DK149095B - Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k Download PDF

Info

Publication number
DK149095B
DK149095B DK073080AA DK73080A DK149095B DK 149095 B DK149095 B DK 149095B DK 073080A A DK073080A A DK 073080AA DK 73080 A DK73080 A DK 73080A DK 149095 B DK149095 B DK 149095B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
monacoline
monacolin
preparing
procedure
cholesterol synthesis
Prior art date
Application number
DK073080AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK73080A (da
DK149095C (da
Inventor
Akira Endo
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK73080A publication Critical patent/DK73080A/da
Priority to DK47085A priority Critical patent/DK165990C/da
Publication of DK149095B publication Critical patent/DK149095B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149095C publication Critical patent/DK149095C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

i 149055
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin K med formlen: HO'y'-'Y0 6 der er ejendommelig ved, at en stamme af Monascus ruber dyrkes i et dyrkningssubstrat indeholdende assimilerbare carbon- og nitrogenkilder, hvorefter monacolin K isoleres fra dyrkningsblandingen.
Høje blodcholesterolniveauer er velkendte for at være en af hovedårsagerne til cardiopati, således som hjerteinfakt eller arterioscelerose. Som et resultat heraf er der foretaget adskillige videnskabelige undersøgelser for at finde fysiologisk acceptable forbindelser, der er i stand til at hæmme cholesterolbiosyntesen og derved reducere blodcholesterol-niveauerne. En af disse forbindelser er ML-236, der omhandles i engelsk patentskrift nr. 1 453 425 og i dansk patentskrift nr. 136.485. ML-236 fremstilles ved at dyrke en mikroorganisme af slægten Penicillium.
Det har nu vist sig, at stammer af arten Monascus ruber, specielt Monascus ruber stamme 1005 (FERM 4822), frembringer en med ML-236 nært beslægtet forbindelse, der har betydelig bedre virkning end ML-236.
Monascus ruber stamme 1005 (FERM 4822) er en for nylig isoleret mikroorganisme, der udviser følgende mikrobiologiske egenskaber. Den isoleredes fra foder produceret i Thailand og deponeredes den 16. februar 1979 under accessionsnummeret FERM 4822 i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science 2 149095 and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, og under accessionsnuinmeret NRRL 12073 i Agricultural Research Service, Northern Regional Research Laboratory, USA.
1. Vækst Væksten på et kartoffel-glucose-agar substrat ved 25°C er hurtig, og diameteren af kolonierne når 6 - 6,5 centimeter 10 dage efter tilsåningen. Kolonien er flad og et relativt tyndt basalt lag af hyfer udvikler sig. Udviklingen af lufthyfer er dårlig; lufthyferne er hvide og de fleste af dem er uldagtige. Kleistotesia dannes på det basale lag af hyferne, og de bliver rødligt brune ved modning. Både overfladen og bagsiden af kolonien har brun til rødligt brun farve.
Væksten på Sabouraud's agar substrat ved 25°C er meget hurtig, og koloniernes diameter når 6 - 6,5 centimeter 10 dage efter udsåningen. Overfladen af kolonien er meget flad, og basale hyfer og lufthyfer udvikler sig bedre end på kartoffel-glu-cose-agar substratet. Kleistotesia er meget sparsomme. Overfladen af kolonierne er rødlig-gullig til rødlig-brun i farve, og bagsiden er rødlig-brun til mørkbrun.
Væksten på havremelsagar ved 25°C er langsom, og koloniernes diameter når 1,5 - 2 centimeter 10 dage efter tilsåningen.
Kolonien er flad. Udvikling af lufthyfer og dannelsen af kleistotesia er meget dårlig for begges vedkommende. Både overfladen og den modsatte side af kolonien er mørkrød til rødlig-brun i farve.
Væksten på Czapek's agar substrat ved 25°C er meget langsom, og koloniernes diameter når 1,6 - 1,8 centimeter 10 dage efter tilsåningen.
Væksthastighederne på hver af de oven for nævnte substrater ved 37°C er i det væsentlige lig med væksthastighederne ved 25°C.
149095 3
2. MORFOLOGISKE EGENSKABER
Kleistotesia er sfæriske og 30 - 60 mikron i diameter; deres vægge er tynde og membranagtige; deres stilke har skillevægge, og hver består af en hyfe - med en diameter på 3>5 - 4,5 mikron og en længde på 15 - 80 mikron. Sporesækken består af 8 sporer, og den er næsten sfærisk og svinder .hurtig bort. Ascosporeme er farveløse og ovoide eller elipsoide; de har en størrelse på4-5x4-7 mikron; og deres overflade er glat. Conidia er farveløse og sfæriske eller pæreformede; deres størrelse er 6 - 9 x 6 - 11 mikron; deres basis er lige afskåret og deres vægge er forholdsvis -tykke og glatte. Conidia er knyttet midtpunktflyende til hinanden som en slags dannelse vævs arthrospore. Conidiophoren er som en vegetativ hyfe og er forgrenet eller uforgrenet; Conidia dannes ved toppen. Mycelierne er farveløse og forgrenede og har skillevægge; de fleste af dem har en diameter på 3 - 5 mikron.
Baseret på disse observationer af egenskaberne identificeredes mikroorganismen som en stamme af Monascus ruber van Tieghem.
De mikrobiologiske egenskaber af Monascus ruber er angivet i følgende litteratur: Takada, Transactions of the Micological Society of Japan, 9, 125 - 130 (1969) [Materials for the Fungus Flora of Japan (7)], og van Tieghem, Bull. Soc.Botan.France, 31. 227 (1884). Ascosporedannelsen af arten er omtalt af Cole et al in the Canadian Journal of Botany, 46, 987 (1968), "Conidium Ontogeny in hyphomyceres. The imperfect state οι: Monascus ruber and its meristem arthrospores".
Andre stammer af arten Monascus ruber, der er i stand til at producere monacolin K, kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Ved dyrkningen anvendes metoder, som er velkendte af fagmanden til dyrkning af svampe og andre mikroorganismer. F.eks. kan den monacolin K-producerende mikroorganisme først dyrkes på et passende substrat, og herefter kan de frembragte mikroorganismer indsamles og udsås og dyrkes i et andet vaekstsubstrat for at frembringe det ønskede monacolin K; dyrkningssubstratet 4 149095 anvendt til opformering af mikroorganismerne og til produktion af monacolin K kan være det samme eller forskelligt.
Et hvilket som helst dyrkningssubstrat, der kendes af fagmanden til dyrkning af svampe, kan anvendes, forudsat at det, som det er kendt, indeholder de nødvendige næringsstoffer, specielt en kilde for assimilerbart carbon og en kilde for assimilerbart nitrogen. Eksempler på velegnede kilder for assimilerbart carbon er glucose, maltose, dekstrin, stivelse, lactose, sucrose og glycerol. Af disse kilder foretrækkes specielt glucose, glycerol og stivelse til frembringelse af monacolin K. Eksempler på velegnede kilder for assimilerbart nitrogen er pepton, kødekstrakt, gær, gærekstrakt, sojabønnemel, jordnøddemel, majsstøbevæske, risskaller og uorganisk nitrogen. Af disse nitrogenkilder foretrækkes specielt pepton. Når man producerer monacolin K, kan et uorganisk salt og/eller et metalsalt eventuelt sættes til dyrkningssubstratet. Yderligere kan en mindre mængde tungmetal også tilsættes.
Mikroorganismen dyrkes fortrinsvis under aerobe betingelser, idet man anvender dyrkningsmetoder, der er velkendte af fagmanden som f.eks. faste kulturer, rystekulturer eller kulturer under gennemluftning og omrøring. Mikroorganismerne vokser inden for et bredt temperaturområde, f.eks. fra 7 til 40°C, men specielt for dannelse af monacolin K er den foretrukne dyrkningstemperatur inden for området 20 til 35°C.
Under dyrkningen af mikroorganismerne kan produktionen af monacolin K kontrolleres ved at udtage prøver af dyrkningssubstratet og måle den fysiologiske aktivitet af monacolin K i dyrkningssubstratet ved forsøg, der er beskrevet nedenfor. Dyrkningen fortsættes, indtil en væsentlig akkumulering af monacolin K er opnået i dyrkningssubstratet, på hvilket tidspunkt monacolin K kan isoleres og udvindes fra dyrkningsbouillonen ved en hvilken som helst kombination af isoleringsmetoder, der udvælges med hensyn til dets fysiske egen- 149095 5 skaber. F.eks. kan en hvilken som helst eller alle af følgende isoleringsteknikker anvendes: Ekstraktion af væske fra kulturbouillonen med et hydrofilt opløsningsmiddel (f.eks. diethylether, ethylacetat, chloroform eller benzen); ekstraktion af selve organismen med et hydrofilt opløsningsmiddel (f.eks. acetone eller en alkohol); opkoncentrering; opløsning i et mere polært opløsningsmiddel (f.eks. acetone eller en alkohol); fjernelse af urenheder med et mindre polært opløsningsmiddel (f.eks. petroleumsether eller hexan); gelfiltrering gennem en søjle af et materiale bestående af "Sephadex1* (handelsnavn for et materiale, der forhandles af Pharmacia Co. , Ltd., USA); absorptiv chromatografi med aktiv carbon eller silicagel osv. Ved at anvende en passende kombination af disse metoder, kan det omhandlede monacolin K isoleres fra dyrkningsbouillonen som en ren forbindelse.
Monacolin K har vist sig at have følgende egenskaber: 1. Farve og form : - farveløse krystaller 2. Smeltepunkt: - '157-159°C (under dekomponering) 3. Elementaranalyse: C 71,56$; H 8,85$; O 19,59$.
4. Molekylvægt: - 404 (ved massespektrometri): ^ Molekylær formel - C24®3gO * 6. Ultraviolet adsorptionsspektrum (methanol):
Som vist i fig. 1 er der et neximum ved 232, 238 og 246 μιη.
7. Infrarødt adsorptionsspektrum (KBr):
Spekteret er som vist i fig. 2.
8. Kernemagnetisk resonansspektrum (60 MHz proton):
Spektret fremgår af fig. 3 i deutereret chloroform, idet man anvender tetramethylsilan som indre standard.
9. Kernemagnetisk resonansspektrum (^C):
Spektret fremgår af fig. 4 i deutereret methanol.
6 U9095 10. Opløselighed:
Opløselig i alkoholer (f.eks. methanol, ethanol og propanol), acetone, chloroform, ethylacetat og benzen.
Uopløselig i petroleumsether og hexan.
11. Specifik drejning: [a]^ = 307,6 (c=l, methanol).
12. Tyndtlagschromatografi: Rf = 0,47 [Nr. 5715 "Kieselgel silicagel (Merck & Co., Ltd) der. fremkaldes med en 4:1 rumfangsblanding af methylenchlorid og acetone, synlig som et ultraviolet bestrålingsabsorberende plet, 50 v/v svovlsyre (en svag rød til rødlig brun farve frembringes ved opvarmning) eller med jod].
Forbindelsen er neutral og uopløselig i neutrale eller sure vandige substrater. Den omdannes til en sur forbindelse ved behandling med et alkali, og herefter kan den opløses i vand. Den sure forbindelse kan ekstraheres med ethylacetat eller chloroform ved en sur pH-værdi, og den vil omdannes til monacolin K ved afdampning af opløsningsmidlet.
Den fysiologiske virkning af monacolin K kan efterprøves og bestemmes kvantitativt ved følgende in vivo forsøg.
In vivoforsøq med kaniner.
I dette forsøg måltes monacolin K's evne til at reducere cholesterolniveauet i kaninblod. De anvendte dyr vejede fra 2,5 til 3,0 kg. Lige inden forsøgets start opsamledes blod fra en vene i kaninens øre, og man målte cholesterol-niveaufet i blodserumet ved den almindelig anvendte metode.
En forudbestemt mængde af monacolin K administreredes herefter peroralt kontinuert i 1 til 5 dage, og cholesterolniveauet i blodserumet efter administreringen måltes. Styrken af monacolin K eller det monacolin K-holdige dyrkningssubstrat kan bestemmes kvantitativt ud fra cholesterolværdierne opnået inden og efter administreringen af monacolin K.
7 149095
Der påvises en evne for monacolin K til at sænke blod og levercholesterolniveaueme ved forskellige in vivo-forsøg.
Reduktion af blodcholesterolniveaueme hos rotter
De anvendte dyr var rotter af Wistar Imamichi-stammen, der hver havde en legemsvægt på ca. 300 g. Forsøgene udførtes på grupper af rotter, idet hver. gruppe bestod af fem dyr. Hvert dyr injiceredes intravenøst med 400 ' mg/kg "Triton^" WR-1339,. (et handelsnavn for en forbindelse, der er kendt for at hæve blodcholesterolniveauet), medens man samtidig administrerede 10 mg/kg monacolin K intra- ,i peritonealt. 24 timer efter den . .intraperi tonea le administrering aflivedes rotterne ved afblødning, og man opsamlede blodet, og cholesterolniveauet heri bestemmes ved almindelige metoder. Herved fremgik det, at blodcholesterolniveaueme var blevet reduceret med 23,9% i forhold til kontrolgruppen af dyr, til hvilken man kun havde givet "Triton®" WR-1339.
Reduktion af blodcholesterolniveaueme hos kaniner
De anvendte forsøgsdyr var kaniner, der havde en legemsvægt på fra 2,7 til 2,9 kg. Hver kanin blev peroralt indgivet 1 mg/kg monacolin K to gange dagligt (morgen og aften) igennem 5 dage. Inden administreringen og ved 3· og 5. dag efter administreringen opsamledes blod fra en vene i øret, og cholesterolniveauerne i blodserumet bestemtes.
Heraf fremgik det, at cholesterolniveauerne ved den 3. og 5. dag efter administreringen af monacolin K og henholdsvis 15 og 29% lavere end niveauet inden administreringen .af. monacolin K.
Ud over den værdifulde hæmmende virkning på biosyntesen af cholesterol, har monacolin K en meget lav toxicitet.
Den akutte perorale toxicitet (LD^q) af monacolin K i mus er 1 g/kg legemsvæg eller mere.
149095 8
Monacolin K kan administrere s peroralt eller parenteralt i form af kapsler, tabletter, injicerbare præparater eller i en anden velkendt præparatform, skønt det sædvanligvis foretrækkes at administrere det peroralt.
Dosis varierer afhængigt af patientens alder og legemsvægt og sygdommens alvorlighed, men sædvanligvis administreres en daglig dosis til voksne på 0,5 til 50 mg enten som en enkelt dosis eller i to eller tre opdelte doser. Imidlertid kan på grund af forbindelsens lave toxicitet højere doser anvendes, dersom det ønskes.
Opfindelsen illustreres nærmere i følgende eksempel.
EKSEMPEL
Monascus ruber 1005 stammen udsåedes på et flydende væske-substrat, der indeholdt 6 vægt/vol. glucose, 2,5 vægt/vol. pepton, 0,5 vægt/vol. majsstøbevæske og 0,5 vægt/vol.pot. ammoniumchlorid. Dyrkningen fortsattes under aerobe betingelser ved en temperatur på 28°C i 10 dage. Det fremkomne filtrat (5 l) fra dyrkningsbouillonen indstilledes til en pH-værdi på 3 ved tilsætning af 6N saltsyre, hvorefter man ekstraherede med et lige stort rumfang ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk fra ekstrakten, og den fremkomne remanens opløstes i 100 ml benzen. Uopløselige rester filtreredes fra.
Filtratet vaskedes to gange, hver gang med 100 ml af en 5 vægt/vol. vandig opløsning af natriumbicarbonat. 100 ml .af en 0,2N vandig opløsning af natriumhydroxid sattes herefter til det vaskede filtrat, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur. Efter at have undersøgt, at monacolin K var forsvundet fra benzenlaget ved tyndtlagschromatografi, fraskiltes det vandige lag. pH-værdien af det vandige lag' indstilledes til 5 ved hjælp af 6N saltsyre, og den fremkomne opløsning ekstraheredes to gange, hver gang med 100 ml ethylacetat. Ekstrakten inddampedes til tørhed under reduceret tryk, hvorved man fik 260 mg olie. Denne olie opløstes i benzen, og man lod den udkrystallisere
DK73080A 1979-02-20 1980-02-20 Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k DK149095C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK47085A DK165990C (da) 1979-02-20 1985-02-01 Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1785679 1979-02-20
JP54017856A JPS5925599B2 (ja) 1979-02-20 1979-02-20 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK73080A DK73080A (da) 1980-08-21
DK149095B true DK149095B (da) 1986-01-20
DK149095C DK149095C (da) 1986-06-16

Family

ID=11955290

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK73080A DK149095C (da) 1979-02-20 1980-02-20 Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k
DK021889A DK21889A (da) 1979-02-20 1989-01-18 Anvendelse af monacolin k, den tilsvarende carboxylsyreforbindelse eller salte af carboxylsyren til fremstilling af et laegemiddel til behandling af hypercholesterolaemi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK021889A DK21889A (da) 1979-02-20 1989-01-18 Anvendelse af monacolin k, den tilsvarende carboxylsyreforbindelse eller salte af carboxylsyren til fremstilling af et laegemiddel til behandling af hypercholesterolaemi

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5925599B2 (da)
KR (1) KR830002801B1 (da)
AT (1) AT373915B (da)
AU (1) AU532626B2 (da)
BE (1) BE881825A (da)
CA (1) CA1129794A (da)
CH (1) CH645890A5 (da)
DD (1) DD154494A5 (da)
DE (2) DE3006216C2 (da)
DK (2) DK149095C (da)
ES (1) ES488796A0 (da)
FI (1) FI66427C (da)
FR (1) FR2449685B1 (da)
GB (1) GB2046737B (da)
HU (1) HU182069B (da)
IE (1) IE49743B1 (da)
IT (1) IT1175260B (da)
MX (1) MX6314E (da)
NL (1) NL191540C (da)
NO (1) NO153974C (da)
NZ (1) NZ192919A (da)
PH (1) PH15145A (da)
PL (1) PL124304B1 (da)
SE (1) SE453301B (da)
SG (1) SG6784G (da)
SU (2) SU1158048A3 (da)
ZA (1) ZA80962B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
JPS5621594A (en) * 1979-07-27 1981-02-28 Sankyo Co Ltd Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation
PT72394B (en) * 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56142236A (en) 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
US4782084A (en) * 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
CA2062023A1 (en) 1992-02-10 1993-08-11 Jagroop S. Dahiya Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production
WO1993017991A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
ZA933359B (en) 1992-05-15 1993-12-08 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol biosynthesis inhibition, their preparation and use
US6812007B1 (en) * 1992-11-04 2004-11-02 Keri Vilmos Process for the isolation and purification of mevinolin
HU210867B (en) * 1992-11-04 1995-10-30 Biogal Gyogyszergyar Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium
SI9300303A (en) * 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5409820A (en) * 1993-08-06 1995-04-25 Apotex, Inc. Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
US6046022A (en) 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
US7238348B2 (en) 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
IL132822A0 (en) 1998-03-20 2001-03-19 Biogal Gyogyszergyar Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid
SK12012002A3 (sk) 2000-02-24 2003-02-04 Biogal Gyogyszergyar Rt. Spôsob purifikácie fermentačného bujónu
CZ20023201A3 (cs) 2000-03-03 2003-09-17 Plus Chemicals S. A. Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot
KR20010095780A (ko) * 2000-04-12 2001-11-07 나가오카 마사시 배아 홍국
IN192861B (da) 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
DE60218822T2 (de) * 2001-02-09 2007-07-12 Unilever N.V. Nahrungsmittel enthaltend sojaprotein und statin
KR100379075B1 (en) 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
KR20020093147A (ko) * 2002-05-30 2002-12-13 지니스생명공학 주식회사 성인병 예방 및 치료 보조제
KR100710500B1 (ko) 2005-05-18 2007-04-24 고려대학교 산학협력단 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
RO128803A0 (ro) 2012-10-12 2013-09-30 Ion Gigel Fulga Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor
CN110331151A (zh) * 2019-04-11 2019-10-15 北京工商大学 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法
CN111297938A (zh) * 2020-03-11 2020-06-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (da) * 1974-06-07 1981-03-18
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
GR69216B (da) * 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc

Also Published As

Publication number Publication date
SU969702A1 (ru) 1982-10-30
MX6314E (es) 1985-04-01
HU182069B (en) 1983-12-28
NL191540C (nl) 1995-09-04
ATA92980A (de) 1983-07-15
AU5567380A (en) 1980-08-28
SG6784G (en) 1985-02-08
FI800506A (fi) 1980-08-21
PH15145A (en) 1982-08-24
DK21889D0 (da) 1989-01-18
JPS5925599B2 (ja) 1984-06-19
NO153974B (no) 1986-03-17
BE881825A (fr) 1980-08-20
PL222120A1 (da) 1980-10-20
DK73080A (da) 1980-08-21
DD154494A5 (de) 1982-03-24
KR830002030A (ko) 1983-05-21
NO153974C (no) 1986-06-25
IT8067262A0 (it) 1980-02-20
FR2449685B1 (fr) 1985-06-28
AU532626B2 (en) 1983-10-06
CH645890A5 (de) 1984-10-31
IE800321L (en) 1980-08-20
SE453301B (sv) 1988-01-25
FI66427B (fi) 1984-06-29
GB2046737A (en) 1980-11-19
IE49743B1 (en) 1985-12-11
GB2046737B (en) 1983-01-12
SU1158048A3 (ru) 1985-05-23
NZ192919A (en) 1984-07-06
NL8001041A (nl) 1980-08-22
DE3006216A1 (de) 1980-09-04
JPS55111790A (en) 1980-08-28
DE3051175C2 (da) 1989-12-21
AT373915B (de) 1984-03-12
ES8103171A1 (es) 1981-02-16
FI66427C (fi) 1984-10-10
FR2449685A1 (fr) 1980-09-19
NL191540B (nl) 1995-05-01
IT1175260B (it) 1987-07-01
SE8001339L (sv) 1980-08-21
CA1129794A (en) 1982-08-17
DK21889A (da) 1989-01-18
PL124304B1 (en) 1983-01-31
DK149095C (da) 1986-06-16
ZA80962B (en) 1981-03-25
DE3006216C2 (de) 1985-10-31
NO800451L (no) 1980-08-21
ES488796A0 (es) 1981-02-16
KR830002801B1 (ko) 1983-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149095B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k
US3983140A (en) Physiologically active substances
CA1129795A (en) Preparation of monacolin k
US4049495A (en) Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
CZ261493A3 (en) Pharmacologically active compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NZ194445A (en) Monacolin k salts and esters
DK151273B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolbiosynteseinhibitoren mb- 530a.
NL8204904A (nl) Dihydro- en tetrahydromonacolin l, metaalzouten en alkylesters daarvan, alsmede werkwijze voor het bereiden ervan.
WO1982000587A1 (en) New metabolites,processes for their production and their use
JP3026864B2 (ja) 新規セスキテルペン誘導体
DK165990B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf
US5304485A (en) Antibiotic producing microorganism
EP0395418A1 (en) A phospholipase A2 inhibitor, method for producing it and pharmaceutical or veterinary formulations comprising said inhibitor
US5441987A (en) Antifungal agent
JPS6113798B2 (da)
JPS5840475B2 (ja) 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法
EP0629184A1 (en) TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
JP2928626B2 (ja) 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンｂ
JPH05255184A (ja) 新規化合物イリシコリン酸ａまたはｂ
JPS5945360B2 (ja) 生理活性物質ｍｌ−２３６ｂの製造法
JPH0532656A (ja) デカリン系化合物
JPS59166094A (ja) 生理活性物質ｍｌ−２３６ｂの製造法
JPH04368378A (ja) フサリウム種からの新規代謝産物アジスタチン類、その製造方法およびその使用
JPS6344581A (ja) Ｙｌ−０３５８ｍ−ａ物質およびその製造法
JPS6324518B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired