NL7811125A - Nieuwe 4,5,6,7-tetrahydroimidazo4,5-cpyridinederi- vaten en hun bereiding. - Google Patents
Nieuwe 4,5,6,7-tetrahydroimidazo4,5-cpyridinederi- vaten en hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7811125A NL7811125A NL7811125A NL7811125A NL7811125A NL 7811125 A NL7811125 A NL 7811125A NL 7811125 A NL7811125 A NL 7811125A NL 7811125 A NL7811125 A NL 7811125A NL 7811125 A NL7811125 A NL 7811125A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- alkyl
- tetrahydroimidazo
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
*> vo 6270
Society Farmaceutici Italia S.p.A,
Milaan
Italië
Nieuwe ^5,6,7-tetrahydroimidazoAï5-cTFy*idinederivaten en hun bereiding.
De uitvinding betreft nieuwe ^,5 > 6,7-tetrahydroimidazo/f,5-c7 pyridinederivaten met de formule 1 van bet formuleblad, waarin alkyl met 1-4 koolstofat omen, Rg waterstof of alkyl met 1-¾ koolstof-atcmen en R^ verzadigd of onverzadigd,recht of vertakt alkyl met 5 1-¾ koolstofatcmen voorstellen, en werkwijze voor hun bereiding.
In het Belgische octrooischrift 85Ο.13Ο zijn als waardevolle middelen bij een therapie van zweren aan de maag of de twaalfvingerige darm ^5,6,7-tetrahydroimidazo/£,5-c/pyridinen met de formule 2, waarin R^, R2 en R^ o.m. de boven weergegeven betekenis bezitten, 10 beschreven, die door een omzetting van gesubstitueerde imidazo/5,5-o7 pyridinen (¾) met geschikte N-alkylisothiocyanaten (5) volgens schema A worden verkregen. De als üitgangsverbindingen toegepaste 34-gesubstitueerde imidazo/i,5-c/pyridinen met de formule ¾ worden op hun beurt door een alkylering van de 4-gesubstitueerde of ongesub-15 stitueerde b,5,6,7-tetrahydroimidazo/¾,5-q7pyridinen (6) volgens schema B bereid.
Zoals uit dit schema B blijkt worden de verbindingen (6) eerst mefcbenzylchloorformiaat omgezet, cm het secundaire aminostikstofatoom te beschermen , waarna de aldus beschermde derivaten met de formule 7 20 na een behandeling met een sterke organische base, zoals n-butyllithium of kalium-t.butylaat, onder toepassing van een geschikt alkylhalogeni-de of dialkylsulfaat worden gealkyleerd. Een chrcmatografie van het gealkyleerde produkt over silicagel levert de zuivere verbinding (8) in de vorm van een olie, die bij dunnelaagchrcmatografie op silica-25 gelplaten een enkele vlek vertoont.
De hieropvolgende hydrogenolyse van de aldus verkregen 3-gealky le er de verbindingen met de formule 8 levert onder toepassing van palladium op kool als kaMysator of door een behandeling met 20^'s 7811125 © \ 2 waterstofbrcmide in azijnzuur de gewenste tussenprodukten met de formule die vervolgens met een alkylisothiocyanaat met de formule 5 onder vorming van de eindprodukten met de formule 2 worden gecondenseerd.
5 Een zorgvuldig onderzoek van de bij chrcmatografie van de onzuivere verbinding (8) verkregen eerste fracties toont de aanwezigheid aan van een minder polaire stof met een grotere Rf-waarde in het systeem chloroform/methanol (9:1), die geïsoleerd wordt en het isamere 1-alkylderivaat (8') blijkt, waaruit het iscmere amine (b') 10 door hydrogsnolyse of door behandeling met 20%'s waterstofbrcmide in azijnzuur wordt verkregen. De condensatie van de verbinding (b') met verschillende alkylisothiocyanaten leverde eindprodukten met de formule 1, die verrassenderwij ze vergeleken met de isamere produkten met de formule 2 een verhoogde farmacologische activiteit en een 15 zeer lage giftigheid bleken te bezitten.
Verder kon worden vastgesteld, dat de nieuwe verbindingen (l) zich bij dunnelaagchrcmatografie duidelijk van de iscmere 3-alkyl-analoga (2) onderscheiden, omdat de verbindingen (l) in het systeem chloroform/methanol^(9:1) steeds een grotere Rf-waarde bezitten dan 20 de isomeren met de formule 2; ook bij RMR-spectrcmetrie onderscheiden zich de verbindingen 1 en 2 duidelijk van elkaar.
Inderdaad levert het proton of het methyleen (wanneer Rg 53 H) van C-^· voor verbindingen met de’ formule 1 vergeleken met de overeenkomstige verbindingen met de formule 2 een resonantiesignaal bij 25 een sterker magneetveld.
Ra de vaststelling, dat de verbindingen met de formule 1 voortreffelijke farmacologische activiteiten bezitten, werd nu een nieuw procédé,en dit is een verder onderwerp van de onderhavige uitvinding, voor een regiospecifieke bereiding van 1-alkyl-U,5,6,7-tetrahydro-30 imidazo/5,5-c7pyridinen met de formule b' en niet de uit het boven beschreven procédé resulterende U,5,6,7-tetrahydroimidazo/jT,5-c/ pyridinen (b) gevonden.
Onder toepassing van de verbindingen met de formule T als uitgangsmateriaal wordt de nieuwe alkyleringstrap nu in een twee-35 fasensysteem benzeen-18 R waterig natriumhydroxide bij aanwezigheid O 7811125 \ . 1 3 ·.
van een faseovergangskatalysator, zoals n-tetrabutylaramoniumbrcmide, triëthylbenzylammoniumchloride of andere quateraaire alkylammonium-zouten (Synthesis',· WH; 1973) met de gebruikelijke alkyleringsmiddelen (alkylhalogeniden, alkyl-p-tolueensulfonaten of alkylsulfaten) uitge-5 voerd. Onder deze voorwaarden is de alkyleringstrap zeer regiospecifiek en leidt hij als hoofdprodukt tot de 1-gealkyleerde tussen-produkten met de formule 8', die volgens reactieschema C in de nieuwe verbindingen met de formule 1 worden omgezet. De opbrengsten van de eindprodukten met de formule 1 bedragen zelfs 70-75$.
10 De nieuwe produkten met de formule 1, die ofwel als vrije basen, danwel als zouten van farmaceutisch geschikte zuren kunnen worden geïsoleerd, vertonen een hogere farmaceutische activiteit en een geringere giftigheid dan de bovenbeschreven'verbindingen met de formule 2 in een therapie van zweren aan de maag of de twaalfvingerige 15 darm.
De activiteit van deze verbindingen werd bij ratten in anti-zweer- en antisecretieproeven vastgesteld. Methiamide, dat wegens zijn antisecretore activiteit bekend is (Wyllie et al: Gut, 1973, lil·, teU) en als een van de actiefste stoffen op dit gebied (S. Dai et 20 al, Eur. J. Pharm. (1975), 33, 277) wordt beschouwd, werd als re-ferentiestandaard gebruikt.
a) Remming van zweren bij ratten (Bonfils et al., Therapie (1960), 15., 1096): 6 mannelijke Sprague-Dawley-ratten (100-120 g), die 2b uren 25 hadden gevast werden bij elke groep gebruikt. Een vierkant, flexibel kleinmazig draadnet werd voor een immobilisatie toegepast. Na H uren immobilisatie werden de ratten gedood, hun magen verwijderd en de wondjes onder een sectiemicroscoop geteld.
De verkregen resultaten volgen, uit tabel A, waarin de waarden 30 als ED^0 zijn aangegeven.
De verbindingen werden subcutaan (s.c.) onmiddellijk voor de immobilisatie danwel oraal (os) een uur tevoren toegediend.
b) Remming van de maagsecretie bij ratten (Shay, Gastroenterology, (I9te), te, 5): 35 De gastrische antisecretore activiteit werd bij ratten met c 7811125 1 -i k de pylorus-ligatuurtechniek vastgesteld.
Zes mannelijke Sprague-Dawley-ratten (110-130 g) werden bij elke groep gebruikt. 2h uren voor de proef werd aan de ratten geen voeder meer gegeven, maar werd hun watervoorraad constant gehouden.
5 Op de dag van de operatie werd de pylorus onder etheranesthesie af gebonden. U uren na de ligatuur werden de ratten gedood, de maag-secretie verzameld en 10 minuten lang bij 3500 tpm gecentrifugeerd, waarna het volume minus sediment werd bepaald.
De hoeveelheid aan vrij zoutzuur in het maagvocht werd door 10 titreren tegen 0,01 N natriumhydroxide onder toepassing van een indicator bepaald. Elke verbinding werd op het tijdstip van de ligatuur subcutaan geïnjecteerd.
c) Anticholinergische activiteit bij ratten:
Aangezien vele antizweermiddelen, zoals atropine, een sterke, 15 maar ongewenste anticholinergische activiteit vertonen, werden enige derivaten op hun antagonisme tegen een door carbacholine bij ratten geïnduceerde chromodacryorrhoë onderzocht (Winburg et al., J. Fharm. Exp. Therap. , (l9^9)> 21* 53).
3-5 mannelijke Sprague-Dawley-ratten met een lichaamsgewicht 20 van 250 g werden voor elke groep gebruikt. Tabel A geeft de verkregen resultaten weer, uitgedrukt als ED^q.
Tabel A
ED_0 (mg/kg) bij ratten
Anti- * · · 25 formule R^ zweeractiviteit antisecretore anticholin- s.c. os activiteit ergische activiteit _s.c. os 1 CH3 H i.Pr. 1,2 U,5 26 25 · 100 2 CH3 H i.Pr. 0,85 8,5 3¼ 7 50 30 1 C2H5 C2H5 i.Pr. 2 3,5 6 > 200 > U00 2 C2ÏÏ5 C2H5 i.Pr. 3,5 k 10 >100 >100 1 Cïï3 H CH3 15 25 30 >100 >100 2 CH3 H CH3 50 50 50 50 100 1 CH3 C2H5 i.Pr. k 2,5 20 >100 >100 35 2 Cïï 0ρΗς i.Pr. 10 50 50 bO 60 methiamide lU 6U oO 65 85 \ _ 7811125
O
5
Vier verbindingen werden ook op hun activiteit jegens door acetylsalicylzuur en cysteamine veroorzaakte zweren onderzocht; voorts werd hun giftigheid bij muizen vastgesteld.
d) Remming van door acetylsalicyIzuur veroorzaakte maagzweren 5 bij ratten'.
Zes mannelijke Sprague-Dawley-ratten (200-250 g) werden bij elke groep gebruikt. 2k uren voor de proef werd aan de ratten geen voeder meer gegeven, maar werd hun watervoorraad wel constant gehouden. 100 mg/kg acetylsalicylzuur, gesuspendeerd in 5#'s arabische 10 gomoplossing werd aan de ratten oraal toegediend. Antagonisten werden in 3 doses oraal 60 minuten en subcutaan 30 minuten voor de behandeling met acetylsalicylzuur toegediend.
Na het doden van de dieren, U uren na toediening van de antagonisten, werden de magen verwijderd, zachtjes opgeblazen en ter 15 fixatie 10 minuten in een 1%'a formalineoplossing gedompeld.
Hierna werden de magen langs de grote curvatuur ingesneden en de lengte van de beschadigingen onder een seetiemicroscoop (10 x) met een quadratisch rooster gemeten. De som van de lengten (mm) van de beschadigingen per rat werden als zweerindex gebruikt. De procentuele 20 remming werd , op deze zweerindex van de controlegroep berekend.
e) Remming van door cysteamine geïnduceerde pathogene veranderingen van het duodenum bij ratten'.
Zes mannelijke Sprague-Dawley-ratten (200-225 g) werden bij elke groep gebruikt. 2k uren voor de proef werd aan de ratten geen 25 voeder meer gegeven, maar wel hadden ze vrije toegang tot water.
Cysteamine-HCl (U00 mg/kg), opgelost in een fysiologische keukenzout-oplossing werd subcutaan toegediend.
De antagonisten werden oraal 60 minuten en subcutaan 30 minuten voor de behandeling met cysteamine toegediend. De dieren werden na 30 toediening van dit cysteamine 18-2^ uur volledig zonder voedsel ge laten en daarna door een overdosis ether gedood. De maag en het duodenum van elke rat werd uitgesneden au de aanwezigheid van beschadigingen van maag en duodenum te bepalen. De som van de oppervlakken (mm ) aan beschadiging bij elke rat werd onder een seetiemicroscoop 35 (10 x ) bepaald met een quadratisch rooster en daarna als zweerindex Q 7811125 6 gebruikt. De procentuele remming werd berekend op de zweerindex van de controlegroep. De proefresultaten volgen uit tabel B.
Tabel B
5 ED^q (mg/kg) bij ratten LD^0 formule R2 R^ Acetylsalicyl- Cysteamine os zuur c.s. os (bij muizen) s.c. os 1 C2H5 C2H5 i.Pr. 0,7 0,7 0,5 10 >2500 10 2 C2H5 C2ïï5 i.Pr. 6,5 9 5,5 ^0 870 1 CH3 C2H5 i.Pr. 10 20 20 U0 >2500 2 CH3 C2H5 i.Pr. 25 Uo 50 100 980
Uit de cijfers van de tabellen A en B blijkt, dat de verbindingen met de formule 1 een hogere antizweer- en antisecretore 15 activiteit bezitten dan de referentieverbinding.
Bovendien bleken de verbindingen met een 1-alkylsubstituent (formule l) een hogere werkzaamheid zowel als antizweermiddel alsook als antisecretoor middel dan de overeenkomstige 3-alkylderivaten (formule 2) te -hebben.
20 Opgemerkt zij nog, dat de anticholinergische activiteit, die ongewenst is omdat deze voor onaangename nevenverschijnselen verantwoordelijk is, bij de 1-alkylderivaten met formule 1 vergeleken met 3-alkylderivaten met formule 2 geringer is.
Tenslotte toont een vergelijking van de activiteit van de 25 l-alkyl- en 3-alkylderivaten bij een bescheiming tegen door acetyl- salicylzuur en cysteamine veroorzaakte zweren (tabel B) dat de 1-alkylderivaten (formule l) ondubbelzinnig beter zijn dan de overeenkomstige 3-alkylderivaten met de formule 2.
Voorts zijn de 1-alkylderivaten ook minder giftig dan de 3-30 alkylderivaten; hun therapeutische index is dus aanmerkelijk beter.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe. Voorbeeld I
1, U-diëthyl-5 - (N-i sopropylthiocarbamoyl )-1+,5,6,7-t etrahydroimidazo /l,5-c7pyridine.
35 _ Q 7811125 j i φ i
A
'V 7 '
Een mengsel van 3.02¼ g ^-ethyl-^,5,6,7-tetrahydroimidazo/¼,5~cj pyridine (Farmaeo, Ed. Sci. (1967), 22» 821), 5,80 g kaliumearbonaat, 3 · 3 ..
30 cm water en 22 cm chloroform werd met ijswater gekoeld en goed groerd.
3 5 Een oplossing van 7,165 g benzylchloorfoimiaat in 30 cm chloroform werd in 8 uren toegevoegd. Hierna werd het ij’shad verwijderd en het mengsel een nacht hij kamertemperatuur geroerd. Dë organische laag werd afgescheiden, gedroogd, in vacuo ingedampt en het olievormige 3 3
residu, na oplossen in 60 cm methanol onder roeren met 20 cm 2 N
10 natronloog begiftigd. Na 1 uur werd de oplossing geneutraliseerd en opnieuw met chloroform geëxtraheerd. De verenigde extracten werden . 3 gedroogd, in vacuo ingedampt en het residu m 20 cm IN zoutzuur opgelost. Deze zoutzuuroplossing werd daarna drooggedampt en het residu
O
met 30 cm3 van een mengsel van ethylether en ethylacetaat (95:5 V/V) 15 behandeld, waarbij het U-ethyl-5-benzyloxycarbonyl-U,5,6,7-tetrahydro- imidazoA,5-c7pyridinehydrochloride werd neergeslagen; na filtreren en drogen werd 5»39 g produkt verkregen met een smeltpunt van l62°C.
3
Dit hydrochloride werd m 25 cm water opgelost en deze oplossing geneutraliseerd en opnieuw met chloroform geëxtraheerd. De verenigde 20 extracten werden gedroogd en in vacuo ingedampt en het olievormige residu in 72 cm benzeen opgelost. Aan deze oplossing werd 10,8 cm 18 N natriumhydroxide onder roeren toegevoegd. Aan het verkregen mengsel werd nog 0,^68 g n-tetrabutylammoniumbrcmide en 2,18 g ethyl-brcmide achtereenvolgens onder sterk roeren toegevoegd. Na U uren 25 werd verder 1,09 g ethylbrcmide toegevoegd. Na 8 uren werd de organische laag afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt en het uit l,U-diëthyl-5-carbobenzylaxy-k,5»6,7-tetra-hydroimidazoA,5,c7pyridine met Rf » 0,5¼ in het systeem chloroform: methanol (9:1)» en geringe hoeveelheden 3»^-diëthyl-5-carbobenzyloxy-30 ^5,6,7-tetrahydroimidazo/ï,5»c7pyTidine met Rf = 0^5 in hetzelfde systeem, bestaande olievormige residu op een silicagelkolcm gechremato-grafeerd, waarbij ^8 g 1,^diëthyl-5-carbobenzylaxyA ,5,6,7-tetra-hydroimidazoA,5,c/pyridine in de vorm van een olie werd verkregen.
NMR (CDC13): 1,05 P(t, CÏÏ3-C(H2)-C), ΐΛΟ ^(t, CH3-C(H2)-N) , 35 3,86 /(<i, 0(^)-CH2-N), 5,19 /(s, C00CH2), 7,36 /( s, aromatische en 7811125 / <· 8 imidazoolprotonen).
O
Deze olie (A) werd in 57 cm 20$’s HBr in .ijsazijn opgelost en 1 uur "bij kamertemperatuur "bewaard. De oplossing werd vervolgens in vacuo ingedampt en het residu in water opgelost; de daarbij ver-5 kregen waterige oplossing werd tweemaal met ether gewassen en droogge-
O
dampt. Het vaste residu werd in 18 cm 2 IT natriumhydroxide opgelost en deze oplossing drooggedampt. Het residu werd in chloroform opgenamen, het afgescheiden natriumbramide afgefiltreerd en het filtraat gedroogd" en in vacuo ingedampt, waarbij een olievormig residu werd 10 verkregen. Anderzijds werd het olievormige residu (A) in ethanol op gelost en bij een druk van ca. 2,1 bar en een temperatuur van 55-6o°C in k-5 uren met 10$ Pd/C als katalysator gelydrogeneerd.
Bij af destilleren van het oplosmiddel werd 1,U-diëthyl-4,5,6,7-imidazo/ï-,5-c/pyridine (k': R^=Iin de form van een olie ver-15 kregen.
MR-spectrum (CDClg): 1,05 At, CH3-C(H2)-C), 1,38 At, CH3-C(H2)-N), 1,95 As, HH), 3,86é (q., C(H-)-CHpIT), 7,35 A(s, imidazoolproton) .
Deze olie werd in 27 cm watervrij acetonitrile opgelost, en met 2,7 g isopropylisothiocyanaat behandeld, 7 uren onder terugvloeikoelen 20 gekookt, een nacht bij -15°C bewaard en tenslotte gefiltreerd, waarbij 3,88 g l,i+-diëthyl-5-(lT-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/7-,5, cjpyridine werd verkregen met een smeltpunt van 19é°C.
MR (DMSO-dg): 0,93«f(t, CH3-C(H2)-C-4), l,08rf*(d, isopropyl GHg), 1,23 At, CH3-C(ïï2)-M) , 5,52 At, C-U-H), 7,Mi As, C-2-H).
25 Voor vergelijkingsdoeleinden werd het MR-spectrum van het bekende 3,^-diëthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/l,5-c7pyridine bepaald: MR (DMSO-dg): 0,89/(t, CH3-C(H2)-C-U), 1,10 Ad, isopropyl CH3), 1,30 / (t, CH3-C(H2)-IT) , 6,16 At, C-U-H), C-2-H).
30 Voorbeeld II
l-methyl-k-ethyl-5-(lT-isopropylthiocarbamoyl )-4,5,6,7, -tetrahydroimida-zo[k, 5-o7pyridine
Er werd als bij voorbeeld I aangegeven tewerk gegaan, waarbij 35 echter methyljodide werd toegepast; daarbij werd de titelverbinding
Ob 1 112 5 in een 76$’s opbrengst verkregen; smpt. 186°C.
MR (DMSO-dg): 0,93 ƒ (t, ethyl CH3), 1,10 ^ (d, isopropyl CE3), 3,1*6 iP (s, CH3-]J), 5,55 <f(t, C-l*-H), 7,39 ^(s, C-2-H).
Voor vergelijkingsdoeleinden is het NMR-spectrum van het be-5 kende 3-methyl-l*-ethyl-5-(ïï-isopropylthiocarbamoyl )-1+,5,6,7-tetrahydro- imidazoA,5-c7pyridine hier weergegeven: MR (DMSO-dg): 0,90^ (t, ethyl CH^), 1,12^ (d, isopropyl CH3), 3,50 <f(e, CH3-I), 6,01 .tf(t, CA-H), T*27^ (s, C-2-H).
Voorbeeld III
10 l-methyl-5-(ïi-isopropylthiocarbamoyl) A ,5,6,7-tetrahydroimidazo ÜÜ,5-c7pyridine.
Ook hier werd als bij voorbeeld I tewerk gegaan, evenwel uitgegaan van H,556,7-tetrahydroimidazoA,5-c_7pyridine en methyljodide gebruikt; daarbij werd de titelverbinding in een 75#*s opbrengst ver-15 kregen; smpt. 200°C.
MR (CDC13) : 1,27 iT(d, 0¾ isopropyl), 3,57^ (s, CH3-N), 1+,55^ (s, 0-1+-¾), 7,38 i(s, C-2-ïï).
Ter vergelijking volgt hier het NMR-spectrum van het bekende 3-methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl )A ,5,6,7 -tetrahydroimidazo-20 A»5-c/pyridine: NMR (CDC13): 1,25^ (d, isopropyl 0¾). 3,58 $ (s, CH3~H) , 500 $ (s, C-U-H2), 7,38 $ (s, C-2-H).
Voorbeeld IV
l-methyl-5-(E-methylthiocarbamqyl)A,5,6,7-t etrahydroimidazoA »5-s7 25 pyridine.
Er werd als bij voorbeeld I aangegeven tewerk gegaan, evenwel h,5,6,7-tetrahydroimidazoA»5-*c7pyridine en methyljodide als uitgangsmaterialen gebruikt; daarbij werd als tussenprodukt het 1-methy 1-1*,5,6,7-tetrahydroimidazoil*,5-c/pyridine verkregen, dat vervolgens met methyl-30 isothiocyanaat in de titelverbinding werd angezet: opbrengst 78%: smpt. 238°C.
MR van het hydrochloride (in Dg0): 2,8l $(t, 0-6-¾) , 3,00^ (s, CH3-NH), 3,78^ (s, CH3-N-1), 1+,12 $ (t, 0-7-¾) , 1*,61*^ (s, CA-Hp, 8,1*6 (s, C-2-H).
78111 25
Claims (3)
1. Verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R1 alkyl met l-U koolstofatomen, R2 waterstof of alkyl met 1-4 koolstof-atcmen en R^ verzadigd of onverzadigd, recht of vertakt alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen. 5 2. l,U-diëthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-U,5,6,T-tetrahydro- imidazo/5·, 5-c7pyridine. 3. l-methyl-4 -ethyl-5 - (N-i s opr opylthi oc arbamoy 1 )-U,5,6,T-tetra- hydroimidazo/Il·,5-c7pyridine. U. l-methyl-5~(N-isopropylthiocarbamoyl )-b,5,6,7-tetrahydro- 10 imidazo/]4.,5-c7pyi,idine. 5. l-methyl-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrabydroimidazo {k,5-c/pyridine.
6. Zouten van de verbindingen volgens conclusies 1-5.
7· Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, 15 als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men eerst het bekende l|,5,6,7-tetrahydroimidazoZ5,5-cJ-pyridine met de formule 6, waarin Rg de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit, volgens een Schotten-Baumann-reactie met benzylchloorformiaat amzet en het aldus verkregen 5-N-carbobenzoxyderivaat in een tweefasensysteem benzeen-20 18 N waterige natronloog bij aanwezigheid van een fasenovergangska- talysator, zoals n-tetrabutylammoniumbramide, triëthylbenzylammonium-chloride of andere ammoniumzouten, met een alkyleringsmiddel, zoals R^X, R^-O-SOg-CgHj^-CH^ of R^-SOg-OR^, waarin R^ de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit en X chloor, broom of jodium is, alkyleert, 25 waarbij regiospecifiek het 1-gealkyleerde tussenprodukt met de formule 8. waarin R^ en Rg de bovenweergegeven betekenis bezitten, wordt verkregen, hieruit na behandeling met een oplosing van 20$ watervrij HBr in ijsazijn bij kamertemperatuur gedurende een uur ter verwijdering van de carbobenzoxy-N-schermgroep of na een hydrogenolyse in ethanoli-30 sche oplossing bij 55-60°C en een druk van ca. 2 bar in 4—5 uren boven een Pd/C katalysator de tussenprodukten U,5s6,7-tetrahydroimidazo/5,5-o7 pyridinen met de formule V kunnen worden verkregen, die vervolgens enige uren lang bij de kooktemperatuur in watervrije acetonitrile / 7811125 / met ïï-alkylisothiocyanaat met de formule r3ncs, waarin R^ de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit, onder vorming van de verbindingen met de formule 1 worden omgezet. 7811125 j^j
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT26562/78A IT1098015B (it) | 1978-08-07 | 1978-08-07 | Nuovi 4,5,6,7,-tetraidroimidazo-aperta par.quadrata 4,5-c chiusa par.quadrata-piridin-derivati |
IT2656278 | 1978-08-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL7811125A true NL7811125A (nl) | 1980-02-11 |
NL181657B NL181657B (nl) | 1987-05-04 |
NL181657C NL181657C (nl) | 1987-10-01 |
Family
ID=11219781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7811125,A NL181657C (nl) | 1978-08-07 | 1978-11-09 | Alkyl-5-(n-alkylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4223146A (nl) |
JP (1) | JPS5810387B2 (nl) |
AT (1) | AT357533B (nl) |
AU (1) | AU520102B2 (nl) |
BE (1) | BE871985A (nl) |
CA (1) | CA1113468A (nl) |
CH (1) | CH636875A5 (nl) |
DE (1) | DE2849572C2 (nl) |
DK (1) | DK146159C (nl) |
FR (1) | FR2433022A1 (nl) |
GB (1) | GB2028798B (nl) |
IT (1) | IT1098015B (nl) |
NL (1) | NL181657C (nl) |
SE (1) | SE438150B (nl) |
SU (1) | SU791241A3 (nl) |
ZA (1) | ZA786388B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
EA019167B1 (ru) | 2008-09-16 | 2014-01-30 | Проксимаген Лимитед | Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы |
GB201507031D0 (en) | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Proximagen Ltd | New pharmaceutical salt forms |
GB201507036D0 (en) | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Proximagen Ltd | Crystalline enzyme inhibitor compound |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7614577A (nl) * | 1976-01-07 | 1977-07-11 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 4,5,6,7- -tetrahydroimidazo (4,5-c)-pyridinederivaten. |
US4141899A (en) * | 1976-01-07 | 1979-02-27 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives |
-
1978
- 1978-08-07 IT IT26562/78A patent/IT1098015B/it active
- 1978-11-09 NL NLAANVRAGE7811125,A patent/NL181657C/nl not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 CH CH1159678A patent/CH636875A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 AU AU41490/78A patent/AU520102B2/en not_active Expired
- 1978-11-10 CA CA316,132A patent/CA1113468A/en not_active Expired
- 1978-11-13 AT AT811778A patent/AT357533B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-13 FR FR7831960A patent/FR2433022A1/fr active Granted
- 1978-11-13 GB GB7844281A patent/GB2028798B/en not_active Expired
- 1978-11-13 US US05/959,506 patent/US4223146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-13 DK DK502678A patent/DK146159C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 SE SE7811761A patent/SE438150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 BE BE191705A patent/BE871985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 JP JP53139477A patent/JPS5810387B2/ja not_active Expired
- 1978-11-14 ZA ZA00786388A patent/ZA786388B/xx unknown
- 1978-11-15 SU SU782685600A patent/SU791241A3/ru active
- 1978-11-15 DE DE2849572A patent/DE2849572C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2028798B (en) | 1982-08-11 |
AT357533B (de) | 1980-07-10 |
JPS5810387B2 (ja) | 1983-02-25 |
NL181657B (nl) | 1987-05-04 |
DK146159C (da) | 1983-12-05 |
AU520102B2 (en) | 1982-01-14 |
ZA786388B (en) | 1979-10-31 |
FR2433022B1 (nl) | 1981-06-12 |
SE7811761L (sv) | 1980-02-08 |
IT7826562A0 (it) | 1978-08-07 |
CA1113468A (en) | 1981-12-01 |
IT1098015B (it) | 1985-08-31 |
SU791241A3 (ru) | 1980-12-23 |
BE871985A (fr) | 1979-03-01 |
JPS5524158A (en) | 1980-02-21 |
US4223146A (en) | 1980-09-16 |
DK502678A (da) | 1980-02-08 |
DE2849572C2 (de) | 1986-06-26 |
NL181657C (nl) | 1987-10-01 |
GB2028798A (en) | 1980-03-12 |
DE2849572A1 (de) | 1980-02-21 |
ATA811778A (de) | 1979-12-15 |
FR2433022A1 (fr) | 1980-03-07 |
CH636875A5 (de) | 1983-06-30 |
AU4149078A (en) | 1980-02-14 |
SE438150B (sv) | 1985-04-01 |
DK146159B (da) | 1983-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Carboni et al. | Aromatic azapentalenes. I. dibenzo-1, 3a, 4, 6a-tetraazapentalene and dibenzo-1, 3a, 6, 6a-tetraazapentalene. New heteroaromatic systems | |
DD246995A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten | |
CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
US4517198A (en) | Diuretic imidazole derivatives | |
DD145101A5 (de) | Verfahren zur herstellung von inda yl-derivaten | |
NL7811125A (nl) | Nieuwe 4,5,6,7-tetrahydroimidazo4,5-cpyridinederi- vaten en hun bereiding. | |
EP0056866B1 (de) | Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
US4144337A (en) | 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants | |
US4163785A (en) | Benzothiazepine compounds and compositions | |
US3989746A (en) | Substituted naphthyl anthranilic acids | |
EP0361577B1 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
CA1100136A (en) | 4a-aryl octahydro-1h-2-pyrindines | |
PL117572B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of trans-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindine3,4,4a,5,6,7,7a-oktagidro-1h-2-piridina | |
EP0096279B1 (de) | N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0123700A1 (de) | Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
CA1094073A (en) | N-carbonylamino-tetrahydropyridyl derivatives | |
DD258006A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrozon-derivaten | |
Lyle et al. | Benzimidazole chemistry. I. Syntheses of the three N-propyl isomers of 4-amino-2, 6-dimethylbenzimidazole | |
Shapiro et al. | Hypoglycemic Agents. IV. 1—3 N1, N5-Alkyl-and Aralkylbiguanides | |
SE438857B (sv) | Sett att framstella kromonderivat | |
US3983122A (en) | Process for the preparation of quinolizinone derivatives | |
US3971800A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
US3971801A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A. |
|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |