SU1438611A3 - Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных 1,5-бензоксатиепина, в частности получени  соединений общей ф-лы I где R - Н, галоген, низшие алкил или алкоксил; X - С(0)ОН; С(0)0-,алкил; Y 7СНгОН|. СН-0-С(0)СН,, или их кислотно-аддитивных солей. имеющих специфическзпо способность блокировани  S -рецептора, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соединений ф-л J.I и III X W-(CH2)где R и X - имеют указанные значени ; W - галоген или R,2. S(0) -0- при R низший алкил, фенил, п-то- лил, при кипении реакционной смеси с выделением продукта, где Y - С -О, При восстановлении последнего При 25 С получают соединение С Y СН-ОН, ацштированием которого получают вещество с Y - СН-О-С (О)-СИ .J в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединени  оказывают блокирующее действие на серотонино- вый S -рецептор на 85-100% в концентрации 10 моль при торможении гипертонической фракции на серототин и мочегонном действии, a также показывают антитромбический эффект. Токсичность мг/кг. 5 табл. i О) С 4 СО 00 О5 С/1

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,5-бен- зоксатиепина, имеющих специфическую активность блокировани  серотонино- вого З -рецептора, которые могут быт применены в медицине.

Цель изобретени  - пол1 1ение новы производных J,5-6ензоксетиепина, обладающих ценными биологически-активными свойствами.

Пример . В 350 мл ацетона раствор ют 44,7 г 2-меркапто-4-меток сифенола и 88 г метилбромацетата и к раствору добавл ют 88 г безводного карбоната кали  с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем нагревавшем при кип чений с обратным холодильником в течение 5-ч, После TorOj как смесь охладитс , неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получа  65 г бесцветных кристаллов метил-4- метокси-2-метоксикарбонилметилтио- феноксиацетата, т.пл, ,

Вычислено,%: С 51,99, Н .

ГЭ f6 4 S

Найдено, %: С 52,18; Н 5,37.

Пример 2. В 300 мл Ы,Ы-диме- тилформамида раствор ют 94,4 г ме- тил-4-метокси-2-метоксикарбонилметил- тиофеноксиацетата, к раствору по кап- л м добавл ют 67 г 28%-ного метилата натри  при охлаждении льдом н перемешивают . Реакционную смесь перемешивают в течение I ч и вьшивают в ох

лажденную льдом воду, содержащую раз-40 перемешиванием при 80-90 С в

течение 30 мин. После охлаждени  реакционной смеси хлористьй а14моний, который вьщел етс , отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетат-гекс ан, по-, луча  бесцветные призмы 7-метокси-З- оксо-3,4-дигидро-2Н-1,57бензоксати- епин-4-карбонитрила. Выход 5,1 г, т.пл. 32-133 С..

Вычислено,%: С 56,16; Н 3,86; N 5,95.

бавленную сол ную кислоту, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой , сушат и затем перекристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, получа  58,7 г бесцветных кристаллов Ме- 45 тил-7-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2Н- I,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, т.пл. 79-81°С.

Вычислено : С 53,72; Н 4,51,

Найдено,%; С 53,72; Н 4,40.

Пример4. В 600 мл ацетона раствор ют 60 г 2-меркапто-4-метокси- фенола и 67 г хлорацетонитрилаj к раствору При комнатной температуре в потоке азотного газа при перемешивании добавл ют 125 г безводного карбоната кали  с последующем перемешиванием при комнатной температуре в те50

C,,HgN03

Найдено,%: С 56,08; Н 3,79; N 5,85.

Примерб. В 200 мл метанола раствор ют 15 г 7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1 ,5-бензоксатиепин-4-кар- бонитрила и раствор насыщают высушенN

чение 3 ч, а затем нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 5 ч После того,.как реакци- онна  смесь охладитс  неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрир5пот при пониженном давлении . Остаток перекристаллизуют из этанолу, получа  бесцветные призмы 2цианометилтио-4-метоксифеноксиаце- тонитрила. Выход 65 г, т.пл, 53-54 с. ВычисленоД: С 56j39; Н 4,30; П,96.

5

5

C.

N

0

0

j

Найдено,%: С 56,57; Н 4,32; 11,78.

Пример4. В 120 мл Ы,Ы-диме- тилформамида раствор ют 30 г 2 циано- метилтио-4-метоксифеноксиацетонитри- ла, к раствору по капл м добавл ют 30 г 28%-ного метилата натри  при охлаждении льдом и в потоке азотного газа при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, содержащую 12 г уксусной кис Лоты, и осадок собирают фильтрованием, промываю,т водой и пе- рекристаллизуют из хлороформа с получением бесцветных призм 3-амино- 7метокси-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- карбонитрила, выход 19,5 г, т.пл.203- 205 С.

I

Пример5.В60мл этанола

суспендируют 6,0 г З-амино-7-метокси- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбонитрила, к суспензии добавл ют 18 мл концентрированной сол ной кислоты с послеC ,,HgN03

Найдено,%: С 56,08; Н 3,79; N 5,85.

Примерб. В 200 мл метанола раствор ют 15 г 7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1 ,5-бензоксатиепин-4-кар- бонитрила и раствор насыщают высушенным хлористым водородом, раствор держивагот при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционному раствору добавл ют 10 мл воды, смесь выдерживают в течение ночи и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии ни силикагельной колонке (элюент:

вы-

611

ной дублет, С,,-Н); (Н, сннг ет.

С4-Н).

Пример П. 4-хлор-2-меркапта- фенол обрабатывают метилбромацетатом таким же образом, как описано в примере 1J получа  метил 4-хлор-2-мет- оксикарбонилметилтиофеноксиацетат в виде бесцветных призм (после перекри

хлороформ) с получением 6,0 г метил-iо сталлиэации из смеси этилацетатгекiC

7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5- бензоксатиепин-4-карбоксилата вместе с 6,0 г исходного материала, который вьщел ют.

Пример, Аналогично, опи- 15 санному в Примере 1 метил-2-метокси- карбонилметилтиофеноксиацетат получают из 2-меркаптофенола и метилбром- ацетата. Перекристаллизаци  из смеси гексан-этилацетат дает бесцветш 1е призмы, т,пл, 65-66 0,

Вычислено,%: С 53,32; Н 5,22.

С ft Н,4 058

Найдено,%: С 53,20; Н 5,29,

Пример 8. Кетил-2-метокси- карбонилметилтиофеноксиацетат обра- батьгоают таким же образом, как описано в примере 2, получа  бесцветное масл нистое вещество метил 3-оксо- 3,4-днгидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- 30 карбоксилата.

Вычислено,%: С 55,45; Н 4,23.

C,

Найдено,%: С 55,33; Н 4,41.

П р и м е р 9, 2-Меркапто-4-ме- 35 тилфенил обрабатывают метилбромацетатом таким.же образом, как описано в примере 1, получа  метил 2-метокси- карбонилметилтио-4-метилфеноксиаце20

25

сан), Т.пл, 1Ь-1ТС. ВьиисленоД: С 47,30; Н 4,30.

C iHjjClOjS

Найдено,%: С 47,40; Н 4,29,

Пример 12, Метил-4-хлор-2- метоксикарбонилметилтиофеноксиацета обрабатывают метилатом натри  таким же образом, как описано в примере 2 получа  метил 7-хлор-3-оксо-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбок силат в виде бесцветных игл, Т,пл, 92-94°С,

Вычислено,%: С 48,45; Н 3,33,

Cf HgClO S

Найдено,,: С 48,45; Н 3,06, Пример 13, Смесь 10 г метил 7-метскси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5 бензоксатиепин-4-карбоксилата, 9,8 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилхло рида, 6,2 г безводного карбоната ка ли  3,0 г йодистого кали  и 150 мл метилэтилкетона перемешивают при на гревании с обратным холодильником в течение 25 ч. После того, как смесь охладитс  неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентри руют при пониженном давлении. Получающийс  в результате остаток раствор ют в этилацетате, раствор протат в виде бесцветных призм после пе- 40 мьшают водой и сушат. Растворитель

рекристаллизации из метанола, Т.пл, 45-46 С,

Вычислено,%: С 54,92; Н 5,67,

1зН,Оу8 .

Найдено,%: С 55,10; Н 5,70.

Пример 10,Метил 2-метоксикар- бонилме тил тио-4-ме тилфенок си аце тат (8,9 г) обрабатьтают метилатом натри  таким же образом, как описано в примере 2, получа  метил 7-метил-З- оксо-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксатие- пин-4-карбоксилат (5,8 г в виде бесцветного масла, . Масс спектр (м/е): 252 (И),

ИК, )

WUCTVlfi М«КС

см

1730-1750 (),

55 Найдено,%: С 63,50; Н 6,37; N 5,71,

; Пример14.В смеси раствори- MP(CDCl.j) tf : 2,23 (ЗН, с, ), телей 40 мл тетрагидрофурана и 200 мл 3,80 (ЗН, с, СООСН); 4,62 (2Н, двои- метанола раствор ют 38 г метил-7-месталлиэации из смеси этилацетатгекiC

сан), Т.пл, 1Ь-1ТС. ВьиисленоД: С 47,30; Н 4,30.

C iHjjClOjS

Найдено,%: С 47,40; Н 4,29,

Пример 12, Метил-4-хлор-2- метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат обрабатывают метилатом натри  таким же образом, как описано в примере 2, получа  метил 7-хлор-3-оксо-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбок- силат в виде бесцветных игл, Т,пл, 92-94°С,

Вычислено,%: С 48,45; Н 3,33,

Cf HgClO S

Найдено,,: С 48,45; Н 3,06, Пример 13, Смесь 10 г метил 7-метскси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5- бензоксатиепин-4-карбоксилата, 9,8 г 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилхлорида , 6,2 г безводного карбоната кали  3,0 г йодистого кали  и 150 мл метилэтилкетона перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 25 ч. После того, как смесь охладитс  неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийс  в результате остаток раствор ют в этилацетате, раствор провыпаривают при пониженном давлении, получающийс  остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из си- ликагел  (элюент:гексан:этилацетат

3:1), получа  метил 7-метокси-З-ок- (4-фенилпиперазин-1-ил)пропил -3, 4-ДИГИДРО-2Н- 1,5-бензоксатие- пин-4-карбоксилат, Перекристаллизаци  из метанола дает белые кристаллы,

Т,пл. 110-112 0. Выход 2,1 г.

Вычислено,%: С 63,81; Н 6,43; N 5,95,

Найдено,%: С 63,50; Н 6,37; N 5,71,

I токси-З-оксо-4p-(4-фeнилпипepaзин- : - 1 -ил) -пропил - 3 , А-дигидрО 2Н 1 , 5- бензоксатиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 1, к раствору при охлаждении льдом и перемешивании пор- ; ци ми добавл ют 3,7 г боргидрида нат- I ри . После окончани  реакции раство- ; рителх выпаривают при пониженном : давлении, к остатку добавл ют воду с последукмцим экстрагированием этил- ацетатом. Органические слои объедин ют , промьтают водой, сушат, растворитель вьтаривают при пониженном давлении . Получакнцийс  в результате оста- jg разин-Ьил)пропил3-3,4-дигидро-2Н- ток отдел ют и очищают с помощью хро- 1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат, коматографии на силикаге ьной,колонке (злюент:гексан-этилацетат-метанол «20:10:1). Из первого элюата получают 12 г бесцветного масл нистого вещества - метил транс-3 окси-7-метов;- си-4-СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил -3,4-ДИГИДРО-2Н-I,5-бензоксати«- пин-4-карбоксилата,

ИК-спектр (чистый), 3520, 25 C THgyNz tS

торый после перекристаллизации из ацетат - н-гексана превращаетс  в бесцветные призмы. Т.пл. i68-170°C. 20 Структура продукта может быть определена с помощью рентгеноалализа кристаллов.

Рассчитано,%; С 63,01; Н 6,66; N 5,44.

.1720,

5ШР-спектр (CDClj)/ 3,45 (ЗН, синглет, OCHj); 3,60 (ЗН, синглет, OCHj),

Соединение превращаетс  в порошок в виде гидрохлоридной соли,

Вычислено,%: С 54,15; Н 6,36$ N 5,05.

CzjHjiN OyS - 2НС1 ..1/2 HjO

Найдено,%: С 54,27; Н N 4,89.

Из последующего элюата получают 18 г бесцветного масл нистозю вещества - метил цис-3-окси 7 метокси-4- З- (4-фешшпипёразин-1-ш1) -пропил }-3,4- дигидро-2Н-1,5-бензоксатиелин-4-кар-. боксилата.

ИК-спежтр (чистый) см ; 3530, 1740,

ЯМР-спектр (CDC1 )i 3,60 (ЗН, синглет, ОСИ,.); 3,62 (ЗН, синглет, ОСИ з).

Соединение в виде гидрохлоридной соли, Т,пл, 165-175 С (разлож.).

Вычислено,%: С 54,15; Н 6,36; N 5,05,

Cj5H3iN2p5S--2HCl-l/2 HjO

Найдено,%i С 54,02; Н 6,33; N 5,00.

П р и м е р 15, Соединение, полученное в примере 4 (0,5 г), раствор ют в пиридине (6 мл) и к раствору добавл ют 3 мл уксусного ангидрида,

30

Найдено,%: С 63,01; Н 6,69;

N 5,40. t

Пример 16,В5мл метанола

раствор ют 160 мг метил цис-3-окси- 7-метокси- 3-(4-фенилпиперазин-I-ил) пропил }-Зу4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 14, к раствору добавл ют 3 мл 1 Н.раствора гидроокиси натри  с последующим перемешиванием при в течение ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 5 мл воды. До- ,вод т рН смеси до 3-4 однонормальным

40

45

50

65

раствором сол ной кислоты и охлаждают р осадок собирают фильтрацией и промывают ацетоном. Получают 0,13 г в виде белых кристаллов цис-З-окси-7- метокси-4- З-(4-фенилпйперазин-1-ил) пропил }-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 250-260 С (разлож.).

Рассчитано,%: С 60,48; Н 6,77; N 5,88.

C2.4H3UN205-S

Найдено,%: С 60,27; Н 5,96;Ч. N 5,66,

Пример17, Способом, описанным в примере 13, метил З-оксо-3,4- ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксотиепин-4-кар- боксилат подвергают конденсации с 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропш1Хлори- дом и выдел ют метил 3-оксо- 3-(4-фепосле чего выдерживают смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор вливают в охлажденную льдом воду и экстрагируют этил- ацетатом. Органический слой промьшают водным раствором уксусной кислоты, ВОДНЬПУ раствором бикарбоната натри  и последовательно водой, сушат над безводньм и сушат вьтаривани- ем при пониженном давлении и после перекристаллизации из этилацетат-н- гексан, получают 0,45 г метил цис-3- ацетокси-7-метокси-4-СЗ-(4-фенилпипе25 C THgyNz tS

торый после перекристаллизации из ацетат - н-гексана превращаетс  в бесцветные призмы. Т.пл. i68-170°C. 20 Структура продукта может быть определена с помощью рентгеноалализа кристаллов.

Рассчитано,%; С 63,01; Н 6,66; N 5,44.

5 C THgyNz tS

0

Найдено,%: С 63,01; Н 6,69;

N 5,40. t

Пример 16,В5мл метанола

раствор ют 160 мг метил цис-3-окси- 7-метокси- 3-(4-фенилпиперазин-I-ил) пропил }-Зу4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 14, к раствору добавл ют 3 мл 1 Н.раствора гидроокиси натри  с последующим перемешиванием при в течение ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 5 мл воды. До- ,вод т рН смеси до 3-4 однонормальным

0

5

0

5

раствором сол ной кислоты и охлаждают р осадок собирают фильтрацией и промывают ацетоном. Получают 0,13 г в виде белых кристаллов цис-З-окси-7- метокси-4- З-(4-фенилпйперазин-1-ил) пропил }-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 250-260 С (разлож.).

Рассчитано,%: С 60,48; Н 6,77; N 5,88.

C2.4H3UN205-S

Найдено,%: С 60,27; Н 5,96;Ч. N 5,66,

Пример17, Способом, описанным в примере 13, метил З-оксо-3,4- ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксотиепин-4-кар- боксилат подвергают конденсации с 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропш1Хлори- дом и выдел ют метил 3-оксо- 3-(4-фе714386П8

нилпиперазин-1 ил)-пропил -3,4-дигид- хроматографией на колонке с силикаге- РО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбокси- лем (элюент: гексан-этилацетат 1:1) лат в виде хлористоводородной соли, и получают 50 мг в виде бесцветного Перекристаллизацией из метанола полу- масл нистого продукта этил цис-З-ок- чают белые кристаллы..Т,пл. 176-178 с. си-7-метокси-4- З-(4-фенилпиперазинРассчитаноД: С 59,67; Н 6,26; I-ил)-пропил}-3,4-дигидро 2Н-1,5-бенэ- N 5,80.оксатиепин-4-карбоксилата, который

C2 HjgNj04S НС1 1/2 HjOпревращаетс  в белый порошок (аморфНайдено ,%: С 5Я,49; Н 6,33; ю ный порошок) в виде хлорнстоводород- N 5,79.ной соли. -

Пример 18. Способом, описан- Рассчитано,%: С 55,36; Н 6,52; ным в примере 14, гидрохлорид метил- N 4,97.

3-оксо -3-(4-фенилпиперазин-1-ил)про- ,4N205S 2НС1 1/4 H/jO . пилЗ-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие- 15 Найдено,%: С 55,30; Н 6,64; пии-4-карбоксш1ата восстанавливают N 4,94.

боргидридом натри . Вьщеление и очи- П р и м е р 20. Метил 7-метил-i- стку осуществл ют с помощью хромато- . оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5 -бензоксатие- графии на колонке с силикагелем (элю- пин-4-карбоксилат (1,7 г) алкилируют ент:гексан-зтилацетат-ме;ганол 10:10: 20 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилхлори- 1). Транс- и цис-производные получают дом способом, описанным в примере 13, из первого и второго элюента соответ- и получают метил 7-метил-3-оксо-4- ственно..СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил Метил цис-З-окси-4-f3-(4-фенилпи- 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- перазин-1-ш1)пропил -3,4-дигидро-2Н- 25 карбоксилат (0,9 г) в виде бесцветно- 1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат ди- го масла.

гидрохлорид. Перекристалпиза:цией из Масс спектр (га/Е) 454 (М ). метанол-этил ацетата получают бесцвет- ,. ,чистки .t ,, .,„ . ... ные пластинки. Т.пл. 196-198 0. м-кс . см : 1760, 1730 ().

Рассчитано,%: С 55,92; Н 6,26; 30 ШР (CDClj) «, ч/млн: 2,22 (ЗН, N 5,43.синглет, ); 3,72 (ЗН, синглет,

C24H3cN,204S - 2НС1СО-гСНз), 4,62 (2Н, двойной дублет.

Найдено,%: С 55,73; Н 6,15; ). N 5,51.Гидрохлорид, белые кристаллы,

Дигидрохлорид метил транс-3-окси- 35 т.пл. 140-150°С (разлож.). (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилJ-Рассчитано,%: С 55,96; Н 6,20;

3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- N 5,22.

карбоксилат. Белый порошок (аморфныйC/ jH - 2НС1 1/2 HjO.

порошок).Найдено,%: С 56,11; Н 6,19; N5,11.

Рассчитано,%: С 55,28; Н 6,31;40 П р и м е р 21. Метил 7-хлор-З-окN5 ,37.со-3,4-дигидро-2Н-1,5--бензоксатиепинС 4НзсМ 048 2НС1-1/3 Н О4-карбоксилат алкилируют 3-(4-фенилНайдено ,%: С 55,29; И 6,49; N5,11 пиперазин-1-ил)пропилхлоридом спосоПример19 . ВЗмл этанолабом, описанным в примере 13, и полураствор ют 0,12 г цис-З-окси-7-меток- 45 чают метил 7-хлор-3-оксо-4- 3-(4-фе- си-4- 3-(4-фенштиперазин-1-ш1)-про-нилпиперазин-1-ил)пропил -3,4-дигид-,

,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксатие-ро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксипин-4-карбоновой кислоты, полученной :лат, который выдел ют в виде гидро- в примере 16, и к раствору добавл ют ;хлорида (белые кристаллы), т.пл.197- 50 мг диэтилсульфата и 100 мг кисло- 50 .

го углекислого натри  с последующим ,Рассчитано,%: С 52,18; Н 5,38;

нагреванием При температуре дефлег-N 5,07.

мации в течение 3 ч, Реакхщонный раст-С 4Н27Кур4 С 2НС1-1/4

вор вливают в воду с последующей экс-Найдено, %: С 52,11; Н 5, 1;

;тракцией этилацетатом. Органический 55 N 4,98.

слой промывают водой, сушат   раство-П р и м е р 22. Метил 7-метил-Зритель выпаривают при поюгасенном дав- оксо-4- з-(4-фенилпиперазин-1-ил)про- лении. Полученный остаток очищают ,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие-.

пин-4-карбоксилат (0,9 г) восстанавливают боргидридом натри  способом, описанным в примере 14, и получают метил цис- и траис-3-оксо-7-метил-4- фенил-пиперазин-J-ил(пропил)-3,4-ди- ГИДРО-2Н-J1,5-бензоксатиепин-4-карбо- ксилат, Цис-изомар (бесцветное масло ) .

ИК см- : 3540 (ОН)} 1740 (С«0).

ЯМР (CDClj)t/ ,/ч/млн; 2,35 (ЗН, синглет, C.,-CHj), 3,75 (ЗН, синглет, ).

Гидрохлорид цис-изомер (белый порошок ) . .. ...

, Рассчитано,%; С 58,73; Н 6,60| N 5,48.

C-j yHaiN O S 1,5 HCl

Найдено,%: С 58,68; Н 6,96j N 5,31.

Транс-изомер (бесцветное масло).

ИК

мок С3550 (ОН); 1730

().

ЯМР (CDCl,), ч/млнг 2,25 (ЗН, синглет , С7-СНз)| 3,52 (ЗН, синглет, ).

Гидрохлорид транс-изомер, белые кристаллы, т.пл, 145-155°С.

Рассчитано,%s С 56,23; Н 6,51| N5,25.

CjjHg NjrO S 2НС1 1/4

Найдено,%: С 56,39; Н 6,53; N 5,24.

Пример 23. Метил 7-хлор- З-ок со-4-СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил )про- ,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатив- пин-4-карбоксилат восстанавливают боргидридом натри  способом, описанным в примере 14, и получают метил цис- и. транс-7-хлор-3-окси-4- 3-(4 фенилпиперазин-1-ил)пропил ,4-ди ГИДРО-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карб - оксилат.

Рассчитано,%: С 51,578; Н 5,77; N 5,01.

Ca HjjNiO S -1/2

Найдено,%г С 51,77; Н 5,79; N4,97.

Гидрохлорид транс-изомера, белые кристаллы, т.пл, 15О-160- С (разлож.)

Рассчитано,%: С 52,42; Н 5,68; N 5,09.

Ci4Hi9N.i04SCl - 2НС1

Найдено,% С 52,24; Н 5,76; N4,97.

1438611

10

П р и м е р 24. Оптическое расщепление I± I метил цис-З-окси-7- метокси-4-t З - (4-фенилпштеразин-1 -ил) пропил -3,4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата.

/t/ Метил цис-3-окси-7-метокси-4- 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил - 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин- 4-карбоксилат (1,3 г) и S-(+)-,Г бинафтил-2,2 -диил кислый фосфат (1,0 г) раствор ют в метаноле (50 мл). Раствор выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в смеси ацетон-метанол и выдерживают в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровьшают и перекристаллизовывают три раза из смеси ацетон-метанол, получают белые кристаллы С of 1 +175,5 (,01, ме- - танол).

Суспензию полученных кристаллов в метиленхлориде обрабатывают 1 н, раствором гидроокиси натри . Органический слой промывают водой-, сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Получают свободное основ ание в виде бесцветного масла . Полученное основание раствор ют в этаноле, обрабатывают хлористым водородом и выпаривают в вакууме. Остаток растирают со смесью метанол- простой эфир и получают /-/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-f3-(4-фенилпиперазин- 1 -ил) пропил }-3, 4-дигидро- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка ,

,0 (,54 в метаноле). Рассчитано,%; С 54,15; Н 6,36; N 5,05.

-ZHCl 1/2 Найдено,%: С 53,98; Н 6,18; N 4,83.

П р и м е р 25. Способом описанным в примере 12, соль /t/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-С 3-(4-фенилпиперазин- 1-ил)пропил 3-3,4-дигидро- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата . и R -/-/-1,1 -бинафтил-2,2 -диил кислого фосфата перекристаллизовывшот три раза из смеси ацетон-метанол и получают белые кристаллы -172 (,03, метанол). Полученную соль обрабатывают 1 н, раствором гидроокиси натри  с последующей обработкой хлористым водородом и получают /+/ метил цис-3-окси-7-метокси-4- 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)пропш1 -3,4ДИГИДРО-2Н-1 ,5-бензоксатиепин-4-кар- боксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка.

, + 110,8° (,48.в метаноле)

Рассчитано,%: С 54,15} Н 6,36; N 6,05.

Czf nNiOfS 2НС1 1/2 H-jO

Найдено,%: С 54,11; Н 5,93; N 4,80.

Пример эксперимента 1.

Сёротинин - блокирование рецептора предлагаемым соединением.

Экспериментальный метод.

Опыт Проводили по методу Бевана и Ошера с некоторыми изменени ми. Сердце свиньи, только что убитой на бойне, было сохранено путем охлаждени  льдом, и лева  окружающа  венеч нал артери  бьша рассечена не позднее , чем через 3 ч. Венечна  артери  бьша разрезана на кольцевой препарат , приблизительно 3 мм в ширину, который был помещен при помощи пары Крючков в двзосстенный сосуд, содержащий 20 мл раствора Кребса-Гензелей та. Один из крючков был прикреплен к дну ванны,.в то врем  как второй был подключен к strain-gaige датчику

Таким образом, было изометрически за- 30 стерильных услови х под наркозом с

мерено и записано на полиграф сжатие кольцевого препарата венечной артерии свиньи. Температура ванны поддерживалась на уровне 37 С, а раствор Кресбагензелейта, состо вший из 118,3 мг/молекуле iJaCl, 4,7 ммоль КС1, 1,2 ммоль КН2Р04, 2,58 ммоль СаС1 -2Н-р, 1,15 ммоль MgS04 7Н20, 25 ммоль МаНСОз и 11,1 ммоль глюкозы бьш насьпцен смешанным газом 97% 3% СО .

Через 1-2 ч, когда препарат кровеносного сосуда показьюал стабильв ванну с интервалом приблизительно в 1 ч, чтобы проверить реакцию препараное нат жение, поко , нат жение поко  45 ленную в бедренную вену, наблюдалась довели до 2 г и 10 М серотонина (по- временна  гипертоническа  реакци  в следн   концентраци  была добавлена зависимости от дозы, а когда 30 мг/кг

серотонина вводили, например, повтор- но с интервалом в 30 мин, то бьша от- та). Когда реакци  кровеносного сосу- gg мечена восстановительна  гипертоничес- да на 2-3 добавлени  серотонина ста- ка  реакци . Поэтому 30 г/кг серото- ла стабильной, концентраци  опытного соединени  бьша добавлена в ванну за 10 мин до следующего добавлени  серотонина . Серотонергетический блокирующий эффект опытного соединени  бьш подсчинина примен лись дл  исследовани  эффекта орального применени  предла- гаемого соединени . После того, как 55 бьшо подтверждено, что 2-3 внутривенного применени  30 г/кг серотонина с интервалом около 30 мин давала повьппение стабильной гипертонической реакции. Соединение (1) (пример

тан из величин сжати , вызванньк ее- ротонином до и после добавлени  опытного соединени .

Результаты эксперимента относи 1-ель- но Предлагаемых соединений показаны в табл.i.

Пример эксперимента 2, Таким же образом, как описано в первом Примере эксперимента, серото- нергический эффект блокировани  опытного соединени  был измерен.

Результаты изучени  биологической активности дл  примера 13; концентраци  10 ; количество случаев 3; торможение сжати  серотонином 70,71 ±2,0%.

Пример эксперимента 3.

Оральный серотонергический эф- i фект блокировани  предлагаемых соединений .

Экспериментальный метод,

Опыт проводилс  на самцах коротконогих гончих собак, весом 10-14 кг, Предварительно были имплантированы полиэтиленовые трубки в бедренные артерии и вены дл  изменени  систематического кров ного давлени  и соответственно дл  внутривенного применени  опытного соединени . Хирургическа  операци  дл  имплантации по- лиэтиленовых трубок была проведена в

использоваьшем пентоба рбитала натри  (30 мг/кг внутривенного применени ), .Другие концы полиэтиленовых трубок бьти подсоединены подкожно к дорсаль25 ной части и выведены наружу.

Эксперимент проводилс  через 2 - 3 дн  после операцииk Полиэтиленова  трубка, вставленна  в артерию, была подключена к датчику давлени  и сис40 тематическое кров ное давление измер лось и посто нно записывалось на полиграфе. Когда было внутривенно внесено от 3 до 30 мг/кг серотонина :через полиэтиленовую трубку, вставсеротонина вводили, например, повтор- но с интервалом в 30 мин, то бьша от- мечена восстановительна  гипертоничес- ка  реакци . Поэтому 30 г/кг серото-

нина примен лись дл  исследовани  эффекта орального применени  предла- гаемого соединени . После того, как бьшо подтверждено, что 2-3 внутривенного применени  30 г/кг серотонина с интервалом около 30 мин давала повьппение стабильной гипертонической реакции. Соединение (1) (пример

13

2, цис-из омер-дигидрохлорид) было введено орально в дозах О,li 0,3, к },0 мг/кг и гипертоническа  реакци  на 30 |М г/кг серотонина посто нно провер лась, пока не получила уровен гипертонк ческой реакции, равный уровню до прршенени  лекарства.

Результаты эксперимента.

Результаты эксперимента соединени  Примера 2 (цис-изомер-дигидро-- хлорид), приведены в табл.2. Применение в дозах не менее 0,1 мг/кг по- казьшало зависимое от дозы и устойчивое торможение гипертонической ре- акхдаи на серотонин.

Пример эксперимента 4,

Экспериментальный метод.

Бьша удалена брыжейка у крысы со спонтанной гипертонией (возраст А недель, самец) и впрыснут через брыз жечную артерию раствор Кребса-Гензе- элейта при нагревании до 37 С. Основной ток равн лс  приблизительно 4 мл/мин, при давлении перфузии около 40 мм Hg. Используемое как индикатор антагонизма кальци  торможение роста давлени  перфузии вызвано инъекцией в брызжечную артерию 10 мг препарата КС1. Опытное соединение было введено в артерию за 30 мин до

инъекции КС1.

Результаты эксперимента.

Результаты приведены в табл.3. В случа х неприменени  соедине ш ,, у контрольной Группы, увеличение давлени  перфузии благодар  КС1 было 73120 (величина дл  8 случаев ±8ЕМ/м Hg, которое было указано в табл.А как 1Ов%). Соединение примера 2 при использовании в дозах 0 - 3 -10 показьтало в зависимости от дозы значительное торможение, вызванное КС1 увеличение давлени  перфузии.

Пример эксперимента 5

Мочегонное действие

Экспериментальный метод.

В эксперименте использовали четыре из п ти групп крыс со спонтанной гипертонией (в возрасте 13 недель, . самцы). Экспериментальное соединение было суспендировано в изотонической соли с небольшим количеством gum ARABIC и прин то орально в количестве 25 мл/кг. Изотоническа  соль, содержаща  только gum ARABIC, была дана и контрольной грзшпе. После применени  кажда  крыса бьта посаженл на 5 ч в метаболизмическую клетку дл

1

Количество мочи и коли - к

86111

сбора мочи,

честно мочевого Na и К были замерены . Концентрации Na и К были определены при помощи пламенного спек- трофотометра (типа Хитачи 205ДТ) . Результаты эксперимента. Результаты показаны в табл.4. Соединение примера 2 (цис-изомер-дигид- )Q рохлойид) при применении орально в дозах 3 мг/кг имеет тенденцию способ

ствовать выделению мочи, а также Na и К, а при применении орально в дозах 10 мг/кг дает значительное увели- чение количества мочи и увеличение экскреции Ка и К . 30 мг/кг ведут к значительному увеличению количества Мочи н и К экскреции.

Пример эксперимента 6. Антитромботическое действие на коронарное Кровообращение анестезированных собак.

Экспериментальный метод. Взрослые непородистые собаки были подвергнуты таракотомии под наркозом пентобарбитала натри . Внутрикоронар- ный тромбоз был произведен согласно методу Фолтса и др. Артериальна  каиюл  была вставлена в левую окружающую венечную артерию, и артериальна  кровь была пущена из общей каротид- ной артерии через экстракорпоральную-. цепь дл  перфузии артериальной крови.

Ток коронарной крови бьш замерен с помощью электромагнитного зонда тока крови, помещенного в экстракорпоральной цепи. Пластиковый констриктор бьш расположен вокруг окружающей венечной артерии дл  ее сужени  на 70 - 80%. Образование внутрикоронарного тромбоза бьшо установлено по периодическому по вл ющемус  уменьшению и увеличению коронарного кровотока,

так как бьшо показано, что тромбоци- тарные тромбозы образуютс  в суженном y iacTKe из-за турбилентного тока крови и смьшаетс  градиентом повышенного давлени . Чистое образование и

устранеш1е тромбозов приводит к периодическому изменению коронарного кроотока . Таким образом, in vivo анти- тромботическое действие было опредеено эффективностью экспериментального соединени  по частоте изменени  оронарного кровотока.

Экспериментальное соединение было введено внутривенно.

15

Результаты эксперимента.

Когда был установлен констриктор на окружающую венечную артерию, то коронарный Кровоток постепенно умень шилс  с начального 20-30 мл/мин на несколько мл/мин и резко увеличилс .

Уменьшение и увеличение коронарного кровотока периодически повтор лись с частотой 5-15/30 мин.

Соединение примера 2 (цис-изомер- дигидрохлорид) при внутривенном применении в дозах 1 мг/кг и более приводит к уменьшению частоты периодического изменени  коронарного кровотока в зависимости от дозы (табл.5), указыва , что соединение примера 2 преп тствует образованию внутрикоро- нарных тромбозов, вызванных нарушением тока крови in vivo.

Токсичность.

Соединение примера 2 (цис-изомер- гидрохлорид) подкожно вводили 1с1 : iCR мышам (4-недельного возраста) и 1с1 : Wister крысам (5-недельного возраста) и вычисл ли острую токсичность ,

Швотные

Мыши

Крысы

LD 50, мг/кг

1000-2000

5000

Claims (1)

1. Формула изоб.ретени 

   Способ получени  производных бен- .зоксатиепина общей.формулы I

   X

   O-tV JMob-г

   11 ,Э

   iV 2 3- ON--Q

   Таблица

   Серотонин эффект блокировани  рецептора в препарате венечной ар,терии свиньи

   1116

   где R, - водород или галоген, низший

   апкил или низший алкоксил; X - карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил;

   Y - группа , СН-ОН

   или СН-0-С-СН,, п о

   или его кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы II

   X

   где R и X имеют указанные значени .

   подвергают конденсации с общей формулы III

   -Х1

   соединением

   W-(CH2)5-K(jNH

   где W - галоген или группа фо1М4улы ,

   где R 1 - низший алкил, фенил или п-толил,

   при температуре кипени  реакхрюнной смеси и вьщел ют соединение формулы 1

   где Y - группа , или восстанавливают его при 0-25°С и вьщел ют соединение формулы I, где Y - группа СН-ОН, или ацилируют его и выдел ют целевой продукт формулы I, где Y - группа « CH-0-C-CHj, в сво г

   О

   боднем виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

   10 10- 10- 10- 0lo- f

   1010- Ч-6

   10

   10

   -S

   0

   -6

   Таблица 2

   Торможение гипертонической реакции на серотонин (30 |U/ г/кг внутривенно) у коротконогих гончих собак без наркоза

   Продолжение табл.1

   93,3t 6,9

   73,51 10,2

   00

   83,31 1,0

   100

   100

   77 100

   77 100 85

   19

   Антагонистическое действие кальци  в изолированных перфузирован- ных брызжечных препаратах крыс

   Доза, Изменение Группа М давлени  перфузии при инъекции КС1,% (№ случа )

   Контроль100 8

   Цример 2

   (цисГ10 84±3(3)

   It 14 (5)

   З ЧО 30±2(3)

   Р 0,05

   Таблица 4

   Мочегонное действие на крыс со спонтанной гипертонией

   Доза,Кол-воКол-во мочи, Na К

   Группа мг/кгживот-мл/100 г/5 ч

   орапь-ныхмл/100 г/5 ч но

   онтроль -51,02±0,10128±15 59t 8

   ример 2 35l,4ltO,18160119 7715

   цнс) 1051,74 to, 15 169t20 81 ±8

   3051,9710,20 192+15 88i 9

   Р 40,05; 0,01.

   Таблица

   20

   21

   Действие на частоту периодических изменений коронарного кровотока

   Доза, |Wr/

   кг

   1 8,861 ,94 5,71 t 1,06 3 7,25 ±1,03 4,75tJ,80 10 8,0 1 1,73 0,3310,33

   римечание. Величины указывают частоту

   периодического изменени  коронарного кровотока за 30 мин по параметрам; средн   величина t стандарт . ошибка

   143861122

   Таблица 5

   3,812,62

   О

   О

   Р 0,05; Р 0,001.