DK143604B - 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler - Google Patents

18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler Download PDF

Info

Publication number
DK143604B
DK143604B DK77678AA DK77678A DK143604B DK 143604 B DK143604 B DK 143604B DK 77678A A DK77678A A DK 77678AA DK 77678 A DK77678 A DK 77678A DK 143604 B DK143604 B DK 143604B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
estradien
ethynyl
solution
acid
Prior art date
Application number
DK77678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143604C (da
DK77678A (da
Inventor
H Hofmeister
R Wiechert
K Annen
H Laurent
H Steinbeck
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752546062 external-priority patent/DE2546062A1/de
Priority claimed from DE19762636404 external-priority patent/DE2636404C2/de
Priority claimed from DE19762636407 external-priority patent/DE2636407A1/de
Priority claimed from DE19762636405 external-priority patent/DE2636405C2/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK77678A publication Critical patent/DK77678A/da
Publication of DK143604B publication Critical patent/DK143604B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143604C publication Critical patent/DK143604C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(«rat i (19) DANMARK \vL)
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143604B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 776/78 (51) Int.CI.3 C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag 21. feb. 1978 C 07 J 31/00 (24) Løbedag 8. okt. 1976 C 07 J 41/00 (41) Aim. tilgængelig 21. feb. 1978 ® B1/00 (44) Fremlagt 14. s ep. 1 981 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 4543/7 6
(30) Prioritet 10. okt. 1975, 2546062, DE 12. aug. 1976, 2636404, DE
12. aug. 1976, 2636405, DE 12. aug. 1976, 2636407, DE
(71) Ansøger SCHERING AKTIENGESELLSCHAPT, Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.
(72) Opfinder Helmut Hofmeister, DE: Rudolf Wiechert, DE: Klaus
Arnen, DE: Henry Laurent, DE: Hermann Steinbeck, DE.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) 1 8-methyl-4,1 5-østradiener til anvendelse i svangerskabsfore= byggende midler.
Opfindelsen angår 18-methyl-4,15-østradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler, kendetegnet ved den almene formel I
OR1 -R2 i ? Ml)
) I I
i 2 1Λ360Λ hvori R1 betegner et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer 2 eller en sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, R betegner en ethy-nyl-, chlorethynyl- eller propynylgruppe, og X betegner et oxygen- ^'Ή 4 3 atom eller en af grupperne , eller NOR , hvori R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer eller en 4 sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 2-8 carbonatomer, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe.
1 3
Som acylgrupper R og R kommer de af fysiologisk acceptable organiske carboxyl- og sulfonsyrer med 1-16 carbonatomer, specielt 1-11 carbonatomer, som hører til den alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterocykliske række, på tale. Disse syrer kan også være mættede eller umættede; én- eller flerbasiske og/eller substitueret på sædvanlig måde. Som eksempler på substituenterne skal nævnes alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, oxo- eller aminogrupper eller halogenatomer.
Eksempelvis skal nævnes følgende carboxylsyrer: myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, unde-cylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecylsyre, tri-methyleddikesyre, diethyleddikesyre, tert.-butyleddikesyre, β-cyklo-pentylpropionsyre, cyklohexyleddikesyre, cyklohexancarboxylsyre, phenyleddikesyre, phenoxyeddikesyre, mono-, di- og trichloreddike-syre, aminoeddikesyre, diethylaminoeddikesyre, piperidinoeddikesyre, morpholinoeddikesyre, mælkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzoesyre, nikotinsyre, isonikotinsyre og furan-2-carboxylsyre.
3
Som sulfonsyrer, der specielt kommer i betragtning for R , skal nævnes methan-, ethan-, β-chlorethan-, propan-, isopropan-, butan-, cyklopentan-, cyklohexan-, benzen-, p-toluen- og p-chlorbenzensulfon-syre, desuden Ν,Ν-dimethyl-, diethyl- og bis-(β-chlorethyl)-amino-sulfonsyre, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpipera-zino- og morpholinosulfonsyre.
143604 3
Med trialkylsilylgruppen skal forstås en sådan med 1-3 carbonatomer i alkylresten, fortrinsvis trimethylsilylgruppen.
4
Som acylgrupper R kommer fortrinsvis sådanne med 2-8 carbonatomer på tale som f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, va-leryl-, capronyl-, hepta- og octanoylgruppen.
Med en alkylgruppe skal forstås lavere alkylgrupper med 1-4 car-conatomer, specielt methyl- og ethylgruppen, samt cykloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, specielt cyklopentylgruppen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder værdifulde steroidhormon-egenskaber og anvendes til svangerskabsforebyggelse. Forbindelserne med den almene formel I udmærker sig således ved stærk gestagen, ovulationshæmmende og nidationshæmmende virkning. F.eks. viser det sig, at 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on (A) i den sædvanlige Clauberg-test er overlegen i forhold til den kendte forbindelse 17o-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4-østren-3-on (B).
I den følgende tabel er angivet McPhail-værdierne efter oral applikation til infantile hunkaniner.
Tabel
Clauberg-test, peroral
Forbindelse Dosis (mg) McPhail A 17a-ethynyl-173-hydroxy-18 0,1 3,0 methyl-4,15-østradien-3-on 0,03 2,5 0,01 1,5 B 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18- 0,1 1,8 methyl-4-østren-3-on 0,03 1,4 0,01 1,0 C 17a-ethynyl-173-hydroxy- 0,1 1,3 4,15-estradien-3-on 0,03 1,0 D 17a-ethynyl-173-hydroxy-4- 0,1 1,0 estren-3-on 0,03 1,0 4 143644 E 17a-chlorethynyl-17p-hydroxy-18- 0,1 3,4 methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 3,0 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,8 E 17p-acetoxy-17a-chlorethynyl-18- 0,1 3,5 methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 2,4 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,0 G 17 oc-ethynyl-17 β-trimethylsiloxy- 0,1 3,5 18-methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 1,9 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,1
Af tabellen fremgår, at forbindelse A ifølge opfindelsen allerede i en dosis på 0,01 mg er omtrent lige så virksom som de tilsvarende kendte forbindelser B og C først er i en dosis på 0,1 mg. Den kendte forbindelse D er stadig uvirksom i en dosis på 0,1 mg.
Medens indføringen afA -dobbeltbindingen i 18-raethylrækken (E-»A) medfører en tydelig virkningsforøgelse, opnås der ved indføringen af dobbeltbindingen ved C (D->C) praktisk taget ingen virkningsforøgelse.
Med forbindelser E, E og G ifølge opfindelsen opnås der ligeledes en mere positiv virkning (McPhail= 1,5) ved lav dosering af 0,01 mg (E) eller 0,01-0,03 mg (E og H).
Eorbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig desuden ved en kraftig nidationsbæmmende virkning. 17P-acetoxy-17a-ethynyl-18-metliyl-4,15-østradien-3-onoxim (i) er i en subkutan dosis på 0,3 mg således abortiv virksom, og den tilsvarende kendte forbindelse 17 p-acetoxy-17a-etbynyl-18-methyl-4-Østren-3-onoxim (E) er abortiv uvirksom i en subkutan dosis på 0,3 mg.
Til bestemmelse af den nidationsbæmmende virkning fik gravide rotter med en vægt på mindst 150 mg fra den første til den syvende dag af graviditeten daglig 0,3 mg af teststoffet subkutant.
På den ottende dag blev dyrene aflivet og uterus undersøgt på implantationssteder. I de enkelte grupper bestående af seks dyr bestemtes antallet af dyr, hvor der ikke blev fundet implantater.
5 163604
Med forbindelsen ifølge opfindelsen havde 3 af 6 dyr ingen implantater, medens ved den kendte forbindelse K alle seks dyr havde implantater.
Af McPhail-værdierne fremgår, at tærskeldosisen (McPhail = 1,5) for forbindelsen A ifølge opfindelsen ligger ved 0,01 mg og for den strukturelt lignende forbindelse B ved 0,03-0,1 mg.
De højere estere af forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved prota-heret virkning.
Forbindelserne kan f.eks. finde anvendelse i antikonceptionspræpa-rater, hvorved de anvendes som gestagenkomponenter i kombination med en østrogenvirksom hormonkomponent,som f.eks. ethynyløstradiol, eller som den eneste virksomme komponent.
Ved hjælp af i og for sig kendte metoder forarbejdes de hidtil ukendte forbindelser til sædvanlige præparatformer med de i den ga-leniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer, bærestoffer og smagskorrigerende stoffer. Til den orale applikation kommer specielt tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger på tale. Til den parenterale applikation kommer specielt olieagti-ge opløsninger som f.eks. sesamolie- eller ricinusolieopløsninger på tale, som eventuelt yderligere kan indeholde endnu et fortyndingsmiddel som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol. Koncentrationen af virksomt stof er afhængig af applikationsformen. Tabletter til oral applikation indeholder således fortrinsvis 0,01-0,5 mg virksomt stof,og opløsninger til parenteral applikation indeholder fortrinsvis 1-100 mg virksomt stof pr. ml opløsning.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan variere med formen for og formålet med indgivelsen. Den daglige svangerskabsforebyggende dosis ligger f.eks. ved oral applikation fra 0,05 til 0,5 mg.
De ovenfor definerede hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I kan fremstilles ved, at man i et 17-oxosteroid med den almene formel II
6 143606
O
'll
I B
- A (II) i J ^ hvori Y betegner en fri eller fortrinsvis som ketal beskyttet keto- gruppe, og én af ---- bindingerne i 4,5-, 5,6- eller 5,10-stillin- gen betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding og de andre carbon-carbon-enkeltbindinger, og A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller gruppen -C^g, hvori R1 betegner et hydrogenatom, i OR’ en silyl-, acyl-, sulfonyl- eller nitrogruppe, ifølge i og for sig 2 kendte metoder ved hjælp af et middel, som afgiver resten R , indfører denne rest under dannelse af et tærtiært carbinol ved 17-C-atomet, hvorhos HOR1 afspaltes til 15,16-dobbeltbindingen, en primært indført beskyttelsesgruppe afspaltes og, alt efter den til sidst ønskede betydning af R^ og X i slutproduktet, i givet fald 17-hydroxygruppen forestres før eller efter beskyttelsesgruppeaf-spaltningen og/eller 3-ketogruppen reduceres eller med et hydroxyl-aminsalt i nærværelse af en base omsættes til 3-oximet, og i givet fald 3-carbinolen forestres, og 3-oximet forestres eller forethres.
Som silylgrupper R' kommer trialkylsilyl-, specielt trimethylsilyl-eller dialkylsilyl-, specielt dimethylsilylgrupper, på tale.
Som acylgrupper R* egner sig organiske carboxylsyrerester. Særligt egnede er acylgrupper med omkring 1-10 carbonatomer, f.eks. acetyl-, trifluoracetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, heptanoyl- og ben-zoylgruppen.
Blandt sulfonylgrupperne R' egner sig f.eks. mesyl-, ethansulfonyl-, propionylsulfonyl- og p-tosylgruppen.
2
Indføringen af gruppen R kan foretages ifølge kendte metoder med en metalorganisk ethynyl , chlorethynyl- eller propynylforbindelse.
7 U3804 Sådanne metalorganiske forbindelser er f.eks. alkalimetalacetylider som f.eks. kalium- og lithiumacetylid, -chloracetylid eller -methyl-acetylid. De metalorganiske forbindelser kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen II. På 17-keto-nen kan man således i et egnet opløsningsmiddel lade acetylen og et alkalimetal, specielt kalium, natrium eller lithium, indvirke i nærværelse af en C4~ eller Cg-alkohol eller af ammoniak eller i fonn af f.eks. butyllithium. Lithiumchloracetylid kan dannes af 1,2-di-chlorethylen og en etherisk lithiummethylopløsning.
Som metalorganiske ethynylforbindelser egner sig også ethynylmagne-sium- eller ethynylzinkhalogenider, specielt ethynylmagnesiumbromid eller -jodid.
Som opløsningsmidler egner sig dialkylether, tetrahydrofuran, di-oxan, benzen, toluen o.s.v.
Til den eventuelt efterfølgende forestring kommer de sædvanligvis i steroidkemien til forestring anvendte metoder på tale.
Til forestringen af 17-hydroxygruppen skal f.eks. nævnes omsætningen med syrer eller syreanhydrider i nærværelse af stærke syrer som f.eks. trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur eller noget forhøjet temperatur eller omsætningen med et syreanhydrid i nærværelse af en tertiær amin i varmen ved omkring 20-200°C.
Såfremt pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin sammen anvendes som tertiære aminer, kan forestringen gennemføres ved stuetemperatur.
Afspaltningen af 3-ketobeskyttelsesgruppen, som kan ske før eller efter den eventuelle forestring, gennemføres ifølge de for fagfolk kendte metoder. Til ketalspaltningen kommer f.eks. mineralsyrer, som f.eks. perchlorsyre, svovlsyre eller saltsyre, eller organiske syrer, som f.eks. oxalsyre, i betragtning. Ketalspaltningen gennemføres fortrinsvis i alkoholisk opløsning eller i andre polære opløsningsmidler som f.eks. acetone ved temperaturer mellem ca. 20°C og 100°C.
8 143604
Reduktionen kan ske ifølge i og for sig kendte metoder ved hydrogenering med et metalhydrid. Som hydrogendonatorer har det vist sig, at komplekse hydrider, som f.eks. natriumborhydrid og lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, egner sig særligt. Reduktionen med natriumborhydrid gennemføres fortrinsvis i vandig-alkoholisk opløsning og reduktionen med lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i etherisk opløsning. For at undgå en samtidig reduktion af carbon-carbon-dobbeltbindingerne anvendes milde reaktionsbetingelser, d.v.s. reduktionen gennemføres ved temperaturer mellem ca. 0°C og 50°C.
Til forestringen af hydroxygruppen i 3-stillingen skal f.eks. nævnes omsætningen med et syreanhydrid eller -halogenid i nærværelse af en tertiær amin, som f.eks. pyridin, collidin eller triethylamin, ved stuetemperatur. 3-hydroxygruppen kan også ved stuetemperatur forestres med syreanhydridet under anvendelse af en stærk syre som p-toluensulfonsyre eller med den tilsvarende syre og trifluoreddike-syreanhydrid.
Ved forestringen i nærværelse af en sur katalysator ved stuetemperatur eller i nærværelse af en basisk katalysator ved forhøjet temperatur fra 20 til 200°C kan hydroxygrupperne i 3- og 17-stillingen samtidigt forestres.
Omsætningen af 3-ketonen med hydroxylaminsalt til 3-oximet gennemføres i nærværelse af en base. Som baser egner sig f.eks. pyridin, collidin eller natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, natriumacetat og natriumhydroxid i vandig-alkoholisk opløsning. Som salte af hydroxylamin foretrækkes hydrochloridet eller hydrogensulfatet. Omsætningen foretages ved temperaturer mellem ca. 20°C og 150°C.
3-oximet kan forestres eller forethres ifølge sædvanlige metoder. Forestringen sker f.eks. med den ønskede syre eller halogenidet eller anhydridet af denne syre i nærværelse af en tertiær amin, som f.eks. pyridin eller collidin, ved stuetemperatur. Som tertiær amin egner sig også 4-dimethylaminopyridin i pyridin. Såfremt begge de frie hydroxygrupper i 3-oxim-17-carbinolet samtidigt skal forestres, arbejder man ved temperaturer mellem 20 og 150°C, eller man for-estrer med den ønskede syre i nærværelse af trifluoreddikesyre-anhydrid eller anhydridet af den ønskede syre i nærværelse af en 143604 9 stærk syre som f.eks. trlfluoreddikesyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forethringen af 3-oximet med en alkyl- eller cykloalkylgruppe gennemføres fortrinsvis med det tilsvarende alkyl- eller cykloalkylhaloge-nid i nærværelse af en stærk base som natriumhydroxid under anvendelse af et polært opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphorsyre-triamid ved 0-30°C eller i nærværelse af en stærk base som natriup-hydrid under anvendelse af en ether, som f.eks. tetrahydrofuran, eller et polært opløsningsmiddel som dimethylsulfoxid ved 30-100°C. Forethringen af 3-oximet er også mulig med en diazoalkan, specielt med diazomethan.
Fremstillingen af de som udgangsforbindelser anvendte 17-oxosteroi-der med den almene formel II beskrives nærmere i de følgende eksempler: A. 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dlon
En 2-liter Erlenmeyer-kolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 3,0% glucose, 1,0% majsstøbevæske, 0,2% NaNO-j, 0,1% KI^PO^, 0,2% I^HPO^, 0,05% MgSO^, 0,002% FeSO^ og 0,05% KCl, podes med en lyofilkultur af Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) og omrystes i 72 timer ved 30°C på et rotationsrysteapparat. Med 250 ml af denne forkultur podes derpå en 20-liter glasgæringsbeholder, som er fyldtlmed 15 liter af et ved 121°C og 1,1 ato steriliseret medium af samme sammensætning. Under tilsætning af Silicon SH som antiskummeraiddel spires ved 29°C under lufttilsætning (10 liter pr. minut), et tryk på 0,7 ato og omrøring (220 omdrejninger pr. minut) i 24 timer.
1,8 liter af kultursuppen overføres under sterile betingelser i 26 liter af et som ovenfor steriliseret næringsmedium af samme sammensætning som kulturmediet og dyrkes under tilsvarende betingelser som for-forgæringskulturen. Efter 12 timers forløb tilsættes 2 /S) liter af en steriliseret, i nærværelse af vandig "Tween" ^ 80 meget finmalet suspension af 120 g 18-methyl-4-østren-3,17-dion i destilleret vand, og der germineres yderligere.
10 14360A
Resultatet følges ved tyndtlagskromatografisk analyse af methyl-isobutylketonekstrakter af forgæringsprøverne. Efter ca. 70 timers kontakttid er omdannelsen fuldstændig. Nu frafiltreres svampemyceliet, og kultursuppen ekstraheres to gange, hver gang med 20 liter methylisobutylketon. Samtidig hermed omrøres det frafiltrerede mycelium intensitvt flere gange med en blanding af methylisobutylketon, acetone og vand og ekstraheres, indtil der ikke mere kan påvises noget steroidstof,
De organiske ekstraktopløsninger forenes og inddampes til tørhed i vakuum ved en badtemperatur på 50°C. Den brune krystallinske rest vaskes flere gange med hexan til fjernelse af siliconolie, tørres og efter behandling med A-kul omkrystalliseres sluttelig fra eddikeester, hvorved der fås 97,3 g (76,5% af det teoretiske udbytte) ren 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 175-177°C.
B. 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2 *,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)- 5- og 5(10)-østren-17-on 20 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion omrøres i 150 ml methylenchlorid og 40 ml o-myresyretriethylester med 60 g 2,2-di-methyl-l,3-propandion og 200 mg p-toluensulfonsyre i 20 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med eddikeester, neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatografe-res på kiselgel og en acetone-hexan-gradient (0-20% acetone). Med '20% acetone elueres 10,0 g 15a-hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5-østren-17-on med smeltepunkt 206-209°C. Yderligere fås 15 g af en olieagtig 1:1 blanding af 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-østren-17-on og l5a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10)-østren-17-on.
C. lSa-mesyloxy-lS-methyl-l,3-(21,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)- 5- og 5(10)-østren-17-on 37 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on behandles i 370 ml pyridin under iskøling 11 143604 med 27,1 ml methansulfochlorid og efterrøres i 3 timer ved isbad-temperatur. Derpå røres i is/vand, bundfaldet suges fra, vaskes med vand, optages derpå i methylenchlorid og tørres. Der fås 40 g af en blanding af 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som olie.
D. 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)-5-og 5 (10),15-østradien-17-on 35 g 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2*,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on omrøres i 350 ml dimethylformamid med 105 g vandfri natriumacetat i 20 timer ved stuetemperatur. Det røres derpå i isvand, det udfældede bundfald suges fra, vaskes og optages i methylenchlorid. Efter inddampning fås 28,9 g rå 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1*,3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-17-on.
E. 18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl-11,3'-propylendioxy)-15a-tri-methylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on 10.0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on omrøres i 40 ml pyridin med 10 ml trimethylchlorsilan i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen røres i isvand, og reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid. Opløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med 2,5-3,5% acetone/hexan. Der fås 3,2 g 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',3’-propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on som et olieagtigt produkt.
F. 15a-benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on 10.0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on i 25 ml pyridin behandles i isbad med 10 ml benzoylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og hældes derpå efter 4 1/2 times forløb i is/vand. Reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid, vaskes med vand og tør- 12 143604 res over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 2-3,5% acetone/hexan fås 7,3 g 15a-benzoyloxy-18-methyl- 3,3-(2^21 -dimethyl-1' ,3'-propylendioxy) -5- og 5 (10)-østren-17-on som skumformet produkt.
G. 18-methyl-15a-nitrooxy-4-østren-3,17-dion
Til 8,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 60 ml acetan-hydrid dryppes ved -20°C 6 ml koncentreret salpetersyre. Efter 1 times forløb sættes reaktionsopløsningen derpå til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, vaskes flere gange med vand, optages i methylenchlorid og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 6,4 g 18-methyl-15a-nitrooxy-4-Østren-3,17-dion.
H. 18-mettiyl-l5a-nitrooxy-3, 3- (2', 21 -dimethyl-1 ', 3 1 -propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on 5,9 g 18-methyl-15a-nitrooxy-4-østren-3,17-dion omrøres i 40 ml methylenchlorid og 10 ml o-myresyretriethylester med 18 g 2,2-di-methyl-l,3-propandiol og 50 ml p-toluensulfonsyre i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med eddikeester og oparbejdes som beskrevet i eksempel B. Efter kromatografering af råproduktet med acetone/hexan fås 4,7 g 18-methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som et olieagtigt produkt.
I. 15a-acetoxy-18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-11,31-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on 12,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on i 30 ml pyridin behandles i isbad med 10 ml acetanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, og efter 3 timers forløb hældes den i is/vand. Det udfældede produkt suges fra, vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås 9,7 g rå 15a-acetoxy- 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som olie.
13 1 A3 6 04 J. 18-methyl-3,3-(2', 21-dimethy1-1', 3 1-propylendioxy)-5-og 5 (10) ,15-østradien-17-on
Til 123 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2*-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on (fremstillet ifølge B) i 1 liter pyridin dryppes langsomt under iskøling og omrøring 100 ml methan-sulfonsyrechlorid. Efter 3 1/2 times forløb tilsættes 500 ml di-methylformamid og 317 g natriumacetat, og blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand. Det udfældede produkt suges fra, optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet (103 g) kromatogra-feres på kiselgel med 10-14% acetone/hexan. Der fås 48,5 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1*,3'-propylendioxy)-5- og 5(10) ,15— østradien-17-on.
Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Eksempel 1 17a-ethynyl-17g-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 7,5 g magnesiumspåner omsættes i 140 ml tetrahydrofuran med 24 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Til denne Grignard-opløsning sættes 300 ml tetrahydrofuran,og ved isafkøling tilledes acetylen i omkring 40 minutter. Derpå tildryppes en opløsning af 5 g 18-methyl- 3,3-(21,2'-dimethyl-1',3'-propandiol)-5- og 5(10),15-østradien-17-on i 200 ml tetrahydrofuran, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Efter 2 timers forløb behandles opløsningen forsigtigt med en ammoniumchloridopløsning og fortyndes med ether. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 2,5-2,9% acetone/hexan fås 3,1 g 17a-ethynyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-11,3'-propylendioxy)-5,15- og 5(10),15-østradien-17£-ol, som i 70 ml methanol og 14 ml vand i 40 minutter under tilbagesvaling omrøres med 2,3 g oxalsyre. Opløsningen fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres og behandles med aktiv carbon. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 1,4 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 197,9°C.
14 143604
Eksempel 2 17oc-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 3.0 g magnesiumspåner omsættes i 56 ml tetrahydrofuran med 9,6 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Grignard-opløsningen fortyndes med 100 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. I 30 minutter tilledes acetylen, derpå tildryppes en opløsning af 2,0 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-15a-trimethyl-siloxy-5- og 5(10)-østren-17-on i 80 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Råproduktet kromatograferes på kiselgel.
Med 3,5-4,5% acetone/hexan elueres 700 mg 17a-ethynyl-18-methyl- 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10),15-østradien-170-ol (smeltepunkt 223-225°C, dekomponering), der som beskrevet i eksempel 1 omrøres med 500 mg oxalsyre i 12 ml methanol og 1,5 ml vand i 15 minutter under tilbagesvaling. Råproduktet omkrystalliseres fra acetone/hexan. Udbytte: 510 mg 17a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 3 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 5.0 g magnesiumspåner omsættes i 100 ml tetrahydrofuran med 18 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Opløsningen fortyndes med 100 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilledes acetylen i 30 minutter, tilsættes derpå en opløsning af 4,5 g 15a-acetoxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on i 80 ml tetrahydrofuran, omrøres i 1 time ved stuetemperatur og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Det opnåede rå 17a-ethynyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy)- 5,15- og 5(10),15-østradien-170-ol (3,7.g) omrøres i 70 ml methanol og 14 ml vand med 2,5 g oxalsyre i 45 minutter under tilbagesvaling. Opløsningen fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 2,1 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 189-192°C.
15 143604
Eksempel 4 17p-acetoxy~17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on
En opløsning af 2,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on i 40 ml collidin og 13 ml acetanhydrid opvarmes i 5 timer under nitrogen til kogning. Efter afkøling hældes opløsningen i is/vand. Reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid, vaskes efter hinanden med 2N saltsyre, natriumhydrogencarbonat-opløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kro-matograferes på kiselgel. Med 25-30% eddikeester/hexan elueres 950 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on, som o efter omkrystallisation fra acetone/methanol smelter ved 163-164 C. Eksempel 5 17a-ethynyl-17g-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 500 mg 17a-ethynyl-17&-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on opvarmes i 2 ml smøresyreanhydrid og 2 ml collidin i 10 timer under nitrogen og tilbagesvaling. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 4. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 310 mg 17a-ethynyl-17&-butyryloxy-18-methyl- 4,15-østradien-3-on, som efter omkrystallisation fra acetone/methanol smelter ved 160-162°C.
Eksempel 6 17oc-ethynyl-173-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 300 mg 17a-ethynyl-17(3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on omrøres i 2 ml ønantsyreanhydrid og 2 ml collidin i 17 timer under nitrogen ved 170°C. Reaktionsproduktet oparbejdes som beskrevet i eksempel 4. Overskud af ønantsyre fjernes ved vanddampdestillation. Det efter etherekstraktion opnåede produkt kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 175 mg 17a-ethynyl-17|3-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olie. U.V. (methanol): *239 = 17800.
16 143604
Eksempel 7 17a-ethynyl-18-methyl-17(3-octanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 3,5 ml caprylsyreanhydrid i 250 ml benzen afdestilleres 50 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 3,5 ml trifluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on, og der omrøres yderligere i 2 timer. Reaktionsopløsningen behandles under isafkøling med 50 ml acetone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylen-chlorid, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 14-18% eddikeester/hexan elueres 2,3 g 17a-ethynyl-18-methyl-173-octanoyloxy-4,15-østradien-3-on som olie. U.V. (methanol): t 239 = 17600.
Eksempel 8 17a-ethynyl-18-methyl-17P-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 4,0 g undecylsyre i 300 ml benzen afdestilleres 50 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 4,5 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,0 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Der om-. røres i 2 1/2 time, og opløsningen oparbejdes som beskrevet i eksempel 7. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med 18-25% eddikees ter/hexan. Der fås 2,6 g 17a-ethyny1-18-methy1-173-undecanoy1-oxy-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): ^39 = 16900.
Eksempel 9 17a-ethynyl-173-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 4,1 g palmitinsyre i 200 ml benzen afdestilleres 40 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 2,3 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,2 g 17 143604 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on, og der om-røres yderligere i 2 timer. Reaktionsproduktet behandles under isafkøling med 30 ml acetone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og derpå inddampes til tørhed under vakuum. Resten optages i methylen- chlorid og vaskes med 10 ml 10%ig natriumhydroxid. Det udfældede bundfald af natriumpalmitat suges fra, opløsningen vaskes neutral, tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 12-16% eddikeester/hexan elueres 2,8 g 17a-ethynyl-17(l-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olie.
U.V. (methanol): l 239 = I7100·
Eksempel 10 17a-ethynyl-17ft-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Acetylen ledes i ca. 45 minutter gennem en med isvand afkølet opløsning af 100 ml n-butyllithium (<r'->15%ig i hexan) i 350 ml tetra-hydrofuran. Derpå tildryppes under omrøring 10,0 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-17-on i 100 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutters forløb behandles opløsningen med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum, hvorved der fås 11,4 g rå 17a-ethynyl-18-methyl-3,3—(2*,2*-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-178-ol, som suspenderes i 70 ml acetone.
Der tilsættes 0,1 ml koncentreret saltsyre, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og opløsningen sættes til isvand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 20% acetone/hexan fås 4,8 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 199-200°C.
Eksempel 11 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Til 2,0 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-415-østradien-3-on i 20 ml methylenchlorid sættes 40 ml acetanhydrid og 10 mg p-toluen-sulfonsyre. Opløsningen omrøres under nitrogen i 6 timer ved stuetemperatur, fortyndes derpå med eddikeester, vaskes neutral med na-triumhydrogencarbonatopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter 18 143604 kromatografering på kiselgel med 7-9% acetone/hexan fås 560 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt efter omkrystallisation fra acetone/hexan: 163-164°C.
Analogt fås: 173-butyryloxy-, heptanoyloxy-, octanoyloxy-, unde-canoyloxy- og hexadecanoyloxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien- 3-on
Eksempel 12 17a-ethynyl-17g-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 1.5 g 17a-ethynyl-173“hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 30 ml pyridin behandles under isafkøling med 8 ml trimethylchlorsilan. Efter 3 timers forløb hældes reaktionsblandingen i isvand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter behandling af råproduktet i acetone med aktiv-carbon og omkrystallisation fra acetone/ hexan fås 1,18 g 17a-ethynyl-173-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 158-159°C.
Eksempel 13 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,17p-diol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i ’60 ml tetrahydrofuran sættes langsomt en opløsning af 5,0 g lithium- tri<-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur under nitrogen. Opløsningen røres i svovlsyreholdigt isvand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 10-13% acetone/hexan og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 400 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,17f}-diol. Smeltepunkt 143-144°C.
Eksempel 14 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4',15-østradien-33-ol 1.5 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 40 19 143604 ml tetrahydrofuran omsættes analogt eksempel 13 med 4,5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til svovlsyreholdigt isvand og oparbejdes analogt eksempel 13. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 5-8% acetone/hexan fås 530 mg 170-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33-ol. Smeltepunkt 110-114°C.
Eksempel 15 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien-30-ol 2,0 g 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien- 3-on i 60 ml tetrahydrofuran omsættes som beskrevet i eksempel 13 med 5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 3o ml tetrahydrofuran. Opløsningen sættes efter 45 minutters forløb til isvand og oparbejdes analogt eksempel 13. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 4-7% acetone/hexan fås 960 mg 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien-30-ol. Smeltepunkt 118-123°C.
Eksempel 16 30-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-170-ol 230 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-30,170-diol i 3 ml pyridin omrøres med 1,5 ml acetanhydrid i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til isvand, ekstraheres med methylenchlo-rid, vaskes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og vand og tørres over natriumsulfat. Efter rensning af råproduktet ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2) fås 115 mg 30-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-170-ol. Smeltepunkt 110-115°C.
Eksempel 17 17a-ethynyl-30-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-170-ol 800 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-30,170-diol omrøres i 5 ml pyridin med 3 ml ønantsyreanhydrid i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddamp- 20 143604 destillation. Reaktionsblandingen ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 210 mg 17a-ethynyl-3(3-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-173-ol som et olieagtigt produkt. [a]^ = “165.8°.
Eksempel 18 ^a-ethynyl-Sg-isopropylsulfonyloxy-lS-methyl-'j/lS-^stradien-ng-Ol
Opløsningen af 450 mg 17a-ethyny1-18-methyl-173-trimethylsiloxy- 4,15-østradien-3(3-ol i 40 ml absolut benzen behandles ved stuetemperatur med 5 ml triethylamin og derpå under kraftig omrøring med 2/5 ml isopropylsulfonsyrechlorid. Der omrøres i 48 timer ved stuetemperatur/ hældes derpå i isvand og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes Den opnåede rå 17a-ethynyl-30-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-170-trimethylsiloxy 4,15-østradien (430 mg) behandles ved stuetemperatur med 50 ml saltsur methanol og omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonat-opløsning og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 170 mg 17a-ethynyl-30-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-østradien-17β-ο1. Smeltepunkt 95-103°C.
Eksempel 19 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4/15-østradien-17P-ol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand sættes 1,0 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen omrøres i 2 1/2 time ved 65°C og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 350 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-170-ol. Smeltepunkt 110-112°C.
143604 21
Eksempel 20 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim 2,4 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 22 med l,o g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Efter 1 1/2 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som angivet i eksempel 19. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 760 mg 178-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim. Smeltepunkt 194°C.
Eksempel 21 17a-ethynyl-18-methyl-17[3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-onoxim 1,9 g 17a-ethynyl-18-methyl-17i3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on i 50 ml methanol og 1,5 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 19 med 1,0 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen oparbejdes efter 2 timers forløb på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 19. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 600 mg 17a-ethynyl-18-methyl-170-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-onoxim som olie. U.V. (methanol): £ 240 = ^9100.
Eksempel 22 17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol 4,8 g 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-ol i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid behandles under isafkøling og tilledning af nitrogen med 10 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 10 ml methyljodid. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til salt-syreholdig is/vand. Der ekstraheres med ether, opløsningen vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kroma-tograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 700 mg 17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17|3-ol. Smeltepunkt 149-150°C.
22 143604
Eksempel 23 17 g-ethynyl-3 -cyklopentylox±rtiino-18-methyl-4,15-østradien-17S-ol 2,7 g 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 65 ml hexamethylphosphorsyretriamid omsættes ved stuetemperatur under nitrogen med 7 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 7 ml cyklo-pentylbromid og oparbejdes i 4 timer på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 22. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan , hvorved der fås 145 mg 17a-ethynyl-3-cyklopentyl-oximino-18-methyl-4,15-østradien-170-ol som en olie. V.U.(methanol): t24g = 21200.
Eksempel 24 3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-17g-ol .250 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 3 ml • pyridin omrøres med 1,5 ml acetanhydrid i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til is/vand, ekstraheres med methylenchlorid, vaskes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet renses ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2). Der fås 135 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-Østradien-17β-ol som en olie. U.V. (methanol): = 20000.
Eksempel 25 17a-ethynyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-østradien-17P-ol 380 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml isosmørsyreanhydrid i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter oparbejdning på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 24 og kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 170 mg 17a-ethynyl-3-isobutyryloximino-l8-methyl-4,15-østradien-173-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol) : ^44 = 20200.
23 143604
Eksempel 26 17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol 700 mg 17a-ethynyl-18-methyl“3-oximino-4,15-østradien-173-ol omrores i 5 ml pyridin med 3 ml ønantsyreanhydrld i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddampdestillation. Reaktionsproduktet ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatografe-ring af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 190 mg 17 a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol som et olieagtigt produkt. U.V. (methanol): ^343 = 20100·
Eksempel 27 173-acetoxy-3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien 460 mg 173~acetoxy-17a-ethyny 1 -18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 5 ml pyridin omrøres med 2 ml acetanhydrid i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 24. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 290 mg 173-acetoxy-3-acetoxyimino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol): ^43 ~ 20900.
Eksempel 28 173~acetoxy-17a-ethynyl-3-isobutyryloximlno-18-methyl-4,15-østradien 400 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml isosmørsyreanhydrid i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter oparbejdning på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 24 og kromatografering af råproduktet på kiselgel fås 180 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-3-isobutyryloxinimo-18-methyl-4,15-østradien som en olie. U.V. (methanol): i 244 = 22100.
Eksempel 29 17 3-acetoxy-17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien 800 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 6 ml pyridin omrøres med 3,5 ml ønantsyreanhydrld i 2 1/2 time ved 24 143604 stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 26. Efter kromatografe-ring af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 380 mg 17β-acetoxy-17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol) : 2 = 20800.
Eksempel 30 17.g-acetoxy-17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien 1,3 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 30 ml hexamethylphosphorsyretriamid omsættes analogt eksempel 22 med 3,5 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 3,5 ml methyljodid. Efter 1 1/2 times forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/ vand og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 22. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 580 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol):2 249 = 22100.
Eksempel 31 3-acetoximino-17a-ethynyl-173-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien 500 mg 17α-ethynyl-17β-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim omrøres i 5 ml pyridin med 25 ml acetanhydrid i 1 time ved stue-.temperatur. Opløsningen sættes til is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 24. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 370 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-178-butyryloxy-18-methy1-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol): £ 244 ~ 21500.
Eksempel 32 17a-chlorethynyl-17 3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Til 2,3 ml 1,2-dichlorethylen i 40 ml absolut ether sættes under argon ved stuetemperatur 32 ml af en 2 molær etherisk lithiummethyl-opløsning. Efter 30 minutters forløb tildryppes 2,o g 18-methyl- 25 143604 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østra-dien-17-on i 70 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 1/2 time ved 60°C. Efter afkøling behandles opløsningen forsigtigt med en mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med ether, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograf eres på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 1,2 g 17a-chlorethy-nyl-3,3-(2',21-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5- og 5 (10) ,15-østradien-17|3-ol, som omrøres i 10 ml methanol og 1 ml vand med 400 mg oxalsyre i 4 timer ved 65°C. Opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampes i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter rensning ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2) og omkrystallisering fra acetone/ hexan fås 170 mgl7a-chlorethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on. Smeltepunkt 153-154°C.
Eksempel 33 178-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on 1,0 g 17a-chlorethynyl-178-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on omrøres i 10 ml pyridin med 5 ml acetanhydrid og 50 mg 4-(dimethyl-amino)-pyridin i 4 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til svovlsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 760 mg 17B-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl- 4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 122°C.
Eksempel 34 178-butyryloxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on 400 mg 17a-chlorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml smøresyreanhydrid og 20 mg 4-(di-methylamino)-pyridin i 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet sættes til svovlsyreholdig is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 33. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 220 mg 17£-butyryloxy-17a-chlor-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): «240 - 17800.
26
Eksempel 35 143604 17a-chlorethynyl-18-methyl-17B-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 3,5 g undecylsyre i 300 ml benzen afdestilleres 70 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 4 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 3,2 g 17a-chlorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Der omrøres i 2 1/2 time. Under isafkøling behandles med 50 ml ace-tone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylenchlorid, vaskes med natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med eddikeester/hexan fås 1,1 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-17f3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): ^239 = 17900.
Eksempel 36 17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3B,17P-diol
Til 1,2 g 17a-chlorethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien- 3-on i 30 ml tetrahydrofuran sættes langsomt en opløsning af 3,0 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran og omrøres i 1 time ved stuetemperatur under nitrogen. Opløsningen røres i svovlsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 380 mg 17a-chlorethynyl-18-methyl-4,L5-østradien-3B,17B~diol som et skumformet produkt. [a]j^ = -109,8°.
Eksempel 37 17B-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33~ol 900 mg 17|3-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 25 ml tetrahydrofuran omsættes som beskrevet i eksempel 39 med 2,3 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til svovlsyreholdig is/vand og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 36. Efter rensning af råproduktet ved præparativ lagkroma- 27 143604 tografi (system: ether/chloroform 8+2) fås 410 mg 173-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3f3-ol. Smeltepunkt 103-108°C.
Eksempel 38 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17g-ol
Til 2,3 g 17a-chlorethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand sættes 1,0 g hydroxylaminhydro-chlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 65°C og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 1,4 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17(3-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol): ~ 21800,
Eksempel 39 17ft-acetoxy-17ot-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim 1,2 g 17|3-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 35 ml methanol og 1,2 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 38 med 600 mg hydroxylaminhydrochlorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Efter 1 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som angivet i eksempel 38. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 750 mg 17d-acet-oxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim som et skumformet produkt. U.V. (methanol): £240 = 2^00.
Eksempel 40 17a-chlorethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-17β-οΐ 850 mg 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-ol omrøres i 6 ml pyridin med 3,5 ml ønantsyreanhydrid i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddampdestillation. Reaktionsproduktet ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatogra-fering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 210 mg 28 143604 17a-chlorethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173-ol som en olie. U.V. (methanol): ^'243 = 20800.
Eksempel 41 17a-chlorethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17g-ol 2,6 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-178-ol i 50 ml hexamethylphosphorsyretriamid behandles under isafkøling og tilledning af nitrogen med 2 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 5 ml methyljodid. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/vand. Der ekstraheres med ether, opløsningen vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 510 mg 17a-chlorethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17β-ο1 som en olie. U.V. (methanol): ^24g = 22000.
Eksempel 42 17β-hydroxy-18-methyl-l·7α-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on
Methylacetylen ledes i ca. 30 minutter gennem en med is/vand afkølet opløsning af 60 ml n-butyllithium (15%ig i hexan) i 250 ml tetrahydrofuran. Derpå tildryppes under omrøring 5,8 g 18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl-1’,31-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien- 17-on i 60 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timers forløb behandles opløsningen forsigtigt med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum, hvorved der fås 4,6 g rå 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-111,3'-propylendioxy)-17a-propyn-l-yl-5- og 5(10),15-østradien-170-ol, som suspenderes i 50 ml acetone og ved stuetemperatur behandles med 0,1 ml koncentreret saltsyre. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 1,8 g 17(3-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on som en olie.
U.V. (methanol): £24Q = 17300.
Eksempel 43 29 143804 / 17g-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on 250 mg 178-hydroxy-18-methyl-17a-propynyl-4,15-østradien-3-on i 2,5 ml pyridin omrøres med 1 ml acetanhydrid og 10 mg 4-(dimethylamino)-pyridin i 2 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 33 og kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 110 mg 17B-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): *239 = 17300.
Eksempel 44 18-methyl-3-oximino-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-173-ol 1,2 g 173-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østra-dien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vand omrøres med 800 mg hydroxylaminhydrochlorid og 800 mg natriumhydrogencarbonat i 3 timer ved 65°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 430 mg 18-methyl-3-oximino-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-17f3-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol):i-240 = 21200.
Eksempel 45 173-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-onoxim 700 mg 17|3-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 44 med 600 mg hydroxylaminhydrochlorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Efter 1 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 44. Råproduktet kroma-tograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 240 mg 17β-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-onoxim som en olie. U.V. (methanol):έ 240 = 20600.

Claims (1)

  1. Eksempel 46 143604 30 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml hexan anbringes i en trehalset kolbe og afkøles til -70°C. Derpå tilledes under acetylentilførsel en blanding af 180 ml 15%ig butyllithiumopløsning (i hexan) og 180 mL tetrahydrofuran. 30 g 18-methyl-4,15-østradien-3,17-dion opløses i 210 ml tetrahydrofuran, tetrahydrofuranopløsningen dryppes i lithiumacetylidopløsningen og efterskylles med 30 ml tetrahydrofuran. Under yderligere acetylentilførsel efterrøres i 60 minutter ved -70°C. Efter fortrængning af acetylenoverskud behandles med 150 ml methanol og 45 ml koncentreret saltsyre. Der tilsættes 375 ml vand, og opløsningsmiddelblandingen afdestilleres. Det udfældede stof suges fra, vaskes neutral med vand og tørres. Råproduktet (34,6 g) omkrystalliseres fra ether og eddikeester. Der fås 24,0 g 17a-ethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 198°C. Patentkrav . 1. 18-methyl-4,15-østradien-3-oner til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler, kendetegnet ved den almene formel I OR1 -r2 h Cjii hvori R^" betegner et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer 2 eller en sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, R betegner en ethy-
DK77678A 1975-10-10 1978-02-21 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler DK143604C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752546062 DE2546062A1 (de) 1975-10-10 1975-10-10 Delta hoch 15 -steroide
DE2546062 1975-10-10
DE2636404 1976-08-12
DE19762636404 DE2636404C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2636405 1976-08-12
DE2636407 1976-08-12
DE19762636407 DE2636407A1 (de) 1976-08-12 1976-08-12 Delta hoch 15 -steroide
DE19762636405 DE2636405C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DK454376A DK138749C (da) 1975-10-10 1976-10-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener
DK454376 1976-10-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK77678A DK77678A (da) 1978-02-21
DK143604B true DK143604B (da) 1981-09-14
DK143604C DK143604C (da) 1982-02-22

Family

ID=27432034

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK454376A DK138749C (da) 1975-10-10 1976-10-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener
DK77678A DK143604C (da) 1975-10-10 1978-02-21 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK454376A DK138749C (da) 1975-10-10 1976-10-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4081537A (da)
JP (1) JPS5246060A (da)
AT (1) AT358199B (da)
AU (1) AU500942B2 (da)
BE (1) BE847090A (da)
BG (1) BG34187A3 (da)
CA (1) CA1069885A (da)
CH (2) CH630392A5 (da)
CY (1) CY1119A (da)
DD (1) DD126925B3 (da)
DK (2) DK138749C (da)
ES (1) ES452226A1 (da)
FI (1) FI56389C (da)
FR (1) FR2326927A1 (da)
GB (1) GB1569135A (da)
GR (1) GR60835B (da)
HK (1) HK41381A (da)
HU (1) HU176164B (da)
IE (1) IE43742B1 (da)
IT (1) IT1070580B (da)
KE (1) KE3153A (da)
LU (2) LU75961A1 (da)
MX (1) MX3847E (da)
MY (1) MY8200128A (da)
NL (2) NL187116C (da)
NO (2) NO144490C (da)
NZ (1) NZ182237A (da)
PH (1) PH12941A (da)
PL (1) PL103002B1 (da)
PT (1) PT65697B (da)
SE (2) SE415839B (da)
SU (1) SU671733A3 (da)
YU (1) YU39668B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178784A (en) * 1963-03-27 1965-04-20 Krauthamer Charles Magnetic pocket pencil holder
DE3002746A1 (de) * 1980-01-23 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3005374A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3214690A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CN1008820B (zh) * 1985-05-10 1990-07-18 施林工业产权保护股份公司 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法
CA1317283C (en) * 1986-11-05 1993-05-04 Douglas Alan Livingston Steroidal 17–-silyl ethers and process to corticoids and progesterones
DE3710728A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
PT99338A (pt) * 1990-10-29 1992-10-30 Alza Corp Processo para a preparacao de composicoes de farmacos anticoncepcionais administradas transdermicamente contendo uma mistura dum estrogeno e gestodeno e dispositivos para a sua administracao transdermica
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
DE4329242A1 (de) * 1993-08-26 1995-03-02 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
IT1271004B (it) * 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
UA89766C2 (en) 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
EP2354150A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratoire Theramex Process for the preparation of gestodene
HUE031326T2 (hu) 2010-09-06 2017-07-28 Bayer Ip Gmbh Alacsony dózisú transzdermális tapaszok magas hatóanyagleadással
CN105237605B (zh) * 2014-07-11 2019-01-25 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用
CN115850359B (zh) * 2022-12-14 2024-06-11 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种孕二烯酮杂质i的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433785A (en) * 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3475463A (en) * 1966-07-11 1969-10-28 Sterling Drug Inc 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6119640B2 (da) 1986-05-17
SE7611145L (sv) 1977-04-11
BE847090A (fr) 1977-04-08
DD126925B3 (de) 1990-06-06
CH626636A5 (en) 1981-11-30
SE415839B (sv) 1980-11-03
NL187116C (nl) 1991-06-03
PT65697B (pt) 1978-04-17
CY1119A (en) 1981-12-04
NO144967C (no) 1981-12-16
AU1851076A (en) 1978-04-13
IT1070580B (it) 1985-03-29
FI56389C (fi) 1980-01-10
CH630392A5 (de) 1982-06-15
IE43742L (en) 1977-04-10
DK143604C (da) 1982-02-22
GB1569135A (en) 1980-06-11
NO144490B (no) 1981-06-01
MX3847E (es) 1981-08-18
ES452226A1 (es) 1977-11-01
YU39668B (en) 1985-03-20
PL103002B1 (pl) 1979-05-31
JPS5246060A (en) 1977-04-12
MY8200128A (en) 1982-12-31
HU176164B (en) 1980-12-28
FR2326927B1 (da) 1979-09-28
NL930071I2 (nl) 1994-02-16
NO144967B (no) 1981-09-07
BG34187A3 (en) 1983-07-15
DD126925A5 (da) 1977-08-24
DK138749B (da) 1978-10-23
DK138749C (da) 1979-04-02
NZ182237A (en) 1978-09-20
FI56389B (fi) 1979-09-28
FR2326927A1 (fr) 1977-05-06
NO763434L (da) 1977-04-13
DK454376A (da) 1977-04-11
LU75961A1 (da) 1977-05-09
HK41381A (en) 1981-08-28
NL930071I1 (nl) 1993-09-01
NO801013L (no) 1977-04-13
US4081537A (en) 1978-03-28
YU245276A (en) 1982-08-31
PH12941A (en) 1979-10-18
AU500942B2 (en) 1979-06-07
NO144490C (no) 1981-09-09
DK77678A (da) 1978-02-21
SE428929B (sv) 1983-08-01
AT358199B (de) 1980-08-25
CA1069885A (en) 1980-01-15
LU88290I2 (de) 1994-05-04
ATA748776A (de) 1980-01-15
FI762876A (da) 1977-04-11
NL187116B (nl) 1991-01-02
GR60835B (en) 1978-08-31
PT65697A (en) 1976-11-01
SU671733A3 (ru) 1979-06-30
NL7611073A (nl) 1977-04-13
KE3153A (en) 1981-09-18
IE43742B1 (en) 1981-05-20
SE7907224L (sv) 1979-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143604B (da) 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler
DK169077B1 (da) Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med aryl, aralkyl, arylthio, alkenyl eller alkynyl og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne
JP2684180B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用
NO171994B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner
AU616395B2 (en) 11B -alkynyl-estrenes and -estradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing them
DE19706061A1 (de) Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
JPH0826062B2 (ja) ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法
AU640664B2 (en) 11B-aryl-4-estrenes, process for their preparation as well as their use as pharmaceutical agents
JP3462515B2 (ja) １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド
DK147405B (da) 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler
AU2005311060B2 (en) A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process
JPH0649717B2 (ja) 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤
US4371529A (en) 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals
FI58779B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen
KR20020092907A (ko) 11번 위치에 탄화수소 치환기를 보유한 비방향족에스트로겐 스테로이드
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
DE4042007A1 (de) 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene
GB1603675A (en) Compounds of the pregnane series with an oxygen function in the 19-position pharmaceutical preparations containing such compounds
NZ256865A (en) 19,11-bridged 4-estrene derivatives and pharmaceutical compositions
US3436390A (en) 4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactones
US3461118A (en) 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof
NO310198B1 (no) 19-norprogesteronderivater med 14&lt;alfa&gt;,17&lt;beta&gt;-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene
US4390530A (en) 3-Deoxy-Δ15 -steroids
US3904611A (en) Preparation of 17&#39; -propadienyl steroids
CS203913B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired