JP2553434B2 - 粒状製剤 - Google Patents
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として用いられ
る抗酸化剤であるエブセレン（2-Phenyl-1,2-benzisose
lenazol-3(2H)-one）の粒状製剤及び水性懸濁剤に関
し、更に詳しくは、用時水に容易に分散できると共に、
優れた懸濁安定性を示し、クモ膜下出血患者等の経口投
与が不可能な患者に対しマーゲンチューブによる経管投
与が可能なエブセレン粒状製剤及びこれを水に混合して
得られる水性懸濁剤に関する。
る抗酸化剤であるエブセレン（2-Phenyl-1,2-benzisose
lenazol-3(2H)-one）の粒状製剤及び水性懸濁剤に関
し、更に詳しくは、用時水に容易に分散できると共に、
優れた懸濁安定性を示し、クモ膜下出血患者等の経口投
与が不可能な患者に対しマーゲンチューブによる経管投
与が可能なエブセレン粒状製剤及びこれを水に混合して
得られる水性懸濁剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
クモ膜下出血患者のように自ら経口剤を服用できない患
者に対する治療薬としては注射剤があるのみであった。
しかし、注射による薬物投与は、注射時の疼痛や患者の
不安感があること、厳密な無菌性を要すること、中毒や
副作用を起こしやすいこと、投薬に過誤があった場合に
解毒の手段がほとんどないこと等の問題を有する。
クモ膜下出血患者のように自ら経口剤を服用できない患
者に対する治療薬としては注射剤があるのみであった。
しかし、注射による薬物投与は、注射時の疼痛や患者の
不安感があること、厳密な無菌性を要すること、中毒や
副作用を起こしやすいこと、投薬に過誤があった場合に
解毒の手段がほとんどないこと等の問題を有する。
【０００３】一方、経口剤を自ら服用できない患者に対
して経口剤を投与する必要があるときは、マーゲンチュ
ーブによる経管投与が行われている。
して経口剤を投与する必要があるときは、マーゲンチュ
ーブによる経管投与が行われている。
【０００４】ところで、エブセレンは、体内で優れた抗
酸化作用を示すことが知られている化合物であるが、疎
水性で水に濡れにくく難溶性であるため水への分散性が
悪く、また懸濁安定性が悪いため分散後すぐに固形分が
分離して浮遊又は沈降してしまうという問題を有する。
従って、これを顆粒剤又は細粒剤に製剤して上記経管投
与に適用したとしても、マーゲンチューブ内に固形分が
残留したり、最悪の場合はチューブ内に詰まってしまう
ため、エブセレンの経管投与は困難あるいは不可能であ
った。
酸化作用を示すことが知られている化合物であるが、疎
水性で水に濡れにくく難溶性であるため水への分散性が
悪く、また懸濁安定性が悪いため分散後すぐに固形分が
分離して浮遊又は沈降してしまうという問題を有する。
従って、これを顆粒剤又は細粒剤に製剤して上記経管投
与に適用したとしても、マーゲンチューブ内に固形分が
残留したり、最悪の場合はチューブ内に詰まってしまう
ため、エブセレンの経管投与は困難あるいは不可能であ
った。
【０００５】このような疎水性薬物の分散性の改善には
一般に界面活性剤が用いられ、さらに懸濁安定性を改善
するためにはカルボキシメチルセルロースナトリウムや
アラビアゴム等の懸濁化剤が用いられる。しかし、前者
は安全性の問題点を有するため使用可能な種類及び量が
限定され、また後者はその増粘性を利用して内服用懸濁
液剤には使用されるが、固形製剤では逆にその増粘性の
ために製造適性、安定性、生物学的利用能への影響が大
きいため使用可能な種類及び量が限定されるという問題
点を有する。
一般に界面活性剤が用いられ、さらに懸濁安定性を改善
するためにはカルボキシメチルセルロースナトリウムや
アラビアゴム等の懸濁化剤が用いられる。しかし、前者
は安全性の問題点を有するため使用可能な種類及び量が
限定され、また後者はその増粘性を利用して内服用懸濁
液剤には使用されるが、固形製剤では逆にその増粘性の
ために製造適性、安定性、生物学的利用能への影響が大
きいため使用可能な種類及び量が限定されるという問題
点を有する。
【０００６】従って、界面活性剤や懸濁化剤を含まず、
水への分散が容易でかつ懸濁安定性の良好なエブセレン
粒状製剤の開発が望まれていた。
水への分散が容易でかつ懸濁安定性の良好なエブセレン
粒状製剤の開発が望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは鋭意研究を重ねたところ、特定粒径以下のエブ
セレンを親水性高分子を用いて造粒すれば、水に容易に
分散しかつ懸濁安定性に優れた粒状製剤が得られること
を見出し、本発明を完成した。
明者らは鋭意研究を重ねたところ、特定粒径以下のエブ
セレンを親水性高分子を用いて造粒すれば、水に容易に
分散しかつ懸濁安定性に優れた粒状製剤が得られること
を見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、微粉状エブセレンを親
水性高分子で造粒してなる粒状製剤、及び微粉状エブセ
レンと親水性高分子を含有する水性懸濁剤に係るもので
ある。
水性高分子で造粒してなる粒状製剤、及び微粉状エブセ
レンと親水性高分子を含有する水性懸濁剤に係るもので
ある。
【０００９】本発明に用いられるエブセレンを微粉化す
る方法としては特に限定されず、例えばジェットミル、
ボールミル等の粉砕機を使用する方法、温度又は溶媒組
成の急変による急速沈殿法等が適用され得る。本発明に
用いられる微粉状のエブセレンは、通常、平均粒子径が
50μｍ以下のものであれば充分であり、好ましくは、10
μｍ以下のものが挙げられる。なお、ここでいう平均粒
子径は、レーザー回折式粒度分布測定機により測定した
場合の平均粒子径をいう。かかる微粉状エブセレンの本
発明粒状製剤への配合量は、対象疾患に応じて増減する
ことができるが、通常10〜50重量％の範囲が好ましい。
る方法としては特に限定されず、例えばジェットミル、
ボールミル等の粉砕機を使用する方法、温度又は溶媒組
成の急変による急速沈殿法等が適用され得る。本発明に
用いられる微粉状のエブセレンは、通常、平均粒子径が
50μｍ以下のものであれば充分であり、好ましくは、10
μｍ以下のものが挙げられる。なお、ここでいう平均粒
子径は、レーザー回折式粒度分布測定機により測定した
場合の平均粒子径をいう。かかる微粉状エブセレンの本
発明粒状製剤への配合量は、対象疾患に応じて増減する
ことができるが、通常10〜50重量％の範囲が好ましい。
【００１０】本発明に使用される親水性高分子として
は、通常結合剤として使用されるものであれば特に限定
されないが、具体例としてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン等を挙げることができ、それらの粒径につ
いては特に限定されず、通常市販されているものを使用
することができる。親水性高分子の本発明粒状製剤中へ
の配合量は、エブセレンの配合量、親水性高分子の種
類、造粒方法等から適宜選択されるが、通常エブセレン
に対して0.5〜100重量％の範囲が好ましい。
は、通常結合剤として使用されるものであれば特に限定
されないが、具体例としてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン等を挙げることができ、それらの粒径につ
いては特に限定されず、通常市販されているものを使用
することができる。親水性高分子の本発明粒状製剤中へ
の配合量は、エブセレンの配合量、親水性高分子の種
類、造粒方法等から適宜選択されるが、通常エブセレン
に対して0.5〜100重量％の範囲が好ましい。
【００１１】本発明の粒状製剤には、必須成分であるエ
ブセレン及び親水性高分子以外に、必要に応じてトウモ
ロコシデンプン、乳糖等の賦形剤；タルク、軽質無水ケ
イ酸等の流動化剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤などを配合することもできる。賦形剤の配合量は特に
限定されず、流動化剤は通常全組成に対して0.1〜５重
量％、崩壊剤は通常全組成に対して１〜10重量％配合さ
れ、また、これらの添加剤の粒径についても特に限定さ
れず、通常市販されているものを使用することができ
る。
ブセレン及び親水性高分子以外に、必要に応じてトウモ
ロコシデンプン、乳糖等の賦形剤；タルク、軽質無水ケ
イ酸等の流動化剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤などを配合することもできる。賦形剤の配合量は特に
限定されず、流動化剤は通常全組成に対して0.1〜５重
量％、崩壊剤は通常全組成に対して１〜10重量％配合さ
れ、また、これらの添加剤の粒径についても特に限定さ
れず、通常市販されているものを使用することができ
る。
【００１２】本発明の粒状製剤は、押し出し造粒法、転
動造粒法、解砕造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法等の
湿式造粒法によって製造することができ、細粒剤、顆粒
剤等粒状の形態とすることができる。細粒剤又は顆粒剤
は、例えば、エブセレン及びその他の添加剤を均一に混
合した後、親水性高分子の水溶液を添加して造粒した
後、乾燥し、更に整粒することにより製造することがで
きる。得られる粒状製剤の粒径は、特に限定されない
が、通常、50〜2000μｍの範囲が好ましい。
動造粒法、解砕造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法等の
湿式造粒法によって製造することができ、細粒剤、顆粒
剤等粒状の形態とすることができる。細粒剤又は顆粒剤
は、例えば、エブセレン及びその他の添加剤を均一に混
合した後、親水性高分子の水溶液を添加して造粒した
後、乾燥し、更に整粒することにより製造することがで
きる。得られる粒状製剤の粒径は、特に限定されない
が、通常、50〜2000μｍの範囲が好ましい。
【００１３】このようにして得られた粒状製剤に、水を
添加すれば容易に水性懸濁剤とすることができ、その粘
性は本剤の投与時の投与速度、投与量等によって異な
り、また、粒状製剤中の親水性高分子の含有量に依存
し、通常１〜30センチポイズの範囲となる。
添加すれば容易に水性懸濁剤とすることができ、その粘
性は本剤の投与時の投与速度、投与量等によって異な
り、また、粒状製剤中の親水性高分子の含有量に依存
し、通常１〜30センチポイズの範囲となる。
【００１４】
【発明の効果】本発明の粒状製剤は、経管投与用製剤と
して優れたものである。すなわち、水に用時懸濁すると
き容易に均一に分散され、良好な懸濁分散状態を保つた
め、薬液の調製及び経管投与が容易である。また、投与
後、薬剤あるいは薬液がチューブ内に残留することなく
投与が可能であるため、投与量が正確である。更に、本
発明の粒状製剤は、特別な装置及び製造工程を用いるこ
となく製造することができ、大量生産にも適している。
して優れたものである。すなわち、水に用時懸濁すると
き容易に均一に分散され、良好な懸濁分散状態を保つた
め、薬液の調製及び経管投与が容易である。また、投与
後、薬剤あるいは薬液がチューブ内に残留することなく
投与が可能であるため、投与量が正確である。更に、本
発明の粒状製剤は、特別な装置及び製造工程を用いるこ
となく製造することができ、大量生産にも適している。
【００１５】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロース（以下「HPC」という）
7.5ｇをあらかじめ水に溶かし全量150mlとし、HPC結合
液とした。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖
100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、H
PC結合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号の篩を用い
て整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレ
ンの細粒剤を得た。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロース（以下「HPC」という）
7.5ｇをあらかじめ水に溶かし全量150mlとし、HPC結合
液とした。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖
100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、H
PC結合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号の篩を用い
て整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレ
ンの細粒剤を得た。
【００１６】実施例２ HPC10.0ｇをあらかじめ水に溶かして全量200mlとし、HP
C結合液とした。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100
ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機
に入れ、HPC結合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号
の篩を用いて整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒
し、エブセレンの細粒剤を得た。
C結合液とした。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100
ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機
に入れ、HPC結合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号
の篩を用いて整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒
し、エブセレンの細粒剤を得た。
【００１７】実施例３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔以下「HPMC」と
いう（粘度グレード15cps）〕10.0ｇをあらかじめ水に
溶かし全量200mlとし、HPMC結合液とした。平均粒子径
2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケ
イ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、HPMC結合液を噴霧して
造粒した。造粒後、30号の篩を用いて整粒し、篩上は乳
鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレンの細粒剤を得た。
いう（粘度グレード15cps）〕10.0ｇをあらかじめ水に
溶かし全量200mlとし、HPMC結合液とした。平均粒子径
2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケ
イ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、HPMC結合液を噴霧して
造粒した。造粒後、30号の篩を用いて整粒し、篩上は乳
鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレンの細粒剤を得た。
【００１８】実施例４ ポリビニルアルコール（以下「PVA」という）10.0ｇを
あらかじめ水に溶かし全量200mlとし、PVA結合液とし
た。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ
及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、PVA結
合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号の篩を用いて整
粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレンの
細粒剤を得た。
あらかじめ水に溶かし全量200mlとし、PVA結合液とし
た。平均粒子径2.7μｍのエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ
及び軽質無水ケイ酸２ｇを流動層造粒機に入れ、PVA結
合液を噴霧して造粒した。造粒後、30号の篩を用いて整
粒し、篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、エブセレンの
細粒剤を得た。
【００１９】比較例１ 平均粒子径2.7μｍのエブセレン100ｇ、HPC10.0ｇ、乳
糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを均一に混合した。
糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを均一に混合した。
【００２０】比較例２ HPC10.0ｇをあらかじめ水に溶かして全量200mlとし、HP
C結合液とした。平均粒子径81μｍの特に処理していな
いエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇ
を流動層造粒機に入れ、HPC結合液を噴霧して造粒し
た。造粒後、30号の篩を用いて整粒し、篩上は乳鉢にて
粉砕後再び整粒し、エブセレンの細粒剤を得た。
C結合液とした。平均粒子径81μｍの特に処理していな
いエブセレン100ｇ、乳糖100ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇ
を流動層造粒機に入れ、HPC結合液を噴霧して造粒し
た。造粒後、30号の篩を用いて整粒し、篩上は乳鉢にて
粉砕後再び整粒し、エブセレンの細粒剤を得た。
【００２１】試験例 実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた粒状又は粉末
状の製剤2.5ｇを共栓付き試験管に量り取り、更に水50m
lを加えてよく振り混ぜた後、肉眼観察すると共に経時
的に試験管の底に沈降した粉末の量を管底からの距離と
して測定した。結果を以下の表に示した。
状の製剤2.5ｇを共栓付き試験管に量り取り、更に水50m
lを加えてよく振り混ぜた後、肉眼観察すると共に経時
的に試験管の底に沈降した粉末の量を管底からの距離と
して測定した。結果を以下の表に示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】この表から明らかなように、造粒及び整粒
をしていないもの（比較例１）は粉末が浮遊して懸濁で
きず、また粒径の大きいエブセレンを用いて親水性高分
子で造粒した場合（比較例２）にはエブセレンが沈降し
て懸濁できず、共に経管投与用として不適であった。一
方、微粉状エブセレンに親水性高分子を添加して製造し
た粒状製剤（本発明品）は水に容易に分散し、かつ優れ
た懸濁安定性を有するものであった。
をしていないもの（比較例１）は粉末が浮遊して懸濁で
きず、また粒径の大きいエブセレンを用いて親水性高分
子で造粒した場合（比較例２）にはエブセレンが沈降し
て懸濁できず、共に経管投与用として不適であった。一
方、微粉状エブセレンに親水性高分子を添加して製造し
た粒状製剤（本発明品）は水に容易に分散し、かつ優れ
た懸濁安定性を有するものであった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/42 Ｃ０７Ｄ 293/12 // Ｃ０７Ｄ 293/12 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ
Claims (9)
- 【請求項１】 微粉状エブセレン（２−フェニル−１，
２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン）を親
水性高分子を用いて造粒してなる粒状製剤。 - 【請求項２】 微粉状エブセレン（２−フェニル−１，
２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン）と親
水性高分子を含有する水性懸濁剤。 - 【請求項３】 微粉状エブセレンの平均粒子径が５０μ
ｍ以下である請求項１記載の粒状製剤。 - 【請求項４】 微粉状エブセレンの平均粒子径が１０μ
ｍ以下である請求項１記載の粒状製剤。 - 【請求項５】 粒状製剤の粒子径が５０〜２０００μｍ
である請求項３または４記載の粒状製剤。 - 【請求項６】 親水性高分子の配合量がエブセレンに対
して０．５〜１００重量％である請求項５記載の粒状製
剤。 - 【請求項７】 微粉状エブセレンの平均粒子径が５０μ
ｍ以下である請求項２記載の水性懸濁剤。 - 【請求項８】 微粉状エブセレンの平均粒子径か１０μ
ｍ以下である請求項２記載の水性懸濁剤。 - 【請求項９】 請求項６記載の粒状製剤を水に懸濁した
請求項２記載の水性懸濁剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4109757A JP2553434B2 (ja) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | 粒状製剤 |
| CN93120731A CN1048396C (zh) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | 依布硒啉颗粒制剂 |
| TW82108929A TW304881B (ja) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | |
| KR1020007011701A KR100330298B1 (ko) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | 수성현탁제 |
| KR1019960702114A KR100333423B1 (ko) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | 과립제 |
| EP93923650A EP0729756B1 (en) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | Granular preparation |
| PCT/JP1993/001553 WO1995011674A1 (fr) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | Preparation granulaire |
| AU53444/94A AU5344494A (en) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | Granular preparation |
| GR20000401253T GR3033560T3 (en) | 1992-04-28 | 2000-05-31 | Granular preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4109757A JP2553434B2 (ja) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | 粒状製剤 |
| CN93120731A CN1048396C (zh) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | 依布硒啉颗粒制剂 |
| PCT/JP1993/001553 WO1995011674A1 (fr) | 1992-04-28 | 1993-10-27 | Preparation granulaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310570A JPH05310570A (ja) | 1993-11-22 |
| JP2553434B2 true JP2553434B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=36928428
Family Applications (1)
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