i 100 ml chloroform.
B. Den under A opnåede opløsning af 3-chlor-l-benzoxepin- 5-(2H)-on i chloroform afkøles med is og tilsættes dråbe- 10 vis under afkøling et overskud af isopropylamin opløst i dichlormethan. Indtil reaktionens afslutning omrøres ved 0°C; derpå hældes reaktionsopløsningen ud på is, og den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Det opnåede 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5-(2H)-15 on· omkrystalliseres fra ether. Udbytte 22,6 g, smp. 150-152°C.
Fremstilling af udgangsforbindelserne PRÆPARATION 1
Til en opløsning af 242 g (1 mol) (2l-acetyl-4,-chlor)-phenoxyeddikesyre-methylester i 300 ml dimethylformamid, afkølet til -20°C, sættes 30,1 g (1 mol) natriumhydrid 20 (80% i olie) under afkøling i små portioner, således at temperaturen ikke stiger over -10°C. Derpå omrøres i 45 minutter ved -15°C, hvorpå opløsningen forsigtigt hældes ud i isvand og ekstraheres en gang med toluen. Efter syrning af den vandige fase frafiltreres det udfældede pro-25 dukt ved sugning og omkrystalliseres fra cyclohexan/toluen.
13
DK 151629B
Der opnås 126 g (60%) 2,3,4,5-tetrahydro-7-chlor-l-benz-oxepin-3>5-dion med smp. 131-134°C.
PRÆPARATION 2
Til en opløsning af 28,7 g (0,1 mol) (2,-acetyl-4,-'brom)-5 phenoxyeddikesyre-methylester i 150 ml tørt tetrahydro- furan dryppes 8,8 g (0,11 mol) lithium-tert.-butoxid i 50 ml tørt tetrahydrofuran under afkøling, således at temperaturen holdes mellem 25 og 35°C. Derpå hældes suspensionen i 400 ml petroleumsether, og det udfældede li-10 thiumsalt af 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin-3>5- dion frafiltreres ved sugning. Dette salt indføres i en blanding af 150 ml vand og 11 ml saltsyre (32%). Det udfældede produkt frafiltreres ved sugning, opløses i di-chlormethan, og opløsningen vaskes med mættet kogsaltop-15 løsning, tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan. Der blev opnået 11,7 g (46%) 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-l-benzoxepin->-3>5-dion med smp. 110-112°C.
PRÆPARATION 3 20 På den i præparation 1 og 2 beskrevne måde fremstilles under anvendelse af natriumhydrid eller lithium-tert.-butoxid ud fra (21-acetyl-4 *-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-51-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2'-acetyl-5’-chlor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (21-acetyl-4 *-fluor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-4’,51-dichlor)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2 *-acetyl-4’-chlor-5’-methyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (21-acetyl-41,5’-dimethyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, (2·-acetyl-51-tert.-butyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, 14
DK 151629B
(2’-acetyl-41-ethyl)-phenoxyeddikesyre-methylester, 2'-acetyl-phenoxyeddikesyre-methylester og andre i lignende udbytter forbindelserne:
Smp. °g 2.3.4.5- tetrahydro-7-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 124-127 2.3.4.5- tetrahydro-8-methyl-l-benzoxepin-3,5-dion 97- 98 2.3.4.5- tetrahydro-8-chlor-l-benzoxepin-3,5-dion 152-154 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion 138-140 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dichlor-l-benzoxepin- 3.5- dion 168^170 2.3.4.5- tetrahydro-7-chlor-8-methyl-l-benzoxe- pin-3,5-dion 172-174 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimethyl-l-benzoxepin- 3.5- dion 117-118 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyl-l-benzoxepin- 3.5- dion, IR(CH2C12):1676, 1738 cm-1 olie 2.3.4.5- tetrahydro-7-ethyl-l-benzoxepin-3,5- dion 74- 75 2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-3»5-dion 83- 86 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-benzoxepin-3,5-dion 138-139
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den almene formel 0 r i TJ V-<^ Ni, hvori R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret i W-stil-5 lingen med en phenylgruppe, eller alkyl med 2-5 carbon atomer, som er substitueret i W-stillingen med en metho-xygruppe, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en mættet 5- til 7-leddet ring, som eventuelt indeholder et yderligere heteroatom valgt 10 blandt O og N, hvor det yderligere N-atom er substitueret med benzyl, og og R^ hver for sig betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en af R^ og R^ betyder trifluormethyl eller nitro, og den anden hydrogen, eller syreadditionssalte af sådanne forbindelser med 15 formlen I, hvori R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en ring, som indeholder et yderligere N-atom, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen VtS-» * DK 151629B hvori R^ og har den ovenstående betydning, eller en forbindelse med formlen hvori R^ og R^ har den ovenstående betydning, og X betyder chlor eller brom, omsættes med ammoniak eller 5 en amin med formlen /2 HN III R^ hvori R^ og har den ovenstående betydning, i et inert opløsningsmiddel, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en ring, som 10 indeholder et yderligere N-atom, eventuelt overføres i et syreadditionssalt deraf, eller den frie base isoleres fra et dannet syreadditionssalt. deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ' ved, at der fremstilles 3-methylamino-l-benzoxepin- 15 5(H)-on.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3-methylamino-7-methyl-l-benz-oxepin-5(H)-on.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK517885A DK154141C (da) | 1979-08-02 | 1985-11-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931398 DE2931398A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2931398 | 1979-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK333280A DK333280A (da) | 1981-02-03 |
| DK151629B true DK151629B (da) | 1987-12-21 |
| DK151629C DK151629C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=6077477
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK333280A DK151629C (da) | 1979-08-02 | 1980-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf |
| DK086188A DK154081C (da) | 1979-08-02 | 1988-02-19 | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK086188A DK154081C (da) | 1979-08-02 | 1988-02-19 | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-forbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4279905A (da) |
| EP (2) | EP0025109B1 (da) |
| JP (2) | JPS5653675A (da) |
| AU (1) | AU537110B2 (da) |
| CA (1) | CA1162553A (da) |
| DD (2) | DD201792A5 (da) |
| DE (3) | DE2931398A1 (da) |
| DK (2) | DK151629C (da) |
| ES (2) | ES8107212A1 (da) |
| FI (1) | FI77029C (da) |
| GR (1) | GR69360B (da) |
| HU (2) | HU182436B (da) |
| IE (1) | IE50059B1 (da) |
| IL (1) | IL60557A (da) |
| NO (1) | NO155054C (da) |
| NZ (1) | NZ194331A (da) |
| PH (2) | PH16306A (da) |
| PT (1) | PT71599A (da) |
| SU (2) | SU955860A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804546B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| GB0412139D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Olefin oligomerization process |
| JP4916481B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2012-04-11 | ティーオーエー株式会社 | 機器筐体 |
| WO2010077976A2 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
| EP2458740A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-05-30 | Sony Corporation | Signal transmission device, electronic device, and signal transmission method |
| WO2019118230A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Processes for isomerizing alpha olefins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931398 patent/DE2931398A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1387/80A patent/IE50059B1/en unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194331A patent/NZ194331A/xx unknown
- 1980-07-11 IL IL60557A patent/IL60557A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60389/80A patent/AU537110B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24299A patent/PH16306A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71599A patent/PT71599A/pt unknown
- 1980-07-25 SU SU802950853A patent/SU955860A3/ru active
- 1980-07-28 US US06/173,076 patent/US4279905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-28 ZA ZA00804546A patent/ZA804546B/xx unknown
- 1980-07-29 DE DE8080104466T patent/DE3070642D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU821782A patent/HU182436B/hu unknown
- 1980-07-29 HU HU801890A patent/HU181580B/hu unknown
- 1980-07-29 EP EP80104466A patent/EP0025109B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 DE DE8282108303T patent/DE3070495D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 EP EP82108303A patent/EP0074121B1/de not_active Expired
- 1980-07-30 FI FI802385A patent/FI77029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 DD DD80237321A patent/DD201792A5/de unknown
- 1980-07-30 DD DD80222971A patent/DD154487A5/de unknown
- 1980-07-31 GR GR62578A patent/GR69360B/el unknown
- 1980-08-01 CA CA000357544A patent/CA1162553A/en not_active Expired
- 1980-08-01 ES ES493927A patent/ES8107212A1/es not_active Expired
- 1980-08-01 JP JP10515980A patent/JPS5653675A/ja active Granted
- 1980-08-01 NO NO802324A patent/NO155054C/no unknown
- 1980-08-01 DK DK333280A patent/DK151629C/da not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 US US06/243,745 patent/US4320061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-09 ES ES501213A patent/ES501213A0/es active Granted
- 1981-06-11 SU SU813294901A patent/SU963468A3/ru active
- 1981-11-27 PH PH26551A patent/PH17306A/en unknown
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086188A patent/DK154081C/da active
-
1989
- 1989-03-16 JP JP1062356A patent/JPH0256478A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
| JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| AU653007B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| HUT65489A (en) | Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP5247814B2 (ja) | 新規ジアゼニウムジオラート誘導体、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| DK151629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| AU771782B2 (en) | Unsaturated hydroximic acid derivatives as PARP inhibitors | |
| DK156569B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser og mellemprodukter til brug herved | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
| EP0602598A1 (en) | 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use | |
| DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| DK160093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater | |
| NO121213B (da) | ||
| WO2020248908A1 (zh) | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 | |
| DK152044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| WO2014092514A1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |