DK146159B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivater eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

φ (,2, FREMLÆGGELSESSKRIFT (,,,146159 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 502678 (51) lnt.CI.3: C 07 D 471/04 (22) Indleveringsdag: 13 nov 1978 (41) Aim. tilgængelig: 08 feb 1980 (44) Fremlagt: 11 Jul 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 07 aug 1978 IT 26562/78 (71) Ansøger: 'FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A.; Milano, IT.

(72) Opfinder: Giuliana ‘Arcari; IT, Luigi 'Bernard!; IT, Giovanni 'Falconl; IT, Ugo 'Scarponi; IT.

(74) Fuldmægtig: Wørrejyek Patentbureau ApS_ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 1—alkyl— 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyrldinderivater eller salte deraf

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-alkyl-4,5,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinderivater med den almene formel

1 _/K

R-N, 6

1 S

2 Λ c 11 :> (I) D H ** » 1 2 O hvori R betyder alkyl med 1 til 4 C-atomer, R hydro- ” 3 O gen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer og R mættet eller ΐ umættet ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C- ^ atomer, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf, og 3 denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

2 146159 •I BE-Patentskrift nr. 850 130 er som værdifulde midler ved terapien af mave- og duodenumsår beskrevet 4 ,5 ,6 ,T-tetrahydroimidazo[4,5-c] pyridiner med den åkéA& f&md /t\

Έ1 I

2 3 V . 5 IT-C-UH-E3 (II)

Xi/M/

Ler hvori R1, R2 o g R3bl.a. har den ovenfor angivne betydning, som opnås ved omsætning af substituerede imidazo [4,5~c]pyridiner (IV) med egnede K-alkylisothio-oyanater (V) _/7\ Hj— ir, i 6 1 I f 3 + R31T= C= S -a. \^3y\^E-C-M-R3 I χ R2 E R2 E (IT) (T) (II)

Re som udgangsforbindelser anvendte 3,4-substituerede imidazo [4,5-c]pyridiner med formlen (IV) fremstilles ved alkylering af de 4-substituerede eller usub-stituerede 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5~c] pyridiner (Vi) efter det følgende skema —A _ e—/¾ I Cl-C-O-OEg—11 X 3 A 4 Jm 0 =y/ ' ? X-C-O-CH__\ iv<^ —-* ^ H (VI) * (VII) hi—Λ 1) n-Bu LI ellerfCE^^COK >-1 2) EXEal eller A-SC^-OE1 'r V'"! \=/” 41 1 *2 (VIII) 3 146159

KfY^i HBr eller Έ^/ΐά L 5 , .

-^ W

R1

Som det fremgår af det ovenstående skema, omsættes forbindelserne (Vi) først med benzylchlorformiat for at beskytte det sekundære aminonitrogenatom, hvorpå de således opnåede beskyttede derivater med formlen (Vil) efter behandling med en stærk organisk base, såsom n-butyllithium eller kalium-tert.-butylat, alkyleres under anvendelse af et egnet alkylhalogenid eller dialkylsulfat. Kromatografi af det alkylerede produkt på silicagel giver den rene forbindelse (VIII) som en olie, der ved tyndtlagskromatografi på silicagelplader viser en enkelt plet.

Ben følgende hydrogenolyse af de således opnåede 3-alkylerede forbindelser med formlen (VIII) giver under anvendelse af palladium—på—kul som katalysator eller ved behandling med 20$’ s hydrogenbromid i eddikesyre de ønskede mellemprodukter med formlen (IV), som derefter kondenseres med alkylisothiooyanater med formlen (V) under dannelse af slutprodukterne med formlen (il).

En omhyggelig prøvning af de ved kromatografi af den rå forbindelse (VIII) opnåede første fraktioner viser tilstedeværelse af et mindre polært stof med en større Rf-værdi i systemet ohlorofoim-methanol (9*1), hvilket stof isoleres og viser sig at være det isomere 1—alkylderivat (VIII'), hvoraf den isomere amin (iV* ) opnås ved hydrogenolyse eller ved behandling med 2Cf/o' s hydrogenbromid i eddikesyre. Kondensation af forbindelsen (IV*) med forskellige alkylisothio-cyanater giver slutprodukterne med formlen (i), som overraskende viser en forhøjet farmakologisk virkning og en meget lav toksicitet i sammenligning med de isomere produkter med formlen (il).

Det kan endvidere fastslås, at de nye forbindelser (i) ved tyndtlagskromatografi adskiller sig klart fra de isomere 3-alkylanaloge (II), idet forbindelserne (i) i systemet chloroform-methanol (9:1) altid har en større Hf-værdi 4 146159 end de isomere med formlen (II); også ved NMR-spektrome-tri adskiller forbindelserne (I) og (II) sig tydeligt fra hinanden.

Faktisk giver C-4-protonen eller -methylengruppen 2 (hvis R = H) i forbindelser med den almene formel (I) et resonanssignal ved et stærkere magnetfelt i sammenligning med de tilsvarende forbindelser med den almene formel (II).

Da det konstateredes, at forbindelserne med formlen (I) viser fremragende farmakologiske egenskaber, fandt vi en ny fremgangsmåde til regiospecifik fremstilling af l-alkyl-4 ,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c pyridiner med den almene formel RX-N1 6

ErSl2 og ikke af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde resulterende 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4 ,5-c]pyridiner (IV).

Under anvendelse af forbindelserne med formlen (VII) som udgangsmateriale gennemføres det nye alkyleringstrin nu i et tofasesystem af benzen og 18 N vandig natriumhydroxidopløsning under tilstedeværelse af en faseovergangskatalysator, fortrinsvis n-tetrabutylammoniumbromid, ved ved hjælp af et alkyleringsmiddel til indføring af alkyl-gruppen R^ , især en forbindelse med formlen R^X, R^-0-S02"^~^>-CH^ eller R^-SO^-OR1 , hvori R1 har den tidligere angivne betydning og X er ehlor, brom eller jod. Under disse betingelser er alkyleringstrinet i høj grad regiospecifikt og fører som hovedpunkt til de 1-alkylerede mellemprodukter med formlen (VIII'), som derefter overføres til de nye forbindelser med formlen (I) ifølge det nedenstående reaktionsskema.

5 146159 /τ\

Ni—ί 6 A*_^ I ® ® jBenzen/NaOH ΐδΝ Η (VII) \n-(C4H9)4N+Br” R1-N1-(/^S^

2 N-C—Ο—CH„ ,Ί „Q

\3/\4/ > 2\=s/ _Hp/Pd eHer HBr ^ Έ R2 (VIII») R1-N1-//^6S R1-il1- 2 3 2 s

Ur 3 A , NH + R RCS -»· x 3 , II 3

% /\V \ A 4 .N-C-NH-RJ

A? % (IV) (V) (I) 12 3 hvori R , R og R har den tidligere angivne betydning.

Det regiospecifikt opnåede 1-alkylerede mellemprodukt med formlen (VIII') omdannes enten ved behandling med en opløsning af 20% vandfrit HBr i iseddike ved stuetemperatur i en time eller ved hydrogenolyse i ethano-lisk opløsning ved 55 til 60°C og et tryk på 2,1 bar i 4 til 5 timer over 10% Pd/c som katalysator til et mellemprodukt med formlen (IV), der omsættes ved tilbagesvalingstemperatur i vandfrit acetonitril med N-alkyliso- 3 3 thiocyanat med formlen R NCS, hvor R har den tidligere angivne betydning.

Udbytterne af slutprodukterne med formlen (I) udgør endog 70 til 75%.

6 146159

De nye produkter med formlen (I), der kan Isoleres enten som frie baser eller som salte af farmaceutisk anvendelige syrer, viser en stærkere farmaceutisk virkning og en mindre toksicitet end de ovenfor beskrevne forbindelser med formlen (II) i terapien af mave- og duodenum-sår.

Aktiviteten af disse forbindelser bestemtes hos rotter i antisår- og antisekretionsforsøg. Methiamid , der er kendt for den antisekretoriske virkning (Wyllie et al:

Gut, 1973, 1_4, 424) og anses for at være et af de mest aktive stoffer på dette område (S. Dai et al, Eur. J.

Pharm. 1975, 33, 277), anvendtes som samraenligningsstan-dard.

1) Hæmning af sår i rotter (Bonfils et al., Therapie, I960 , 15 , 1096) .

Seks Sprague-Dawley-hanrotter (100 til 120 g), som havde fastet i 24 timer, anvendtes til hver gruppe. Et kvadratisk fleksibelt småmasket trådnet anvendtes til immobiliseringen. Efter 4 timers immobilisering dræbtes rotterne, deres maver fjernedes, og sårerne taltes under et dissektionsmikroskop.

De opnåede resultater fremgår af tabel I, hvori værdierne er angivet som ED^Q.

Forbindelserne administreredes subkutant (s.c.) u-middelbart før immobiliseringen eller oralt (os) en time forinden.

7 146159 2) Hæmning af mavesekretionen hos rotter (Shay, Gastroenterology, 1945» J3, 5)·

Den gastriske antisekretoriske virkning bestemtes hos rotter ved hjælp af pylorusligaturteknik.

Seks Sprague-Dawley-hanrotter (110 til 130 g) anvendtes til hver gruppe.

I 24 timer før forsøget fik rotterne intet foder, dog opretholdtes deres vandforråd. På operationsdagen ombandtes pylorus under etheranæstesi. 4 timer efter ligaturen dræbtes rotterne, mavesekretionen samledes og cent ri fuge redes i 10 minutter ved 3500 omdr./min., hvorpå voluminet minus sediment bestemtes.

Mængden af fri saltsyre i mavesaften bestemtes ved titrering med en 0,01 U natriumhydroxidopløsning under anvendelse af en Topfer-indikator. Hver forbindelse injiceredes subkutant på ligaturtidspunktet.

3) Anticholinergisk virkning hos rotter

Under hensyntagen til,at mange antisårmidler, såsom atropin, viser en bemærkelsesværdig men uønsket anticholinergiskvirkning, prøvedes nogle derivater for deres antagonisme mod med carbacholin hos rotter induceret chromo-dacryorrhoe (Winburg M. et al.; J.Pharm.Exp.Therap., 1949, 95. 53).

Tre til fem Sprague-Dawley—hanrotter med en legemsvægt på 250 g anvendtes til hver gruppe.

Tabel 1 viser de opnåede fesultater, udtrykt som ED,-,,.

50

ί /t\. Tabel I

* ^ΓΊ 5 s *—< 6 ] „ il (I) (II) 8 U&1S9 EB^0 (mg/kg) hos rotter 1 2 3

Formel E E E Antisårvirkning Antisekretorisk Anticholinergisk virkning virkning s.c os s.c. s.c. os I CH^ H i.Pr. 1,2 4,5 26 25 100 II CH3 E i.Pr. 0,85 8,5 34 7 50 I C2H^ i.Pr. 2 3,5 6 >200 >400 II G2H5 C2H5 i.Pr. 3,5 4 10 >100 >100 i ch3 h ch3 15 25 30 >100 >100 II CH3 Ξ CH3 50 50 50 50 100 I CH3 i.Pr. 4 2,5 20 >100 >100 II CH3 CgH^ i.Pr. 10 50 50 40 60

Methiamid 14 64 60 65 85

Fire forbindelser undersøgtes også for deres virkning på med acetylsalicylsyre og oysteamin fremkaldte sår; endvidere bestemtes deres toksicitet hos mus.

4) Hæmning af med acetylsalicylsyre fremkaldte mavesår hos rotter

Seks Sprague-Dawley-hanrotter (200 til 250 g) anvendtes til hver gruppe.

I 24 timer før forsøget fik rotterne intet foder, dog opretholdtes deres vandforråd. Acetylsalicylsyre (lOO mg/kg), suspenderet i s gummi arabikum-opløs-ning, administreredes oralt til rotterne. Antagonister administreredes i 3 doser oralt 60 minutter og subkutant 30 minutter før behandlingen med acetylsalicylsyre.

Efter at dyrene var dræbt, 4 timer efter administrering af antagonisterne, fjernedes maverne, og disse udspiledes let og nedsænkedes til fiksering i 10 minutter i en 1 fa1 s formalinopløsning.

Herefter opsnittedes maverne langs Curvatura major og sårenes længde måltes under et dissektionsmikroskop (lOx) med et kvadratisk gitter. Summen af længderne (mm) af sårene pr. rotte anvendtes som sårindeks. Den procentuelle hæmning beregnedes i forhold til kontrolgruppens sårindeks.

5) Hæmning af med oysteamin inducerede sygelige forandringer af duodenum hos rotter

Seks Sprague-Dawley-hanrotter (200 til 225 s) anvendtes til hver gruppe.

I 24 timer før forsøget fik rotterne intet foder, dog havde de fri adgang til 9 146159 vand. Oysteamin.HC1 (400 mg/kg), opløst i fysiologisk saltopløsning,administreredes subkutant.

Antagonister administreredes oralt 60 minutter og subkutant 30 minutter før "behandlingen med oysteamin. Efter administrering af oysteamin fastede dyrene fuldstændigt i 18 til 24 timer og dræbtes derefter med en etherdosis. Maven og duodenum fra hver rotte udsnittedes, for at bestemme tilstedeværelsen af skader i mave-duodenumkanalen. Summen af arealerne (mm ) af skaderne hos hver rotte måltes under et dissektionsmikroskop (10 X) med et kvadratisk gitter og anvendtes derefter som sårindeks, hen procentuelle hamming beregnedes i forhold til kontrolgruppens sårindeks.

Testresultaterne fremgår af tabel II.

T a b e 1 II ^ Ί /f\ /r\ R1-^ I 61 Ηχ 6 H K (i) η1 (II)

Eh^0 (mg/kg) hos rotter LD^0 12 3

Formel R R R Aoetylsalioylsyre Oysteamin s.c. os s.c. os os (hos mus) I 02H5 C2H5 i.Pr. 0,7 0,7 0,5 10 >2500 u o2h5 c2h5 i>Pr# 6j5 9 5,5 40 870 I CH, C0H.- i.Pr. 10 20 20 40 >2500 3 25 II CH, 0οΗ[- i.Pr. 25 40 50 100 98Ο 3 25

Af dataeme i tabel I og II fremgår, at forbindelserne med formlen (i) viser en stærkere antisårvirkning og antisekretorisk virkning end sammenligningsforbindelsen.

Desuden viser forbindelserne med en 1-alkylsubstituent (formel i) en stærkere virkning,både som antisårmiddel og som antisekretorisk middel, end de tilsvarende 3-alkylderivater (formel II).

Det skal også bemærkes, at den antieholinergiske virkning, der er uønsket, da den er ansvarlig for ubehagelige bivirkninger, er mindre ved 1-alkyl- 10 146159 derivaterne (formel i) end ved 3-alkylderivaterne (formel II).

Sluttelig viser sammenligningen af virkningen af 1-alkyl- og 3-alkylderivateme ved beskyttelse af med acetylsalicylsyre og cysteamin fremkaldte sår (tabel II), at l-alkylderivateme (formel i) er de tilsvarende 3-alkylderi-vater (formel II) entydigt overlegne.

Endvidere er l-alkylderivateme også mindre toksiske end 3-alkylderivateme; derfor er det terapeutiske indeks væsentlig bedre.

De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse nærmere.

Eksempel 1 : l,4-Diethyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5j6,7- tetrahydroimidazo[4,5-0]pyridin

En blanding af 3,024 g 4-ethyl-4,5> 6,7-tetrahydroimidazo [4,5_o] pyridin (Parmaco, Ed.Sci. I967, 22, 821), 5>80 g kaliumcarbonat, 30 ml vand og 22 ml chloroform afkøles med isvand og omrøres kraftigt.

En opløsning af 7,165 g benzylchlorformiat i 30 ml chloroform tilsættes i løbet af ca. 8 timer.

Derefter fjernes isbadet og blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Det organiske lag skilles fra, tørres, inddampes i vakuum, og til den olieagtige remanens, opløst i 60 ml methanol, sættes under omrøring 20 ml 2E natriumhydroxidopløsning. Efter 1 time neutraliseres opløsningen og ekstra-heres gentagne gange med chloroform. De samlede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum, og remanensen opløses i 20 ml HT saltsyre. Saltsyreopløsningen inddampes derefter til tørhed, og remanensen behandles med 30 ml af en blanding af ethylether og ethylacetat (95*5 v/v), hvorved der udfældes 4-®thyl-5-benzyloxycarbonyl-4,5, 6,7-tetrahydroimidazo (4,5~c] pyridinhydrochlorid, som frafiltreres og tørres. Der opnås 5»39 S produkt, snip. 162°C.

Eydrochloridet opløses i 25 ml vand, og opløsningen neutraliseres og ekstraheres gentagne gange med chloroform. De samlede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens opløses i J2 ml benzen. Til denne opløsning sættes under omrøring 10,8 ml 18ΙΓ natriumhydroxidopløsning.

Til den opnåede blanding sættes 0,468 g n-tetrabutylammoniumbromid og der- 11 146159 efter 2,18 g ethylhromid under stærk omrøring. Efter 4 timer tilsættes yderligere 1,09 g ethylhromid. Efter 8 timer fraskilles det organiske lag, og vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum, og den af l,4-diethyl-5-carbobenz-yloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c]pyridin, Hf = 0,54 i systemet chlorofoxm-methanol (9:1), og små mængder 3,4-diethyl-5-oar'bo'benzyloxy-4,5,6,7“fetrahydro-imidazo [4,5-cJ pyridin, Hf = 0,45 i det sammB system, bestående olieagtige remanens kromatograferes på en silicagelsøjle, hvorved der opnås 4,8 g 1,4-diethyl- 5-carbobenzylo2y-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5“®Jpyridin (VIII*: R^= R^= CgH^) som en olie.

HMR (CDC13): 1,054(t, CH3-C(H2)-C), 1,40 S (t, 0^-0(¾)-JT), 3,86 4(q, C(H3)~ CH2-N), 5»19 4(s, COOCHg), 7,36 4 (s, aromatiske protoner og imidazolprotoner).

Denne olie (a) opløses i 57 ml 20 aJo' s HBr i iseddike og henstilles i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes derefter i vakuum og remanensen opløses i vand; den derved opnåede vandige opløsning vaskes to gange med ether og inddampes til tørhed. Den faste remanens opløses i 18 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen optages i chloroform, det udskilte natriumbromid frafiltreres, og filtratet tørres og inddampes i vakuum, hvorved der opnås en olieagtig remanens. På den anden side opløses den olieagtige remanens (A) i ethanol og hydrogeneres ved et tryk på ca. 2,1 bar og en temperatur på 55 "til 60°C i 4 til 5 timer over 10 $ Pd/C som katalysator.

Yed afdampning af opløsningsmidlet opnås l,4-diethyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo [4»5-o] pyridin (IV: E = E = C2Hj.) * af en olie* ME-spektrum (ODOlj): 1,05 S (t, CH3-C(H2)-C), 1,38 4(t, CH3-C(H2)-H), 1,95 4 (s, HH), 3,86 4 (q, C(H3)-CH2H), 7,354 (s, imidazolproton).

Denne olie opløses i 27 ml vandfrit acetonitril og behandles med 2,7 g isopropylisothiocyanat, holdes under tilbagesvaling i 7 timer, henstilles i 16 timer ved -*-15°C og filtreres sluttelig, hvorved der opnås 3,88 g 1,4-di-ethyl-5-(H-isopropylthiocarbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-o] pyridin, smp. 19"6°C.

Nlffi (DMSO-dg). 0,93 4(t, CH3-C(E2)-C-4), 1,08 4(d, isopropyl GR ), 1,234 (t, CH3-C(H2)-H), 5,52 4 (t, 0-4-H), 7,44 4 (s, C-2-H).

12 1461&9

Til sammenligningsformål angives HMR-spektret af det kendte 3,4-diethyl-5-(lT-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4, 5-c] pyridin; MR (DUSO-dg): 0,896 (t, CH^-CfHg)-0-4), 1,106 (d, isopropyl CH^), 1,30i (t, CH3-C(I2)-H), 6,16 i (t, C-4-H), 7,45é (s, C-2-H).

Eksempel 2: l-Methyl-4-ethyl-5-(H-isopropylth.iocarbamoyl)~4,5,6,7- t e t rahydro imidazo [4,5~c]pyridin

Fremgangsmåden er som i eksempel 1, idet der dog anvendes methyljodid; derved opnås den i titlen nævnte forbindelse i 76 %'s udbytte, smp. 186°C.

MR (DMSO-dg)s 0,93 6 (t, ethyl Cff3), 1,10 6 (d, isopropyl CH^), 3,46<£(s,CH3-ir), 5,55 i(t, C-4-H), 7,39<$(s, C-2-H).

Til sammenligningsfozxnål angives NMR-spektret af det kendte 3-methyl-4-ethyl-5- (H-isopropylthiocarbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro imidazo [4,5-c] pyridin: MR (DMSO-dg): 0,9oS (t, ethyl CH^), 1,12<J (d, isopropyl CH^), 3,50<J (s, CHyN), 6,01 cf(t, C-4-H), 7,27<T(s, C-2-H).

Eksempel 3: l-Methyl-5-(lT-isopropylth.iocarbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro imidazo [4,5-c] pyridin

Fremgangsmåden er som i eksempel 1, idet der dog anvendes 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridin og methylj odid som udgangsstoffer; derved opnås den i titlen nævnte forbindelse i 75 f°'s udbytte, smp. 200°C.

MR (CD013)j 1,276 (d,CH3 isopropyl), 3,57<i (s, GHj-Jf), 4,55cf (e, C-4-Hg), 7,38<5 (s, C-2-H).

Til sammenligningsformål er angivet MR-spektret af det kendte 3-methyl- 5-(H-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridin: MR (CB013): 1,25<5 (d, isopropyl CH3), 3,58i (s, CH^ir), 5,00<i (s, C-4-Hg), 7,38 6 (s, 0-2-H).

Eksempel 4: l-Methyl-5-(lT-methylthiocarbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro imidazo [4,5-c] pyridin

Fremgangsmåden er som i eksempel 1, idet man dog går ud fra 4,5,6,7-tetrahydro imidazo [4,5-c] pyridin og methylj odid; derved opnås som mellemprodukt l-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5~c] pyridin, som derefter omsættes med 13 146159 methylisothiocyanat til den i titlen nævnte forbindelse; udbytte 78 fa, smp.

238°C.

MUR af hydrochloridet ( i DgO): 2,81 i (t, C-é-H^), 3,00 S (s, CHyMH), 3,78<S (s, CH3-ir-l), 4jl2 <$ (t, C-7-H2), 4,64c5(s, σ-4-Hg), 8,46<5 (s, C-2-H).

Claims (3)

146159 14 Fremgangsmåde til fremstilling af l-alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c]pyridinderivater med den almene formel (I)

2. N-C-NH-R3 (i) 1. hvori R betyder alkyl med 1 til 4 C-atomer, R hydrogen 3 eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, og R mættet eller u-mættet ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C-a-tomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 4,5,6, 7-tetrahydroimidazo [4 ,5-cJpyridin med den almene formel _/hs·

11 I 12