DK150903B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoselenazoloner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoselenazoloner Download PDF

Info

Publication number
DK150903B
DK150903B DK319281A DK319281A DK150903B DK 150903 B DK150903 B DK 150903B DK 319281 A DK319281 A DK 319281A DK 319281 A DK319281 A DK 319281A DK 150903 B DK150903 B DK 150903B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
general formula
hydrogen
methylseleno
same meaning
Prior art date
Application number
DK319281A
Other languages
English (en)
Other versions
DK150903C (da
DK319281A (da
Inventor
Andre Welter
Leon Christiaens
Ferdinand Wirtz-Peitz
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK319281A publication Critical patent/DK319281A/da
Publication of DK150903B publication Critical patent/DK150903B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150903C publication Critical patent/DK150903C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D517/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

150903
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzisoselenazoloner af den i indledningen til krav 1 angivne art. Benzisoselenazolonerne kan anvendes som aktive midler i farmaceutiske præparater, især i anti-inflammato-05 riske og anti-rheumatiske lægemidler.
De omhandlede benzisoselenazoloner har den almene formel (I)
O
R2 6 h 1 2 ”15 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, al kyl, såsom methyl eller ethyl, alkoxy, såsom methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, eller R 2 og R er to nabostillede substituenter, som tilsammen betegner methy- 3 4 lendioxygruppen -O-CHg-O-, R og R , som kan være ens eller for- 20 skellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy, hydroxy, trifluormethyl, nitro, di-(C1 . alkyl)amino eller 3 4 R og R betegner tilsammen methylendioxygruppen -O-CHp-Ο-, el- 3 4 5 ^5 ler R betegner hydrogen, og R -CN, -COOR eller -CH-COOR ,
RS
OE 5 25 hvori R betegner hydrogen, en alkalimetalion såsom en kalium- eller g især en natriumion, eller alkyl, og R betegner hydrogen, me thyl eller ethyl, og n betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4; fra denne definition er undtaget de kendte forbindelser 2-phenyl-, 2-o-tolyl- og 2-benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, dvs. de forbindel-50 ser med den almene formel (I), hvori n er 0, R , R^ og R"3 er hy- 4 drogen, og R er hydrogen eller o-methyl, eller hvori n er 1, og 12 3 4 R , R , R og R er hydrogen.
De foretrukne forbindelser blandt benzisoselenazolonerne med 1 2
den almene formel (I) er sådanne, hvori n er 0, og enten R og R
ΛΓ 2 53 eller R og R betegner hydrogen, mens de øvrige substituenter (respektive R3 og R4 eller R^ pg R4) betegner fluor, chlor, brom, hydroxy, methoxy, methyl, trifluprmethyl og/eller nitro.
2 150903
En anden foretrukket gruppe af benzisoselenazoloner med den almene formel (I) er sådanne, hvori n er 0 eller et helt tal fra 1 til 1 2 3 4 5
4, R , R og R betegner hydrogen, og R betegner -CN, -COOR
eller -CH-COOR5, 05 fi6 hvori R5 er H, Nat -CH3 eller "CgHg, og R6 er H, -CH3 eller -CgHg.
Foretrukne substituenter på nitrogen atomet i isoselenazolonringen i de omhandlede forbindelser er f.eks.: når n er 0: 10 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 4-nitrophenyl, 4-dimethyl-aminophenyl, 3-brom-4-hydroxy-phenyl, 3,4-methylendioxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 2-fluorphenyl og 3-methoxyphe-nyl; 15 når n er forskellig fra 0: 2-(4-fluorphenyl)-ethyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylpropyl, 2-phenyl-ethyi og 4-(4-chlorphenyl)-butyl; når n er 0, og R er hydrogen: 4-hydroxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyi, 4-hydroxycarbo-20 nylmethylphenyl, 4-ethoxycarbonylmethylphenyl, 4-[1-(hydroxycarbo- nyl)-ethyl]-phenyl, 4-[1-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl og 4-cyano-phenyl.
De omhandlede benzisoselenazoloner med formel (I) kan anvendes til behandling af talrige sygdomme. F.eks. er de nyttige til profylak-25 tisk behandling eller helbredelse af infektionssygdomme, til terapeutisk behandling af maligne tumorer, til stimulering af det immunologiske system eller til behandling af selen-mangelsygdomme som defineret i W. Krauss og P. Oehme, Das Deutsche Gesundheitswesen 1979, vol. 34 (37), pp. 1713-1718 og 1979, vol. 34 (37), pp. 1769-1773.
30 Benzisoselenazolonerne med formel (I) udmærker sig imidlertid især ved deres anti-arteriosclerotiske og anti-inflammatoriske egenskaber. De er derfor især nyttige i terapien af rheumatiske sygdomme, såsom arthroser eller kronisk polyarthritis. De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig ved en meget god forenelighed, da de 35 har en lav toxicitet og i modsætning til kendte anti-inflammatoriske midler, såom aryleddikesyrer i form af indometacin og declofenac, ikke bevirker dannelse af ulcera eller gastrointestinale irritationer.
150903 3
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med formel (I) udviser overraskende sammen med en meget god anti-inflammatorisk aktivitet et væsentligt forøget terapeutisk indeks i forhold til de ovennævnte kendte forbindelser inden for dette anvendelsesområde. End- 05 videre udviser de ingen uønskede bivirkninger, såsom kardialgi, dannelse af ulcera og intestinale blødninger. De har endvidere en meget lav toxicitet J_Dq 2500 til 5000 mg/kg (p.o. i mus eller rotter).
Dette er så meget mere overraskende, da seleniumforbindelser i almindelighed antages at være meget toxiske forbindelser.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hidtil ukendte benzisoselenazofoner med den almene formel (I) er ejendommelig ved, at a) en 2-methylseleno-benzoesyre med den almene formel (III) ·
15 R1 C00H
^ ^SeCH3 Ί 2 20 hvori R og κ har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med et uorganisk syrechlorid, det resulterende benzoyl-chlorid med den almene formel (IV) 25 R2
1 O
30 hvori R og R* har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med en amin med den almene formel (V)
«2N-(CB2>n-(G|f 3 V
R4 150903 4 hvori R^, og n har samme betydning som i formel (I), under ringslutningsbetingelser til dannelse af benzisoselenazolonerne med den almene formel (I), eller b) et 2-methylseleno-benzamid med den almene formel (II) 05 /^^SeCH, r2 10 underkastes ringslutning i nærværelse af et uorganisk syrechlorid til dannelse af en 3-chlor-1,2-benzisoselenazoloniumforbindelse med den almene formel (VI)
VI
\_L/\K4 *2 20 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har samme betydning som i formel (I), hvorefter forbindelsen med formel (VI) underkastes hydrolyse til dannelse af den tilsvarende benzisoselenazolon med formel (I), eller 25 c) et 2-methylseleno-benzamid med den almene formel (II) underkastes omsætning med brom og opvarmes derefter, eventuelt i nærværelse af en organisk syre eller base, og den resulterende benzisoselenazolon med formel (I) adskilles endelig fra reaktionsblandingen.
30 Fremgangsmidevarianten a) svarer i procesbetingelser til R.
Lesser og R. Weiss, Ber. 57 (1924), pp. 1077-1082 og R. Weber og M. Renson, Bull. Soc. Chim. France 1976 (7/8) pp. 1124-1126.
Udgangsmaterialer med formel (III) kan f.eks. være: 2-methylseleno-benzoesyre; 35 2-methylseleno-4-methyl-benzoesyre; 2-methylseleno-4-fluor-benzqesyre; 150903 5 2-methylseleno-4-chlor-benzoesyre; 2-methyl seleno-4-methoxy-benzoesy re; 2-methyl seleno-5-nitro-benzoesyre; 2-methylseieno-5-chlor-benzoesyre; 2-methylseleno-3-methoxy-benzoesyre; 2-methyIseleno-4-trifluormethyl-benzoesyre; 2-methylseleno-5-methoxy-benzoesyre; 2-methylseleno-6-methoxy-benzoesyre; 2-methylseleno-4,5-dichlor-benzoesyre; 2-methyl seleno-3,4-methylendioxy-benzoesyre; 2-methyl seleno-3,4-dimethyl-benzoesyre; 2-methylseleno-3/4-dichlor-benzoesyre.
Fremgangsmidevarianten b) og dens detaljerede procesbetingelser svarer til R. Weber og M. Renson, Bull. Soc. Chim. France 1976 (7/8), pp. 1124-1126.
De hidtil ukendte mellemprodukter med formel (II) kan opnås ved, at man underkaster en 2-methylseleno-benzoesyre med den almene formel (III) omsætning med en dichlormethylalkylether, især en dichlormethyl-(lavere)alkylether, og især og derfor foretrukket, omsætning med dichlormethylmethylether, og underkaster det resulterende 2-methylseleno-benzoesyrechlorid med den almene formel (VII) R1v COC1 fe;
SeCH.
r2 0 1 2 hvori R og R har samme betydning som i formel (I), omsætning med en amin med den almene formel (V), eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel.
De omhandlede benzisoselenazoloner med den almene formel (I) kan yderligere fremstilles ved fremgangsmådevariant c).
De omhandlede benzisoselenazoloner med den almene formel (I) kan omdannes på sædvanlig måde til farmaceutiske præparater. F.eks. kan den aktive bestanddel med formel (l) anvendes som sådan eller 6 150.903 i kombination med egnede sædvanlige farmaceutiske fortyndingsmid ler og/eller bærermaterialer, der sammenblandes pi sædvanlig mide.
De omhandlede forbindelser kan anvendes i human og veterinær medicin pi enhver sædvanlig form, f.eks. systemisk, forudsat at dan-05 nelsen og opretholdelsen af et tilstrækkeligt blod- eller vævsniveau af den aktive bestanddel sikres. Dette kan ske ved oral eller rektal eller parenteral administrering i passende doser. Fortrinsvis er det anvendte farmaceutiske præparat på enhedsdosisform i overensstemmelse med den ønskede administreringsmåde, f.eks. som tablet, dra-10 gée, kapsel, suppositorium, granulat, opløsning, emulsion, suspension, sol eller gel. De omhandlede forbindelser administreres i almindelighed i doser varierende fra 10-1000 mg pr. dag, fortrinsvis fra 30-300 mg pr. dag. Den daglige dosis kan administreres i en enkelt dosis eller opdelt i adskillige doser. Den daglige dosis opdeles for-15 trinsvis i to eller tre doseringer pr. dag.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) kan også anvendes rektalt som suppositorier, der yderligere indeholder farmaceutisk acceptable bærermaterialer, som er kendte til dette formål, f.eks. polyethylenglycol, lanolin, kakaosmør eller 20 Witepsol®. Eksterne farmaceutiske præparater fremstilles fortrinsvis som salver eller cremer på sædvanlig måde under anvendelse af sædvanlige komponenter.
De nedenfor anførte forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, afprøves i et sammenligningsforsøg 25 med førnævnte aryleddikesyrer, der er udtryk for teknikkens standpunkt ved en CVF-ødemtest. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviste på grund af den ovenfor anførte ringe toksicitet en i sammenligning med de nævnte kendte forbindelser væsentlig bedre virkning.
30 De ved forsøget afprøvede ifølge opfindelsen fremstillede for bindelser var: A = 2-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on B = 2-(4-fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 35 c = 2-(2-f!uorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on D = 2-(4-cyanophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on E = 5-nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on F = 7-methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 150903 7
Ved CVF-ødemtesten opnåedes følgende ED^-værdier efter oral indgivelse for forbindelserne A og B i sammenligning med de kendte forbindelser indometacin og diclofenac: EDcn-værdi (mg/kg p.o.) 05 A 81,1 B 116,3
Indometacin 10 a)
Diclofenac 200 a) Ί0 a) i utoksisk område opnåedes ikke 50% hæmning.
For de ovennævnte forbindelser C-F opnåedes følgende hæmningsværdier ved CVF-ødemtesten efter oral indgivelse af 100 mg/kg: C - 71% D - 64% 15 E - 68% F - 67%
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
20
Eksempel 1 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 25
O
30 o 5,54 g p-toluidin opløst i 100 cm carbontetrachlorid tilsættes dråbevis under omrøring og isafkøling (temperatur under 10°C) under en nitrogenatmosfære til en opløsning af 4 g o-chlorseleno-benzoesyre-35 chlorid opløst i 80 crn carbontetrachlorid. Efter afslutning af tilsætningen fortsættes omrøring i en time. Det resulterende bundfald fra-filtreres, vaskes i rækkefølge med en lille smule carbontetrachlorid, 8 150903 0,5 N saltsyne og vand og tørres derefter og krystalliseres fra car-bontetrachlorid.
Udbytte: 4,0 g (90% af det teoretiske).
Smeltepunkt 173-174°C.
05 o-Chlorseleno-benzoesyrechlorid opnåedes ved omsætning af o- methylselenbenzoesyre med thionylchlorid som beskrevet i A. Ruwet og M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, vol. 75, pp. 157-168.
Analogt med eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser under anvendelse af de tilsvarende substituerede anilinderivater:
10 O
(00"‘
Eksem- -A Empirisk Udbytte Smp., °C
15 pel nr. formel % af det _teoretiske_ 2 φ F C13H8FNOSe 69 179-180 20 3 C1 C13HgCINOSe 72 185-186 4 -<0> 0CH3 ci4H11N02Se 65 181-184 5 ~@)~N02 C13H8N2°3Se 66 286 25 6 C16H13N03Se 71 199-201 CH3 7 “^)“CH"COOC2H5 ci8Hi7N03Se 60 176 .30 8 C^HgFNOSe 75 165-167 9 ch2-cO°C2H5 C17H15N03Se 72 167-169 1° Cl4H9N03Se 63 204-206 35 11 3 c14H11N02Se 63 162-164 12 C14H8N2OSe 58 230-232 150903 9
Eksempel 13 2-(4-Dimethylaminophenyl)-1,3-benzisoselenazolon-3-(2H)“on 05 10
En opløsning af 2,8 g 4-dimethylaminoanilin og 3,2 g triethyl-
O
amin i 60 cm carbontetrachlorid sættes dribevis under omrøring og isafkøling (temperatur under 10°C) og under nitrogenatmosfære til 3 en opløsning af 3,82 g o-chlorselenbenzoesyrechlorid i 30 cm carbon-15 tetrachlorid. Efter afslutning af tilsætningen fortsættes omrøringen i endnu en time ved stuetemperatur. Det resulterende bundfald frafil-treres, tørres og omrøres med en ringe mængde vand. Det uopløselige ri slutprodukt omkrystalliseres fra toluen/hexan.
Udbytte: 2,8 g (59% af det teoretiske).
20 Smp. 220-222°C.
Eksempel 14 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 25 0 30 3 4,58 g 4-aminophenol opløst i 200 cm tetrahydrofuran (THF) og 2 3 cm pyridin sættes under omrøring og isafkøling (temperatur under 10°C) under nitrogenatmosfære til en opløsning af 3,3 g o-chlorselen- 3 __ benzoesyrechlorid i 30 cm (HF. Efter afslutning af tilsætningen om-35 røres blandingen ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og remanensen hældes i en blanding af is og fortyndet salt- 150903 10 syre. Det resulterende bundfald frafiltreres og om krystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 2,3 g (61% af det teoretiske).
Smp. 253-254°C.
05
Eksempel 15 2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 10 o @Jx°f 15
Som beskrevet i eksempel 14 fremstilles 2-(3-hydroxyphenyl)~1,2--benzisoselenazol-3(2H)-on ud fra 5,1 g o-chlorselenbenzoesyrechlorid og 6,8 g 3-hydroxyanilin.
Udbytte: 2,5 g (43% af det teoretiske).
20 Smp. 195-197°C.
Eksempel 16 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on .30 ^ Se N—'
Som beskrevet i eksempel 14 fremstilles 2-(2-hydroxyphenyl)--1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ud fra 2 g o-chlorselenbenzoesyrechlorid og 2,7 g 2-hydroanilin.
35 Udbytte: 0,91 g (40% af det teoretiske).
Smp. 194-196°C.
11 150903
Eksempel 17 6-Fluor-2-phenyl-1 /2-ben2isoselenazol-3(2H)-on 05 ^ 1 10 3,09 g 4-fluor-2-methylselenbenzoesyreanilid sættes dråbevis under kraftig omrøring til en suspension af 4,16 g phosphorpenta- 3 chlorid i 100 cm toluen. Efter afslutning af tilsætningen tilbagesvales den resulterende blanding i 2 timer og inddampes derefter under 15 vakuum. Remanensen tritureres med vandfri ethanol ved 0°C. Det resulterende 3-chlor-6-fluor-2-phenyi-1,2-benzisoselenazoliumchlorid 3 3 frafiltreres, suspenderes i en blanding af 20 cm vand og 60 cm alkohol og opvarmes til 70°C, indtil det er helt opløst. Den resulterende opløsning tilbagesvales i en time og afdampes derefter, og det 20 resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres fra benzen/to-luen.
Udbytte: 1,67 g (57% af det teoretiske).
Smp. 220°C.
25 Som beskrevet i eksempel 17 fremstilles følgende forbindelser ved at gå ud fra de tilsvarende 2-methylselenbenzoesyreanilider: 150903, 12 05 7
Eksem- R Empirisk Udbytte Smp., °C.
pel nr. formel % af det teo retiske 10 ________ 18 6"CH3 C^H^NOSe 53 242 19 6-CI C13HgCINOSe 20 280-282 20 6-OCH3 C^H^NOgSe 40 189 15 21 5-N02 C13HgCINOSe 42 273 22 5-CI C13HgCINOSe 10 247 23 7-OCH3 C14H11N02Se 12 145 24 -6,7-0-CH2-0- C14HgN03Se 10 192 20 Eksempel 25 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on Λ 30 En opløsning af 0,44 g brom i 10 crrr dichlormethan sættes dråbe- vis ved 0°C under nitrogen atmosfære til en opløsning af 1 g N-(4-tri- 3 fluormethylphenyl)-2-methylselenbenzoesyreamid i 40 cm dichlormethan.
Efter afslutning af tilsætningen fortsættes omrøringen ved stuetemperatur i 30 minutter, og reaktionsblandingen inddampes under vakuum 35 ved 30°C. Remanensen blandes med 50 cm^ vandfri eddikesyre, og blandingen tilbagesvales i tre tinker og blandes derefter med isvand.
Det resulterende bundfald frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol/toluen.
13 150903
Udbytte: 0,8 g (84% af det teoretiske).
Smp. 246-248°C.
Eksempel 26 05 6-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
O
..coiai”-® 15 En opløsning af 0,88 g brom i 10 cm dichlormethan sættes dråbe vis ved 0°C under nitrogenatmosfære til en opløsning af 1,76 g N- 3 phenyl-4-methoxy-2-methylselenbenzoesyreamid i 40 cm dichlormethan.
Efter afslutning af tilsætningen omrøres blandingen i 30 minutter.
Det resulterende bundfald frafiltreres ved sugning og blandes med 3 20 20 cm pyridin. Blandingen tilbagesvales i 3 timer og blandes med isvand. Det resulterende rå materiale omkrystalliseres fra ethanol/-benzen.
Udbytte: 1,2 g (72% af det teoretiske).
Smp. 189°C.
25
Eksempel 27
2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 O
|oxV»y.-<o) 35 2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benz?soselenazol-3(2H) fremstilles som beskrevet i eksempel 26 ud fra 2 g N-(4-phenylhutyl)-2-methylselenbenzoe- 150903 14 syreamid og 0,92 g brom.
Udbytte: 1,26 g (66% af det teoretiske).
Smp. 97-99°C.
05 Eksempel 28 5-Nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 5-Nitro-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on fremstilles som be-15 skrevet i eksempel 27 ud fra 1,2 g N-phenyl-5-nitro-2-methylselen- benzoesyreamid og 0,57 g brom.
Udbytte: 0,81 g (71% af det teoretiske).
Smp. 273°C.
20 Eksempel 29 2-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-benzisoselenazol-3(2H)-on
O
“ rC
3 o 30 En opløsning af 0,53 g brom i 500 cm eddikesyre sættes dribe- vis ved stuetemperatur og under nitrogen atmosfære til en opløsning 3 af 1 g N-(4-hydroxypheny!)-2-methylselenbenzoesyreamid i 40 cm eddikesyre. Efter afslutning af tilsætningen fortsættes omrøringen ved stuetemperatur i en time, blandingen tilbagesvales i to timer og 35 blandes derefter med isvand. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol/benzen.
Udbytte: 0,58 g (48% af det teoretiske).
Smp. 232-234°C.
150903 15
Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 30 N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-methylselenbenzoesyreamid 05 CONH-Y O / “CF3 (of
SeCH,
10 J
11,725 g 2-methylselenbenzoesyre og 0,1 g vandfri zink-ll-chlorid 3 suspenderes i 50 cm dichlormethan, og 9,2 g α,α-dichlormethylether tilsættes dråbevis. Efter en times forløb inddampes den resulterende 15 klare opløsning under vakuum, den olieagtige remanens opløses i carbontetrachlorid, filtreres med aktivt kul og inddampes. Det resul- 3 terende 2-methylselenbenzoesyrechlorid opløses i 50 cm tetrahydro-furan og sættes dråbevis under isafkøling til en opløsning af 8,86 g 3 4-trifluormethylanilin i 70 cm tetrahydrofuran og 6 g triethylamin.
20 Blandingen opbevares ved stuetemperatur i ti timer og blandes derefter med is og fortyndet saltsyre. Det resulterende bundfald frafiltre-res, tørres og omkrystalliseres fra toluen/hexan.
Udbytte: 9,06 g (82% af det teoretiske).
Smp. 174-176°C.
150903 16
Som beskrevet i eksempel 3o fremstilles følgende methylselen-benzoesyreamider ud fra de tilsvarende aromatiske syrer og aminer: R1 6
05 COHHA
4 SS· SeCH, 3 3 10 Eksem- -R -A Empirisk Smp.,°C.
pel nr. formel 31 “H C18H21NOSe 61-62 15 32 "Η ~^0^>Η C14H13N02Se 202-204 33 “Η -/q\ C14H13N°2Se 155-157 ho3—' 34 5-CI -yp) C14H12CINOSe 167-170 20 35 4-CI -© C14H12CINOSe 175 36 4-F -© C14H12FNOSe 173-174 25 37 4-OCH3 © C15H15N02Se 154-155 38 4-CF3 © C15H12F3NOSe 175-178 39 5-N02 -OM C14H12N2°3Se 205 30 '— 40 6-och3 © C15H 15N02Se 138-140 41 4-CH3 © C15H15NOSe 175 35 42 3-OCH3 © C15H15N02Se 129 43 3,4-0-CH2-0- © C15H13NOsSe 150-153

Claims (2)

150903
1. Analogifremgangsmide til fremstilling af benzisoselenazoloner med den almene formel (I)
05 O
10. X K2 R3 1 2 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl, C^_4 alkoxy, hydroxy, tri- 15 fluormethyl eller nitro, eller R^ og er nabostillede og betegner 3 4 tilsammen methylendioxygruppen -O-Ch^-O-, R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, c-j_4 alkyl, CL . alkoxy, hydroxy, trifluormethyl, nitro, di-(C14 alkyl)- i-4 3 4 ' ~4 amino eller R og R betegner tilsammen methylendioxygruppen -O-Ch^-O-, 20 eller R^ betegner hydrogen, og R^ -CN, -COOR^ eller -CH-COOR^, R6 5 hvori R betegner hydrogen, en alkalimetalion eller al kyl, og R^ betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og n betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 4, med undtagelse af forbindelser med formel (l), 12 3 4 25 hvori n er 0, R , R og R er hydrogen, og R er hydrogen eller 12 3 4 o-methyl, eller hvori n er 1, og R , R , R og R er hydrogen, KENDETEGNET ved, at a) en 2-methylseleno-benzoesyre med den almene formel (III)
30 R! COOH EC SeCH3 35 150903 . 1 2 hvori R og R har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med et uorganisk syrechlorid, det resulterende benzoyl-chlorid med den almene formel (IV) 05 R1 COC1 R2 10 1 2 hvori R og R har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med en amin med den almene formel (V) H2N-<CH2>n-(Q^ 1 V R4 20 hvori R1, R2 og n har samme betydning som i formel (I), under ringslutningsbetingelser til dannelse af benzisoselenazolonerne med den almene formel (I), eller b) et 2-methylseleno-benzamid med den almene formel (II) 7^SeCH3 T r2 - 30 underkastes ringslutning i nærværelse af et uorganisk syrechlorid til dannelse af en 3-chlor-1,2-benzisoselenazoloniumforbindelse med den almene formel (VI) r 4 2 2 150903 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har samme betydning som i formel (I), hvorefter forbindelsen med formel (VI) underkastes hydrolyse til dannelse af den tilsvarende benzisoselenazolon med formel (I), eller c) et 2-methylseleno-benzamid med den almene formel (II) 05 - 10 “o ^SeC113 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med brom og derefter opvarmes, eventuelt i nærværelse af en organisk syre eller base, og den resulterende 15 benzisoselenazolon med formel (I) adskilles fra reaktionsblandingen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at i formel 12 13 (II) til (V) er n 0, og at enten R og R eller R og R betegner hydrogen, mens de andre substituenter betegner fluor, chlor, brom, 20 hydroxy, methoxy, methyl, trifluormethyl og/eller nitro.
DK319281A 1980-07-17 1981-07-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoselenazoloner DK150903C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3027075 1980-07-17
DE19803027075 DE3027075A1 (de) 1980-07-17 1980-07-17 Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK319281A DK319281A (da) 1982-01-18
DK150903B true DK150903B (da) 1987-07-13
DK150903C DK150903C (da) 1988-01-25

Family

ID=6107417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK319281A DK150903C (da) 1980-07-17 1981-07-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoselenazoloner

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4418069A (da)
EP (2) EP0098934B1 (da)
JP (1) JPS5767568A (da)
CA (1) CA1168243A (da)
DE (1) DE3027075A1 (da)
DK (1) DK150903C (da)
IE (1) IE51344B1 (da)
ZA (1) ZA814606B (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027075A1 (de) 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3226284A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3226286A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Cycloalkylderivate von benzisoselenazolonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3407511A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3568775D1 (en) * 1984-06-22 1989-04-20 Nattermann A & Cie S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathion and of amino mercaptocarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3443467A1 (de) * 1984-11-29 1986-05-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3444135A1 (de) * 1984-12-04 1986-06-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Selenoxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0198277B1 (de) * 1985-04-12 1989-05-03 A. Nattermann & Cie. GmbH Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0199986B1 (de) * 1985-04-27 1990-04-25 A. Nattermann & Cie. GmbH Neue Benzisoselenazolonyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH674204A5 (da) * 1986-06-11 1990-05-15 Nippon Shinyaku Co Ltd
DE3626554A1 (de) * 1986-08-06 1988-02-18 Nattermann A & Cie Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4778814A (en) * 1987-03-18 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation Method of treating ocular allergy by topical application of a 2-substituted-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one
US4778815A (en) * 1987-03-18 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation Method of inhibiting cataracts by topical application of a 2-substituted 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one
DE3937170A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen
DE3937169A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen
JP2553434B2 (ja) * 1992-04-28 1996-11-13 第一製薬株式会社 粒状製剤
RU2143898C1 (ru) 1993-10-27 2000-01-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гранулированный фармацевтический препарат и водная суспензия на его основе
AU5513796A (en) * 1995-04-25 1996-11-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for acquired immunodeficiency syndrome
JP2000016935A (ja) * 1998-07-01 2000-01-18 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シクロオキシゲナーゼ阻害剤
CA2368484A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substrates for thioredoxin reductase
CN1166651C (zh) * 2001-06-08 2004-09-15 北京大学药学院 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6429M (da) 1966-01-05 1968-11-04
CA1112164A (en) * 1977-08-02 1981-11-10 Joseph R. Levitt Therapeutic selenium compositions and the use thereof
DE3027075A1 (de) 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3027074A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3027075A1 (de) 1982-02-18
EP0098934B1 (en) 1985-12-27
US4418069A (en) 1983-11-29
EP0044453A3 (en) 1982-03-31
ZA814606B (en) 1982-07-28
EP0098934A1 (en) 1984-01-25
JPH0238591B2 (da) 1990-08-31
JPS5767568A (en) 1982-04-24
CA1168243A (en) 1984-05-29
EP0044453B1 (en) 1984-04-11
DE3027075C2 (da) 1989-05-18
DK150903C (da) 1988-01-25
IE51344B1 (en) 1986-12-10
DK319281A (da) 1982-01-18
EP0044453A2 (en) 1982-01-27
IE811513L (en) 1982-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150903B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoselenazoloner
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US4025637A (en) 2,5 OR 2,6 Disubstituted benzoxazoles
EP0183191B1 (en) Thienylthiazole compounds
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
JPH01211567A (ja) 新規なスルホンアミド化合物
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
DK157020B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmaade
NL8005346A (nl) 2-amino-3-benzoyl-fenylaceetamiden en cyclische homologen.
US3453285A (en) Tetrazolyl alkanoic acids
US4898874A (en) Acetic acid derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole and esters and amides thereof
JPS6310777A (ja) ピペラジンアセトアミド誘導体
US4622322A (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
JPH05507918A (ja) ベンゾチアゾール誘導体、その製法とそれを含む医薬品
US5041440A (en) Dithiolane derivatives
US4100168A (en) 2,5 OR 2,6-Disubstituted benzoxazoles
US3925384A (en) 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
JPH02129169A (ja) キノリン化合物およびその医薬用途
JPS62181282A (ja) チエノ−１，４−ジアゼピン
KR800001248B1 (ko) 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
USRE32975E (en) 4-Pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed