JPH0826062B2 - 9―α―ヒドロキシステロイド及びその製法 - Google Patents
9―α―ヒドロキシステロイド及びその製法Info
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- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、置換されたD環を有する新規の9−α−ヒ
ドロキシステロイド及びその製法に関する。
ドロキシステロイド及びその製法に関する。
薬品として現在使用されているほとんどすべてのステ
ロイドは直接に又は間接に天然に見出されるステロイド
原料物質から由来している。ジオスゲニン(diosgeni
n)は本来該原料物質の主な給源をなしている。この特
別な化合物への依存を減するために豊富に入手され得る
他のステロイド即ちコレステロール、シトステロール、
スチグマステロール及びケンペステロールの出発原料物
質としての利用可能性について研究が進められた。原料
物質としての17−オキソステロイド、特にアンドロスト
−4−エン−3,17−ジオンからの一工程での製造のため
に微生物学的合成法が開発された。該後者の化合物か
ら、第二の微生物学的合成工程を用いれば、9−α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを得
ることが可能である。この化合物は上記のステロールか
ら、例えば特異的なミコバクテリウム フォルツイツム
(Mycobacterium fortuitum)株(英国特許GB 1530730
号明細書参照)の使用で、直接に製造され得る。
ロイドは直接に又は間接に天然に見出されるステロイド
原料物質から由来している。ジオスゲニン(diosgeni
n)は本来該原料物質の主な給源をなしている。この特
別な化合物への依存を減するために豊富に入手され得る
他のステロイド即ちコレステロール、シトステロール、
スチグマステロール及びケンペステロールの出発原料物
質としての利用可能性について研究が進められた。原料
物質としての17−オキソステロイド、特にアンドロスト
−4−エン−3,17−ジオンからの一工程での製造のため
に微生物学的合成法が開発された。該後者の化合物か
ら、第二の微生物学的合成工程を用いれば、9−α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを得
ることが可能である。この化合物は上記のステロールか
ら、例えば特異的なミコバクテリウム フォルツイツム
(Mycobacterium fortuitum)株(英国特許GB 1530730
号明細書参照)の使用で、直接に製造され得る。
9−α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17
−ジオンは薬理学的に活発なステロイドへみちびく数種
の合成法のために適切な出発原料物質であるがそれはス
テロイド核のD環並びにC環において官能基付加を起し
易いからである。
−ジオンは薬理学的に活発なステロイドへみちびく数種
の合成法のために適切な出発原料物質であるがそれはス
テロイド核のD環並びにC環において官能基付加を起し
易いからである。
多くの薬理学的に活性な化合物を包含する重要なクラ
スのステロイドはプレグナンである。(任意にエステル
化された)17−β−ヒドロキシアセチル、17−α−ヒド
ロキシ置換基をD−環上に有することで特徴づけらるコ
ルチコステロイドはこのクラスの特に重要な代表的物質
である。多くのものはC!6上にメチル又はヒドロキシル
基をも有する。入手容易な上記の17−オキソステロイド
からのプレグナンの多工程の化学合成は文献(J.Org.Ch
em.,Vol.44,No.9(1979),1582−1584又はBull.Chem.So
c.Jpn.,Vol.58,981−986(1985)並びに記号3で示され
たその中の引用文献、又は米国特許4500461号明細書及
びその冒頭箇所の引用文献〕による例示の通り当業界で
公知である。出発原料物質が9−α−ヒドロキシステロ
イドである場合にその第1工程は例外なく9,11−デヒド
ロ−ステロイドの脱水処理である。その理由は恐らく第
3級9−α−ヒドロキシル官能基の存在が特にステロイ
ドのA−環において、望ましからぬ再配置を起すと思わ
れる点にある(例えば文献:C.G.Bergstrom及びR.M.Dods
on,Chemistry and Industry,1530(1961)並びにL.J.Ch
inn及びR.M.Dodson,J.Org.Chem.24(1959),879参
照〕。9−11−デヒドロ−ステロイドはC9及びC11上へ
の置換基導入のために、より安定であり良い出発原料物
質であると信ぜられるので9−α−ヒドロキシステロイ
ドの脱水処理は各合成の開始のための自明の反応である
ようである。
スのステロイドはプレグナンである。(任意にエステル
化された)17−β−ヒドロキシアセチル、17−α−ヒド
ロキシ置換基をD−環上に有することで特徴づけらるコ
ルチコステロイドはこのクラスの特に重要な代表的物質
である。多くのものはC!6上にメチル又はヒドロキシル
基をも有する。入手容易な上記の17−オキソステロイド
からのプレグナンの多工程の化学合成は文献(J.Org.Ch
em.,Vol.44,No.9(1979),1582−1584又はBull.Chem.So
c.Jpn.,Vol.58,981−986(1985)並びに記号3で示され
たその中の引用文献、又は米国特許4500461号明細書及
びその冒頭箇所の引用文献〕による例示の通り当業界で
公知である。出発原料物質が9−α−ヒドロキシステロ
イドである場合にその第1工程は例外なく9,11−デヒド
ロ−ステロイドの脱水処理である。その理由は恐らく第
3級9−α−ヒドロキシル官能基の存在が特にステロイ
ドのA−環において、望ましからぬ再配置を起すと思わ
れる点にある(例えば文献:C.G.Bergstrom及びR.M.Dods
on,Chemistry and Industry,1530(1961)並びにL.J.Ch
inn及びR.M.Dodson,J.Org.Chem.24(1959),879参
照〕。9−11−デヒドロ−ステロイドはC9及びC11上へ
の置換基導入のために、より安定であり良い出発原料物
質であると信ぜられるので9−α−ヒドロキシステロイ
ドの脱水処理は各合成の開始のための自明の反応である
ようである。
本発明の目的は上記のコルチコステロイド取得のため
の新規のルートの提供にあり、このルートは通常のタイ
プの新規中間物質の使用によって特徴づけられる。本発
明による中間物質は次式I: で示されるD環を有することを特徴とする新規なクラス
の9−α−ヒドロキシステロイド〔ただし式中R2は−C
≡CY(ただしR4とYとが共に水素である時にはR5はアセ
チルオキシではない)、Yは水素又はハロゲン、任意に
保護されたヒドロキシ、シアノ、1′−(1−6C)アル
コキシ−エテニル、1′−(1−6C)アルキルチオ−エ
テニル、1′−アリールオキシ−エテニル、1′−アリ
ールチオエテニル、1′,1′−トリメチレンジチオ−エ
チルであり、 R3は水素、 R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
り、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、又は R2とR3とは共に二重結合を形成し、 R5はシアノ、−COCHR1R1′、カルバモイル、ヒドロキ
シ、エテニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
イト、トリアルキルシリルオキシ、任意にハロゲン化さ
れた(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ、−C
(=NR80)−CH3、−C(NHR82)=CH2、−C(=N
R80)−CH2X、Xはハロゲン、R80は水素、−(CO)−R
81、トリアルキルシリル、R81は水素、(1−6C)アル
キル、フエニル、O−2塩素原子で置換されたフエニ
ル、メチル又はニトロ基、R82は−(CO)−R81、トリア
ルキルシリルであり、又は R2とR5とは共にカルボニルを形成し(ただしR4はHで
ない)、R1はハロゲン、任意に置換されたベンゾエート
であり、 又はR1は(R4が水素でない時に)ヒドロキシ、任意に
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ、水素であり、 R1′は水素又はハロゲンであってハロゲンは塩素、シ
ュウ素又はヨウ素である〕に属する。
の新規のルートの提供にあり、このルートは通常のタイ
プの新規中間物質の使用によって特徴づけられる。本発
明による中間物質は次式I: で示されるD環を有することを特徴とする新規なクラス
の9−α−ヒドロキシステロイド〔ただし式中R2は−C
≡CY(ただしR4とYとが共に水素である時にはR5はアセ
チルオキシではない)、Yは水素又はハロゲン、任意に
保護されたヒドロキシ、シアノ、1′−(1−6C)アル
コキシ−エテニル、1′−(1−6C)アルキルチオ−エ
テニル、1′−アリールオキシ−エテニル、1′−アリ
ールチオエテニル、1′,1′−トリメチレンジチオ−エ
チルであり、 R3は水素、 R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
り、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、又は R2とR3とは共に二重結合を形成し、 R5はシアノ、−COCHR1R1′、カルバモイル、ヒドロキ
シ、エテニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
イト、トリアルキルシリルオキシ、任意にハロゲン化さ
れた(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ、−C
(=NR80)−CH3、−C(NHR82)=CH2、−C(=N
R80)−CH2X、Xはハロゲン、R80は水素、−(CO)−R
81、トリアルキルシリル、R81は水素、(1−6C)アル
キル、フエニル、O−2塩素原子で置換されたフエニ
ル、メチル又はニトロ基、R82は−(CO)−R81、トリア
ルキルシリルであり、又は R2とR5とは共にカルボニルを形成し(ただしR4はHで
ない)、R1はハロゲン、任意に置換されたベンゾエート
であり、 又はR1は(R4が水素でない時に)ヒドロキシ、任意に
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ、水素であり、 R1′は水素又はハロゲンであってハロゲンは塩素、シ
ュウ素又はヨウ素である〕に属する。
更に詳細には本発明の新規の9−α−ヒドロキシステ
ロイドは 次式II: 〔ただし式中R2〜R5は前定義の通りであり、環A,B,C
及びDは単数又は複数の二重結合を有していて良く、こ
れらに二重結合はC1及びC2間、C3及びC4間、C4及びC
5間、C5及びC6間、C6及びC7間、及び(又は)C11及びC
12間、更に好ましくは該二重結合はC4及びC5間に存在
し、 2個又はそれ以上の二重結合が存在する場合には特に
C3−C4及びC5−C6、C4−C5及びC6−C7、及び(C19が不
存在の時)C1−C2、C3−C4及びC5−C10に該二重結合が
存在することが好ましく、 9−α−ヒドロキシル基のみならず環A,B,C及びDは
単数又は複数のヒドロキシル基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基で任意に置換され、及び単数
又は複数のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジオキ
シ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシチオ基で任
意にジ置換され、 環A,B,C及びDは9−α−ヒドロキシル基のみならず
更にヒドロキシル基によって置換され、適切な基は3
−、7−、11−、12−又は14−ヒドロキシル基であり、 環A,B,C及びDがアミノ基で置換される時に適切なア
ミノ基は3−アルキルアミノ基(炭素原子数1〜4が好
ましい)、3−ジアルキルアミノ基(アルキル基は同じ
か又は異なり好ましくは炭素原子数1〜4を含む)であ
り、又はアミノ基はその中のチッ素原子がアルキル基と
共に複素環(好ましくは3〜8個の環原子を含む)を形
成し、該環は任意に酸素原子を含み得るものであり、特
に好ましいものはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピ
ロリジノ及びモルホリノ置換基であり、 環A,B,C及びDがオキソ基で置換される場合に該基は
好ましくはC3、C11又はC12に存在し、 環A,B,C及びDがハロゲン原子で置換される場合に適
切なハロゲン置換基は6−又は11−フッ素又は−塩素又
は−シュウ素原子好ましくは6−フッ素原子或いは−塩
素原子であり、 環A,B,C及びDがアルキル基で置換される場合に適切
なアルキル基は1−、2−、6−又は7−メチル、好ま
しくは6−メチル基であり、 環A,B,C及びDがアルコキシ基で置換される場合に適
切なアルコキシ基は炭素原子数1〜4の3−、11−又は
12−アルコキシ基、好ましくは3−又は11−メトキシ又
はエトキシ基であり、環A,B,C及びDがアルコキシアル
コキシ基で置換される場合に適切な置換基は3−又は11
−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒド
ロピラニルオキシ基であり、 環A,B,C及びDがジ置換される場合に適切な置換基はC
1及びC2におけるエポキシ基又はC1及びC2に付着するメ
チレン基或いは3,3−アルキレンジオキシ、3,3−アルキ
レンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ基であって
該アルキレン基は好ましくは炭素原子数2〜3を含む〕
で特徴づけられる。
ロイドは 次式II: 〔ただし式中R2〜R5は前定義の通りであり、環A,B,C
及びDは単数又は複数の二重結合を有していて良く、こ
れらに二重結合はC1及びC2間、C3及びC4間、C4及びC
5間、C5及びC6間、C6及びC7間、及び(又は)C11及びC
12間、更に好ましくは該二重結合はC4及びC5間に存在
し、 2個又はそれ以上の二重結合が存在する場合には特に
C3−C4及びC5−C6、C4−C5及びC6−C7、及び(C19が不
存在の時)C1−C2、C3−C4及びC5−C10に該二重結合が
存在することが好ましく、 9−α−ヒドロキシル基のみならず環A,B,C及びDは
単数又は複数のヒドロキシル基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基で任意に置換され、及び単数
又は複数のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジオキ
シ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシチオ基で任
意にジ置換され、 環A,B,C及びDは9−α−ヒドロキシル基のみならず
更にヒドロキシル基によって置換され、適切な基は3
−、7−、11−、12−又は14−ヒドロキシル基であり、 環A,B,C及びDがアミノ基で置換される時に適切なア
ミノ基は3−アルキルアミノ基(炭素原子数1〜4が好
ましい)、3−ジアルキルアミノ基(アルキル基は同じ
か又は異なり好ましくは炭素原子数1〜4を含む)であ
り、又はアミノ基はその中のチッ素原子がアルキル基と
共に複素環(好ましくは3〜8個の環原子を含む)を形
成し、該環は任意に酸素原子を含み得るものであり、特
に好ましいものはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピ
ロリジノ及びモルホリノ置換基であり、 環A,B,C及びDがオキソ基で置換される場合に該基は
好ましくはC3、C11又はC12に存在し、 環A,B,C及びDがハロゲン原子で置換される場合に適
切なハロゲン置換基は6−又は11−フッ素又は−塩素又
は−シュウ素原子好ましくは6−フッ素原子或いは−塩
素原子であり、 環A,B,C及びDがアルキル基で置換される場合に適切
なアルキル基は1−、2−、6−又は7−メチル、好ま
しくは6−メチル基であり、 環A,B,C及びDがアルコキシ基で置換される場合に適
切なアルコキシ基は炭素原子数1〜4の3−、11−又は
12−アルコキシ基、好ましくは3−又は11−メトキシ又
はエトキシ基であり、環A,B,C及びDがアルコキシアル
コキシ基で置換される場合に適切な置換基は3−又は11
−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒド
ロピラニルオキシ基であり、 環A,B,C及びDがジ置換される場合に適切な置換基はC
1及びC2におけるエポキシ基又はC1及びC2に付着するメ
チレン基或いは3,3−アルキレンジオキシ、3,3−アルキ
レンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ基であって
該アルキレン基は好ましくは炭素原子数2〜3を含む〕
で特徴づけられる。
式Iを有する特別なグループの9−α−ヒドロキシス
テロイドは次式Ia (ただし式中R2、R3及びR4は式Iの化合物に関する定義
の通りである)示される化合物である。該グループにお
いてR2は任意に保護されたヒドロキシであることが好ま
しく、R4は好ましくはメチル基である。
テロイドは次式Ia (ただし式中R2、R3及びR4は式Iの化合物に関する定義
の通りである)示される化合物である。該グループにお
いてR2は任意に保護されたヒドロキシであることが好ま
しく、R4は好ましくはメチル基である。
式Iを有する9−α−ヒドロキシステロイドの興味あ
る他のグループは次式Ib (ただし式中R2、R3、R4及びYは式Iの化合物に関する
定義の通りである)で示される化合物である。該グルー
プにおいてR2は任意に保護されたヒドロキシであること
が好ましく、R4は好ましくはメチル基、Yは好ましくは
水素である。
る他のグループは次式Ib (ただし式中R2、R3、R4及びYは式Iの化合物に関する
定義の通りである)で示される化合物である。該グルー
プにおいてR2は任意に保護されたヒドロキシであること
が好ましく、R4は好ましくはメチル基、Yは好ましくは
水素である。
式Iを有する9−α−ヒドロキシステロイドの更に特
別なグループは次式Ic (ただし式中R2、R3、R4及びYは式Iの化合物に関す
る定義の通りである)で示される化合物である。該グル
ープの化合物においてR2は任意に保護されたヒドロキシ
であることが好ましく、R4は好ましくはメチル基(R4と
Yとが共に水素である時R2はアセチルオキシでない)、
Yは好ましくは水素、塩素又はシュウ素である。
別なグループは次式Ic (ただし式中R2、R3、R4及びYは式Iの化合物に関す
る定義の通りである)で示される化合物である。該グル
ープの化合物においてR2は任意に保護されたヒドロキシ
であることが好ましく、R4は好ましくはメチル基(R4と
Yとが共に水素である時R2はアセチルオキシでない)、
Yは好ましくは水素、塩素又はシュウ素である。
式Iを有する9−α−ヒドロキシステロイドの興味あ
る他のグループは次式Id 〔ただし式中R3及びR4は式Iの化合物に関する定義の通
りであり、R4は好ましくはメチル基、R2は水素、R6はア
セチル、1′−(1−6C)−アルコキシ−エテニル、
1′−(1−6C)アルキルチオ−エテニル、1′−アリ
ールオキシ−エテニル、1′−アリールチオエテニル又
は1′,1′−トリメチレンジチオ−エチルであり、又は
R6がアセチルである時R2とR3とは共に二重結合を形成す
る〕で示される化合物である。
る他のグループは次式Id 〔ただし式中R3及びR4は式Iの化合物に関する定義の通
りであり、R4は好ましくはメチル基、R2は水素、R6はア
セチル、1′−(1−6C)−アルコキシ−エテニル、
1′−(1−6C)アルキルチオ−エテニル、1′−アリ
ールオキシ−エテニル、1′−アリールチオエテニル又
は1′,1′−トリメチレンジチオ−エチルであり、又は
R6がアセチルである時R2とR3とは共に二重結合を形成す
る〕で示される化合物である。
式Iを有する9−α−ヒドロキシステロイドの好まし
い他のグループは次式Ie 〔ただし式中R5及びR2は式Iの化合物に関する定義の通
りであり、Meはα−メチル又はβ−メチルであり、好ま
しくはR5は任意に保護されたヒドロキシであり、R2はエ
チニル、ハロエチニルであり、又はR6は前定義の通りで
あり、又はR5はシアノ、エチニル、ハロエチニル、アセ
チル、ヒドロキシアセチル又はエステル化されたヒドロ
キシアセチルであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素であ
り、エステルは好ましくは任意にハロゲン化された(1
−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換
されたベンジルオキシ基であり、R2は任意に保護された
ヒドロキシである〕で示される化合物である。
い他のグループは次式Ie 〔ただし式中R5及びR2は式Iの化合物に関する定義の通
りであり、Meはα−メチル又はβ−メチルであり、好ま
しくはR5は任意に保護されたヒドロキシであり、R2はエ
チニル、ハロエチニルであり、又はR6は前定義の通りで
あり、又はR5はシアノ、エチニル、ハロエチニル、アセ
チル、ヒドロキシアセチル又はエステル化されたヒドロ
キシアセチルであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素であ
り、エステルは好ましくは任意にハロゲン化された(1
−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換
されたベンジルオキシ基であり、R2は任意に保護された
ヒドロキシである〕で示される化合物である。
式Iを有する9−α−ヒドロキシステロイドの好ましい
他のグループは次式If (ただしR5は任意にハロゲン化されたアセチル基、ヒド
ロキシアセチル基又はエステル化されたヒドロキシアセ
チル基であり、該エステル基は前定義の通りであり、R2
とR3とは前定義の通りであり、R4はヒドロキシ又はメチ
ルであって好ましくはメチルである)で示される化合物
である。
他のグループは次式If (ただしR5は任意にハロゲン化されたアセチル基、ヒド
ロキシアセチル基又はエステル化されたヒドロキシアセ
チル基であり、該エステル基は前定義の通りであり、R2
とR3とは前定義の通りであり、R4はヒドロキシ又はメチ
ルであって好ましくはメチルである)で示される化合物
である。
好ましい9−α−ヒドロキシステロイドの更に他のグル
ープは次式Ig (ただしR3は水素であり、R4はヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレンを
形成する)で示される化合物である。
ープは次式Ig (ただしR3は水素であり、R4はヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレンを
形成する)で示される化合物である。
上記の諸態様から本発明に従う下記の諸化合物は特に
好ましいことがわかるであろう: 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしRは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである)、 17−α−シアノ−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16
−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしRは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである)、 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしR
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである)、 17−α−ハロエチニル−9−α,17−β−ジヒドロキ
シ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただ
しハロゲンは塩素又はシュウ素であり、Rは水素、ヒド
ロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンであ
る)、 9−α−ヒドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン(ただしRはヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである)、 17−α−アセチル−9−α,17−α−ジヒドロキシ−1
6−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしR
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである)、 17−α−(1′−エトキシエテニル)−3−メトキシ
−16−R−アンドロスタ−3,5−ジエン−9−α,17−β
−ジオール(ただしRは水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである)。
好ましいことがわかるであろう: 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしRは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである)、 17−α−シアノ−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16
−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしRは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである)、 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしR
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである)、 17−α−ハロエチニル−9−α,17−β−ジヒドロキ
シ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただ
しハロゲンは塩素又はシュウ素であり、Rは水素、ヒド
ロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンであ
る)、 9−α−ヒドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エ
ン−3,17−ジオン(ただしRはヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである)、 17−α−アセチル−9−α,17−α−ジヒドロキシ−1
6−R−アンドロスト−4−エン−3−オン(ただしR
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである)、 17−α−(1′−エトキシエテニル)−3−メトキシ
−16−R−アンドロスタ−3,5−ジエン−9−α,17−β
−ジオール(ただしRは水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである)。
米国特許第4397947号の技術に従ってノカルディア種
の菌株を使用し、C9上に置換基を有しないステロイドへ
9−α−ヒドロキシル基を非化学的に導入することによ
り上記式Iの定義の範囲に属する数種の9−α−ヒドロ
キシ化合物が比較的に早い時期に得られた。これらの化
合物は他の9−α−ヒドロキシ中間物質へ転化させるた
めに使用されていないけれども、該早期の伝統的な化学
操作に従って対応する9,11−デヒドロ化合物へ直ちに脱
水処理されたといわれている。17−β−(−CO−CH2A)
置換基〔ただしAは水素、ヒドロキシ又はアセトキシで
ある〕又は17−β−アセトキシ、17−α−エチニル置換
基を有する関連する公知の9−α−ヒドロキシステロイ
ドは常にC16−置換基をもたないものであり、本発明の
範囲には含まれない。
の菌株を使用し、C9上に置換基を有しないステロイドへ
9−α−ヒドロキシル基を非化学的に導入することによ
り上記式Iの定義の範囲に属する数種の9−α−ヒドロ
キシ化合物が比較的に早い時期に得られた。これらの化
合物は他の9−α−ヒドロキシ中間物質へ転化させるた
めに使用されていないけれども、該早期の伝統的な化学
操作に従って対応する9,11−デヒドロ化合物へ直ちに脱
水処理されたといわれている。17−β−(−CO−CH2A)
置換基〔ただしAは水素、ヒドロキシ又はアセトキシで
ある〕又は17−β−アセトキシ、17−α−エチニル置換
基を有する関連する公知の9−α−ヒドロキシステロイ
ドは常にC16−置換基をもたないものであり、本発明の
範囲には含まれない。
薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイ
ドの合成における中間物質としての9−α−ヒドロキシ
ステロイドの使用は数々の諸利益、特に下記の諸利益を
もたらす: (i)非対称炭素原子の生成を含む9−α−ヒドロキシ
ステロイドを包含する反応において、所望のエナンチオ
マーが選択的に得られる。
ドの合成における中間物質としての9−α−ヒドロキシ
ステロイドの使用は数々の諸利益、特に下記の諸利益を
もたらす: (i)非対称炭素原子の生成を含む9−α−ヒドロキシ
ステロイドを包含する反応において、所望のエナンチオ
マーが選択的に得られる。
(ii)例えばC11−原子の官能化における最初の工程と
して、脱水処理工程を所望する場合に、合成の単数又は
複数の付随工程、例えば酸による加水分解などを用いる
保護官能基の除去工程又は17−α−ヒドロキシステロイ
ドからの16,17−デヒドロステロイドへの脱水工程と該
脱水処理工程とを結合させることは経済的である。
して、脱水処理工程を所望する場合に、合成の単数又は
複数の付随工程、例えば酸による加水分解などを用いる
保護官能基の除去工程又は17−α−ヒドロキシステロイ
ドからの16,17−デヒドロステロイドへの脱水工程と該
脱水処理工程とを結合させることは経済的である。
(iii)或る反応については9(11)−二重結合の存在
が望まれず脱水処理工程を後まわしにするのがよいこと
がある。
が望まれず脱水処理工程を後まわしにするのがよいこと
がある。
本発明の他の態様に従うと9−α−ヒドロキシステロ
イドの化学的製造方法が提供される。
イドの化学的製造方法が提供される。
従来の技術は9−α−ヒドロキシステロイドの微生物
学的製造方法を提供するのみであるけれどもこれらの9
−α−ヒドロキシステロイドを他の9−α−ヒドロキシ
ステロイドから公知のステロイド反応を用いて容易に製
造し得ることが本発明でわかったことは驚くべきことで
ある。しかしこのことは9−α−ヒドロキシル基を有す
るステロイドについて可能であると思われる。大部分の
反応は、適切なヒドロキシル基を具えるよう特に注意す
る必要のあることを除き、遂行し得るのであるが該ヒド
ロキシル基は、反応条件が極端であるか又は反応条件が
9−α−ヒドロキシル基の修飾のために特に選択された
場合においてのみ該ヒドロキシル基は影響を受けるので
ある。
学的製造方法を提供するのみであるけれどもこれらの9
−α−ヒドロキシステロイドを他の9−α−ヒドロキシ
ステロイドから公知のステロイド反応を用いて容易に製
造し得ることが本発明でわかったことは驚くべきことで
ある。しかしこのことは9−α−ヒドロキシル基を有す
るステロイドについて可能であると思われる。大部分の
反応は、適切なヒドロキシル基を具えるよう特に注意す
る必要のあることを除き、遂行し得るのであるが該ヒド
ロキシル基は、反応条件が極端であるか又は反応条件が
9−α−ヒドロキシル基の修飾のために特に選択された
場合においてのみ該ヒドロキシル基は影響を受けるので
ある。
従って本発明に従い9−α−ヒドロキシ−アンドロス
タンから出発して9−α−ヒドロキシ−プレグナン及び
それらの9−α−ヒドロキシ中間物質の製造が可能であ
る。
タンから出発して9−α−ヒドロキシ−プレグナン及び
それらの9−α−ヒドロキシ中間物質の製造が可能であ
る。
出発原料物質として適当な重要なグループのステロイ
ドは上記の17−ケトステロイド並びに特にステロールの
微生物学的分解によって得られる17−ケトステロイドで
ある。好ましい出発原料物質は9−α−ヒドロキシ−ア
ンドロスト−4−エン−3,17−ジオンである。本発明の
諸化合物はステロイド化学の分野で公知であって例えば
文献(Carl Djerassi(1962):Steroid Reactions又はF
ried and Edwards,Organic Reactions in Steroid Chem
istry(1972)〕に記載された類似化合物に関する方法
によって製造され得る。
ドは上記の17−ケトステロイド並びに特にステロールの
微生物学的分解によって得られる17−ケトステロイドで
ある。好ましい出発原料物質は9−α−ヒドロキシ−ア
ンドロスト−4−エン−3,17−ジオンである。本発明の
諸化合物はステロイド化学の分野で公知であって例えば
文献(Carl Djerassi(1962):Steroid Reactions又はF
ried and Edwards,Organic Reactions in Steroid Chem
istry(1972)〕に記載された類似化合物に関する方法
によって製造され得る。
17−β−側鎖の導入又はC16上への置換基の導入に適
切な方法は上記文献〔Steroid Reactions及びOrganic R
eactions in Steroid Chemistry Vol.2,chapters 10 an
d 11〕に見出されるがまた特許文献例えば欧州特許出願
0153001,0189951及び英国特許出願GB 2086907並びに米
国特許明細書4342702,4041055及び4216159各号に見出さ
れる。
切な方法は上記文献〔Steroid Reactions及びOrganic R
eactions in Steroid Chemistry Vol.2,chapters 10 an
d 11〕に見出されるがまた特許文献例えば欧州特許出願
0153001,0189951及び英国特許出願GB 2086907並びに米
国特許明細書4342702,4041055及び4216159各号に見出さ
れる。
9(11)−脱水処理条件及び回避すべき条件は周知で
ある。例えば極めて高いか又は低いph値における長時間
の加熱はヒドロキシル基の除去を招く。反応条件が9−
α−ヒドロキシル基の保持に有害であるか否かは簡単な
実験によって定められ得る。
ある。例えば極めて高いか又は低いph値における長時間
の加熱はヒドロキシル基の除去を招く。反応条件が9−
α−ヒドロキシル基の保持に有害であるか否かは簡単な
実験によって定められ得る。
分光光度計(1HNMR,13CNMR,IR)又はクロマトグラフ
ィイ(TLC,HPLC)の使用により9−α−ヒドロキシル基
の製品中での存在は容易に証明され得る。
ィイ(TLC,HPLC)の使用により9−α−ヒドロキシル基
の製品中での存在は容易に証明され得る。
本発明は9−α−ヒドロキシステロイドについて下記
のタイプの諸反応を包含する。これらは例示によって説
明されるが本発明を限定するものではない: A.敏感な置換基、特に3−ケト官能基は公知方法により
保護基へ転化される。3−ケト−4,5−デヒドロステロ
イドにおけるC3ケトンについては多くの保護基を使用し
得る。
のタイプの諸反応を包含する。これらは例示によって説
明されるが本発明を限定するものではない: A.敏感な置換基、特に3−ケト官能基は公知方法により
保護基へ転化される。3−ケト−4,5−デヒドロステロ
イドにおけるC3ケトンについては多くの保護基を使用し
得る。
該ケト基はエノールエーテル、ケタール又はエナミン
として公知方法により保護されることが好ましい。好適
なエノールエーテルはメチル又はエチルエーテルであ
る。好適なケタールはエチレンケタールであるがエチレ
ンチオケタールもまた有用であるようである。好適なエ
ナミンはピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノア
ミンから成る群から選ばれる。エノールエーテルは文献
記載〔J.Org.Chem.26,3952,(1961),上記のSteroid R
eactions,42−45,及び米国特許3516991〕の方法で製造
される。ケタールは例えば文献記載方法〔上記Steroid
Reactions,3−35〕で製造される。3−エナミンは例え
ば米国特許3629298及び上記文献(Steroid Reactions,4
9−53)の方法で製造される。
として公知方法により保護されることが好ましい。好適
なエノールエーテルはメチル又はエチルエーテルであ
る。好適なケタールはエチレンケタールであるがエチレ
ンチオケタールもまた有用であるようである。好適なエ
ナミンはピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノア
ミンから成る群から選ばれる。エノールエーテルは文献
記載〔J.Org.Chem.26,3952,(1961),上記のSteroid R
eactions,42−45,及び米国特許3516991〕の方法で製造
される。ケタールは例えば文献記載方法〔上記Steroid
Reactions,3−35〕で製造される。3−エナミンは例え
ば米国特許3629298及び上記文献(Steroid Reactions,4
9−53)の方法で製造される。
ヒドロキシル基の保護のために多くの保護基の使用が
可能である(Steroid Reactions,67−82)。17−ヒドロ
キシル基はエーテル又はエステルとして保護れることが
好ましい。好適なエーテルはテトラヒドロピラニルエー
テル、アルコキシエチルエーテル又はトリアルキルシリ
ルエーテルである。好適なエステルは硝酸エステル、ア
ルキルサルホン酸エステル、アリールサルホン酸エステ
ル及び任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルエステルである。
可能である(Steroid Reactions,67−82)。17−ヒドロ
キシル基はエーテル又はエステルとして保護れることが
好ましい。好適なエーテルはテトラヒドロピラニルエー
テル、アルコキシエチルエーテル又はトリアルキルシリ
ルエーテルである。好適なエステルは硝酸エステル、ア
ルキルサルホン酸エステル、アリールサルホン酸エステ
ル及び任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルエステルである。
B1.17−ケト基の17−ヒドロキシ,17−シアノ基(シアノ
ヒドリン基とも称される)への転化はC17−炭素鎖の導
入のための適切な出発点である。この方法はよく仕上げ
られており、試薬類は安価であって容易に入手され得
る。適切な合成法はいわゆるアセトンシアノヒドリン法
によって提供される。けれども9−α−ヒドロキシル基
を持たない17−ケトアンドロスタンに対してこの方法を
適用すると望ましからぬ17−α−シアノ,17−β−ヒド
ロキシエピマーを排他的に生成することが文献〔Bull.C
hem.Soc.Jpn.58,978−980(1985)〕から公知である。
該アセトンシアノヒドリン法を9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオンを用いて遂行すると
所望の17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシエピマーを
排他的に生成すること、しかし9−α−ヒドロキシル基
は無影響に止まることが思いがけなく発見された。例え
ば下記の諸工程の単数又は複数の工程を用いて反応を進
め得る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−任意保護9−α−ヒドロキ
システロイド(ただしR3は水素、R4は水素、ヒドロキ
シ、α−メチル又はβ−メチルである)とシアノ化カ
リ、アセトンシアノヒドリン又は他のシアノヒドリン形
成剤とを反応させ、 (ii)得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
と17−ヒドロキシル保護剤とを反応させて対応する17−
ヒドロキシル基を保護した17−シアノステロイドを生成
させるか又は (iii)得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
とメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する
17−シアノ,17−メタンサルホニルオキシステロイドを
生成させ、 (iv)上記工程での生成物を脱水剤で処理して対応する
17−シアノ−16,17−デヒドロステロイドを得る。
ヒドリン基とも称される)への転化はC17−炭素鎖の導
入のための適切な出発点である。この方法はよく仕上げ
られており、試薬類は安価であって容易に入手され得
る。適切な合成法はいわゆるアセトンシアノヒドリン法
によって提供される。けれども9−α−ヒドロキシル基
を持たない17−ケトアンドロスタンに対してこの方法を
適用すると望ましからぬ17−α−シアノ,17−β−ヒド
ロキシエピマーを排他的に生成することが文献〔Bull.C
hem.Soc.Jpn.58,978−980(1985)〕から公知である。
該アセトンシアノヒドリン法を9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオンを用いて遂行すると
所望の17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシエピマーを
排他的に生成すること、しかし9−α−ヒドロキシル基
は無影響に止まることが思いがけなく発見された。例え
ば下記の諸工程の単数又は複数の工程を用いて反応を進
め得る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−任意保護9−α−ヒドロキ
システロイド(ただしR3は水素、R4は水素、ヒドロキ
シ、α−メチル又はβ−メチルである)とシアノ化カ
リ、アセトンシアノヒドリン又は他のシアノヒドリン形
成剤とを反応させ、 (ii)得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
と17−ヒドロキシル保護剤とを反応させて対応する17−
ヒドロキシル基を保護した17−シアノステロイドを生成
させるか又は (iii)得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
とメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する
17−シアノ,17−メタンサルホニルオキシステロイドを
生成させ、 (iv)上記工程での生成物を脱水剤で処理して対応する
17−シアノ−16,17−デヒドロステロイドを得る。
B2.9−α−ヒドロキシステロイドとシアノ化トリメチル
シリルとを反応させ、次に文献記載の方法〔W.J.Greenl
ee et al.,Tetr.Lett.,24(1983)4554−4560及びP.G.G
assman et al.,Tetr.40(1978)3773−3776〕に従って
酸加水分解すると9−α−ヒドロキシル基を依然として
有する17−α−シアノ,17−β−ヒドロキシエピマーを
得る。対応する17−β−トリメチルシリルオキシ,17−
α−シアノ化合物を中間物質として単離し得る。
シリルとを反応させ、次に文献記載の方法〔W.J.Greenl
ee et al.,Tetr.Lett.,24(1983)4554−4560及びP.G.G
assman et al.,Tetr.40(1978)3773−3776〕に従って
酸加水分解すると9−α−ヒドロキシル基を依然として
有する17−α−シアノ,17−β−ヒドロキシエピマーを
得る。対応する17−β−トリメチルシリルオキシ,17−
α−シアノ化合物を中間物質として単離し得る。
C.17−ケト基の17−エチニル、17−ヒドロキシル基への
転化はコルチコイド側鎖の形成のための他の出発点とし
て適切である。17−エチニル、17−ヒドロキシル官能基
への17−ケト官能基の転換方法は当業技術の分野で公知
である。該エチニル化反応に関する広範な研究は米国特
許第4618456号明細書の冒頭部分に見出される。コルチ
コステロイドへ引き続き合成を進めるためには17−β−
エチニル配置が必要である。17−エチニル化反応生成物
が17−α−エチニル、17−β−ヒドロキシ配置を示す場
合にはこの生成物を所望の配置へエピメル化せねばなら
ず、そのための参考文献を以下にしめす:欧州特許出願
EP 0053845又はEP 0063368,又はH.Westmijze etal.,Tet
r.Lett.21(1980),2665−2666;H.Hofmeister et al.,C
hem.Ber.111(1978)3086−3093.エチニル化並びにそれ
に続くエピメル化の際に9−エチニル化並びにそれに続
くエピメル化の際に9−α−ヒドロキシル基は何の影響
をも受けないようである。
転化はコルチコイド側鎖の形成のための他の出発点とし
て適切である。17−エチニル、17−ヒドロキシル官能基
への17−ケト官能基の転換方法は当業技術の分野で公知
である。該エチニル化反応に関する広範な研究は米国特
許第4618456号明細書の冒頭部分に見出される。コルチ
コステロイドへ引き続き合成を進めるためには17−β−
エチニル配置が必要である。17−エチニル化反応生成物
が17−α−エチニル、17−β−ヒドロキシ配置を示す場
合にはこの生成物を所望の配置へエピメル化せねばなら
ず、そのための参考文献を以下にしめす:欧州特許出願
EP 0053845又はEP 0063368,又はH.Westmijze etal.,Tet
r.Lett.21(1980),2665−2666;H.Hofmeister et al.,C
hem.Ber.111(1978)3086−3093.エチニル化並びにそれ
に続くエピメル化の際に9−エチニル化並びにそれに続
くエピメル化の際に9−α−ヒドロキシル基は何の影響
をも受けないようである。
D.9−α−ヒドロキシステロイドのC16−原子上へのメチ
ル基の導入はベータメタゾン及びデキサメタゾンを包含
する有用型のコルチコステロイドの合成工程として特に
重要である。この反応を一工程として又は対応する16−
メチレン化合物を経由して遂行し得る。いずれの場合に
も反応性の3−ケト−4,5−デヒドロ基をまず保護する
ことが通常は必要である。16−メチル置換基の直接的導
入は例えば欧州特許出願EP 0115965号明細書(古い方法
に関する引例が含まれている)に記載されている。下記
諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 (ii)上記工程(i)の生成物とメチル化剤とを反応さ
せ、 (iii)上記工程(ii)の生成物と強塩基とをアルコー
ル含有溶剤中で反応させて下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを与える(ただしR3は水素であり、R4はβ−メ
チルである)。
ル基の導入はベータメタゾン及びデキサメタゾンを包含
する有用型のコルチコステロイドの合成工程として特に
重要である。この反応を一工程として又は対応する16−
メチレン化合物を経由して遂行し得る。いずれの場合に
も反応性の3−ケト−4,5−デヒドロ基をまず保護する
ことが通常は必要である。16−メチル置換基の直接的導
入は例えば欧州特許出願EP 0115965号明細書(古い方法
に関する引例が含まれている)に記載されている。下記
諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 (ii)上記工程(i)の生成物とメチル化剤とを反応さ
せ、 (iii)上記工程(ii)の生成物と強塩基とをアルコー
ル含有溶剤中で反応させて下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを与える(ただしR3は水素であり、R4はβ−メ
チルである)。
16−メチレン官能基の導入は諸文献(G.Schneider et
al.,Synthesis 1983,665−669及び米国特許4416821)
により教示される。メチレン基のメチル基への還元は米
国特許明細書3130209及び3115508各号に見出され、該還
元の結果それぞれ16−α−メチル又は16−β−メチル置
換基を有する化合物を生成する。
al.,Synthesis 1983,665−669及び米国特許4416821)
により教示される。メチレン基のメチル基への還元は米
国特許明細書3130209及び3115508各号に見出され、該還
元の結果それぞれ16−α−メチル又は16−β−メチル置
換基を有する化合物を生成する。
下記諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得
る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 (ii)上記工程(i)の生成物とホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒド生成剤とを反応させて下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを生成させ、 (iii)上記工程(ii)の生成物と還元剤とを反応させ
て下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを与える(ただしR3は水素であり、R4はα−メ
チル又はβ−メチルである)。
る: (i)次式 で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 (ii)上記工程(i)の生成物とホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒド生成剤とを反応させて下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを生成させ、 (iii)上記工程(ii)の生成物と還元剤とを反応させ
て下式 で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを与える(ただしR3は水素であり、R4はα−メ
チル又はβ−メチルである)。
反応条件が寧ろ苛酷であるにもかかわらず9−α−ヒ
ドロキシル基は生成物中に残存する。得られた9−α−
ヒドロキシ−16−メチル又は9−α−ヒドロキシ−16−
メチレン化合物は、既述の方法に従ってこれらを更に対
応する17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシ化合物に、
或いは対応する17−エチニル,17−ヒドロキシ化合物に
転化し得る。
ドロキシル基は生成物中に残存する。得られた9−α−
ヒドロキシ−16−メチル又は9−α−ヒドロキシ−16−
メチレン化合物は、既述の方法に従ってこれらを更に対
応する17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシ化合物に、
或いは対応する17−エチニル,17−ヒドロキシ化合物に
転化し得る。
E.17−アセチルステロイドを17−オキソ−ステロイドか
ら製造するためには、マスクされたアセチル試薬として
知られる特別なタイプの化合物を使用する。これらの化
合物は、マスクされたアシル試薬のグループに属し、そ
の特徴はマスクされたカルボニル基によってカルボニル
炭素の反応性を変更することにある。この“極性転換
(umpolung)”の技術思想は文献〔D.Seebach,Chemistr
y and industry(1974)687−692及びB.T.Groebel and
D.Seebach.Synthesis(1977)357−367〕に総括されて
いる。強塩基の存在下で、マスクされたアシル試薬は安
定なアニオンを形成し、該アニオンはカルボニル炭素と
容易に反応して中間物質を生成し、この中間物質は加水
分解により容易にアセチル基を生成し、17−オキソ−ス
テロイドと反応した時に17−アセチルステロイドを与え
る。マスクされたアシル試薬は更に諸文献(Tetrahedro
n vol.32,1943−1971及び欧州特許出願EP 0189951号明
細書)において広く論ぜられ、該文献中で該試薬はプレ
グナン側鎖の導入に使用されている。
ら製造するためには、マスクされたアセチル試薬として
知られる特別なタイプの化合物を使用する。これらの化
合物は、マスクされたアシル試薬のグループに属し、そ
の特徴はマスクされたカルボニル基によってカルボニル
炭素の反応性を変更することにある。この“極性転換
(umpolung)”の技術思想は文献〔D.Seebach,Chemistr
y and industry(1974)687−692及びB.T.Groebel and
D.Seebach.Synthesis(1977)357−367〕に総括されて
いる。強塩基の存在下で、マスクされたアシル試薬は安
定なアニオンを形成し、該アニオンはカルボニル炭素と
容易に反応して中間物質を生成し、この中間物質は加水
分解により容易にアセチル基を生成し、17−オキソ−ス
テロイドと反応した時に17−アセチルステロイドを与え
る。マスクされたアシル試薬は更に諸文献(Tetrahedro
n vol.32,1943−1971及び欧州特許出願EP 0189951号明
細書)において広く論ぜられ、該文献中で該試薬はプレ
グナン側鎖の導入に使用されている。
該クラスにおける好ましい代表的化合物はアルキル又
はアリールビニルエーテル、アルキル又はアリールビニ
ルチオエーテル或いは1,1−(トリメチレンジチオ)エ
タンである。
はアリールビニルエーテル、アルキル又はアリールビニ
ルチオエーテル或いは1,1−(トリメチレンジチオ)エ
タンである。
アルキルビニルエーテルの使用については文献〔Bald
win et al.,J.Am.Chem.Soc.96(1974)7125又はJ.Org.C
hem.41(1976)2312〕に例示がある。
win et al.,J.Am.Chem.Soc.96(1974)7125又はJ.Org.C
hem.41(1976)2312〕に例示がある。
本発明に従う上記の好適なグループのマスクされたア
シル試薬の使用は次式 で示されるD環によって特徴づけられる9−α−ヒドロ
キシステロイド〔ただしBは酸素又はイオウであり、R6
は(1−6C)アルキル又はアリールである〕をもたら
し、その後に酸で処理すると対応する17−α−アセチ
ル,17−β−ヒドロキシステロイドを生成する。
シル試薬の使用は次式 で示されるD環によって特徴づけられる9−α−ヒドロ
キシステロイド〔ただしBは酸素又はイオウであり、R6
は(1−6C)アルキル又はアリールである〕をもたら
し、その後に酸で処理すると対応する17−α−アセチ
ル,17−β−ヒドロキシステロイドを生成する。
所望のβ−アセチルエピマーを得るために上記化合物
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
生成させ、エポキシ化し、水素化する(Organic reacti
ons in Steroid Chemistry,vol.2,105−197)。対応す
る16−メチレン化合物に関する特別なエピメル化方法は
欧州特許出願EP 0104054号明細書に記載されている。
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
生成させ、エポキシ化し、水素化する(Organic reacti
ons in Steroid Chemistry,vol.2,105−197)。対応す
る16−メチレン化合物に関する特別なエピメル化方法は
欧州特許出願EP 0104054号明細書に記載されている。
F.既述の文献(Fried and Edwards,Organic Reactions
in Steroid Chemistry,vol.2,132−136)の記載に従っ
て、保護された3−ケト−官能基、保護された17−α−
ヒドロキシル基及び17−β−シアノ基を持つ9−α−ヒ
ドロキシステロイドを対応する17−β−(1′−イミノ
エチル)化合物へ転化させ、これを単離することなく更
に対応する17−β−アセチル化合物へ転化させる: (ただし上記反応式中R7は保護基であり、好ましくはテ
トラヒドロピラニル又はアルコキシエチル基である)。
この化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処置すること
により、イミノ基を(1−6C)カルボキシリックアシル
基又はトリアルキルシリル基によって置換し得る(例え
ば欧州特許EP 0153001参照)。C21に関する諸反応の一
般的検討については文献(Organic Reactions in Stero
id Chemistry,vol.2,162−227)を参照されたい。コル
チコイド側鎖を持つ化合物を得るためにC21−メチル基
をまずハロゲンで置換してから該ハロゲンをエステル基
を置換し、これを最後に加水分解する。ハロゲンは塩素
又はシュウ素であってよいが好ましくはヨウ素である。
エステル基は任意に1−3ハロゲン原子で置換された
(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基であるか又
はO−2塩素原子、メチル又はニトロ基で任意に置換さ
れたフェニル基を持つベンゾイルオキシ基である。特別
な諸例は文献〔M.Numazawa et al.,J.Org.Chem.50(198
5)81−84;O.Halpern et al.,J.Am.Chem.Soc.81(195
9),439及びE.S.Rothman et al.,J.Org.Chem.25(196
0),1966〕を参照されたい。
in Steroid Chemistry,vol.2,132−136)の記載に従っ
て、保護された3−ケト−官能基、保護された17−α−
ヒドロキシル基及び17−β−シアノ基を持つ9−α−ヒ
ドロキシステロイドを対応する17−β−(1′−イミノ
エチル)化合物へ転化させ、これを単離することなく更
に対応する17−β−アセチル化合物へ転化させる: (ただし上記反応式中R7は保護基であり、好ましくはテ
トラヒドロピラニル又はアルコキシエチル基である)。
この化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処置すること
により、イミノ基を(1−6C)カルボキシリックアシル
基又はトリアルキルシリル基によって置換し得る(例え
ば欧州特許EP 0153001参照)。C21に関する諸反応の一
般的検討については文献(Organic Reactions in Stero
id Chemistry,vol.2,162−227)を参照されたい。コル
チコイド側鎖を持つ化合物を得るためにC21−メチル基
をまずハロゲンで置換してから該ハロゲンをエステル基
を置換し、これを最後に加水分解する。ハロゲンは塩素
又はシュウ素であってよいが好ましくはヨウ素である。
エステル基は任意に1−3ハロゲン原子で置換された
(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基であるか又
はO−2塩素原子、メチル又はニトロ基で任意に置換さ
れたフェニル基を持つベンゾイルオキシ基である。特別
な諸例は文献〔M.Numazawa et al.,J.Org.Chem.50(198
5)81−84;O.Halpern et al.,J.Am.Chem.Soc.81(195
9),439及びE.S.Rothman et al.,J.Org.Chem.25(196
0),1966〕を参照されたい。
下記の諸工程のうちの単数又は複数工程を使用して反
応を進め得る: (i)次式で示されるD環 (ただしR3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルである)を有する9−α−ヒドロキシス
テロイドをC3−保護剤で処理し、 (ii)次いで17−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒ
ドロキシル基へ転化し、 (iii)得られた化合物をメチル化剤で処理して対応す
る17−β−1′−イミノエチルステロイドを生成させ、 (iv)生成されたイミノ化合物をアシル化剤又はシリル
化剤で処理して対応するN−イミノアシル又はN−イミ
ノシリル化合物を調製し、 (v)上記工程(iii)又は(iv)で得られた化合物とC
21−ハロゲン化剤とを反応させてC3、C17及び(又は)C
20上の保護基を除去し、 (vi)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC21上に導入し、 (vii)上記工程で得られた生成物を加水分解して対応
する21−ヒドロキシプレグナンを生成させ、 (viii)前記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱
水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得
る。
応を進め得る: (i)次式で示されるD環 (ただしR3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルである)を有する9−α−ヒドロキシス
テロイドをC3−保護剤で処理し、 (ii)次いで17−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒ
ドロキシル基へ転化し、 (iii)得られた化合物をメチル化剤で処理して対応す
る17−β−1′−イミノエチルステロイドを生成させ、 (iv)生成されたイミノ化合物をアシル化剤又はシリル
化剤で処理して対応するN−イミノアシル又はN−イミ
ノシリル化合物を調製し、 (v)上記工程(iii)又は(iv)で得られた化合物とC
21−ハロゲン化剤とを反応させてC3、C17及び(又は)C
20上の保護基を除去し、 (vi)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC21上に導入し、 (vii)上記工程で得られた生成物を加水分解して対応
する21−ヒドロキシプレグナンを生成させ、 (viii)前記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱
水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得
る。
G.17−エチニル−17−ヒドロキシ置換基を持つ9−α−
ヒドロキシステロイドを当業界公知の方法によって、対
応する(任意のエステル化された)17−β−アセチル,1
7−α−ヒドロキシ又は17−β−ヒドロキシアセチル,17
−α−ヒドロキシ化合物へ更に導き得る〔例えばI.Nitt
a et al.,Bull.Chem.Sco.Jpn.58(1985),981−986;C.B
urgess et al.,J.Chem.Soc.(1962),4995−5004;欧州
特許出願0123241;Hofmeister et al.,Liebis Ann.Che
m.,423−426(1987),Organic Reactions in Steroid C
hemistry,vol.2,203−227参照〕。
ヒドロキシステロイドを当業界公知の方法によって、対
応する(任意のエステル化された)17−β−アセチル,1
7−α−ヒドロキシ又は17−β−ヒドロキシアセチル,17
−α−ヒドロキシ化合物へ更に導き得る〔例えばI.Nitt
a et al.,Bull.Chem.Sco.Jpn.58(1985),981−986;C.B
urgess et al.,J.Chem.Soc.(1962),4995−5004;欧州
特許出願0123241;Hofmeister et al.,Liebis Ann.Che
m.,423−426(1987),Organic Reactions in Steroid C
hemistry,vol.2,203−227参照〕。
出発原料化合物が17−β−エチニル置換基によって特
徴づけられる場合には目的化合物は下記の諸工程に従っ
て製造され得る: (i)次式で示されるD環 (ただしR2はエステル化されたヒドロキシ、R3は水素、
R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであ
り、或いはR3とR4とは共にメチレンである)を有する9
−α−ヒドロキシステロイドを、ハロゲン化剤の存在下
に水和化剤で処理して対応する21,21−ジハロ−20−ケ
トプレグナン(ただしハロゲンは塩素、シュウ素でもよ
いが好ましくはヨウ素である)を生成させ、 (ii)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC21上に導入し、 (iii)C21上のエステル基を加水分解し、 (iv)上記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱水
処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得るの
である(ただし上記工程(ii)におけるエステル基は既
述のF項での定義と同様である)。
徴づけられる場合には目的化合物は下記の諸工程に従っ
て製造され得る: (i)次式で示されるD環 (ただしR2はエステル化されたヒドロキシ、R3は水素、
R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであ
り、或いはR3とR4とは共にメチレンである)を有する9
−α−ヒドロキシステロイドを、ハロゲン化剤の存在下
に水和化剤で処理して対応する21,21−ジハロ−20−ケ
トプレグナン(ただしハロゲンは塩素、シュウ素でもよ
いが好ましくはヨウ素である)を生成させ、 (ii)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC21上に導入し、 (iii)C21上のエステル基を加水分解し、 (iv)上記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱水
処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得るの
である(ただし上記工程(ii)におけるエステル基は既
述のF項での定義と同様である)。
又が該目的化合物は下記の諸工程に従って製造され得
る: (i)次式で示されるD環 (ただしR2はヒドロキシ、R3は水素、R4は水素、ヒドロ
キシ、α−メチル又はβ−メチルであり、或いはR3とR4
とは共にメチレンである)を有する9−α−ヒドロキシ
ステロイドを水和化剤で処理して対応する17−β−アセ
チルステロイドを生成させ、 (ii)該生成化合物を脱水処理して対応する16,17−デ
ヒドロステロイドを得るのである。
る: (i)次式で示されるD環 (ただしR2はヒドロキシ、R3は水素、R4は水素、ヒドロ
キシ、α−メチル又はβ−メチルであり、或いはR3とR4
とは共にメチレンである)を有する9−α−ヒドロキシ
ステロイドを水和化剤で処理して対応する17−β−アセ
チルステロイドを生成させ、 (ii)該生成化合物を脱水処理して対応する16,17−デ
ヒドロステロイドを得るのである。
出発原料化合物が17−α−エチニル又は17−α−ハロ
エチニル置換基によって特徴づけられる場合には目的化
合物は下記の諸工程に従って製造され得る: (i)次式で示されるD環 (ただしYは水素、塩素又はシュウ素原子であり、R2は
任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックア
シルオキシ、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メ
チル、β−メチルであって或いはR3とR4とは共にメチレ
ンである)を有する9−α−ヒドロキシステロイドをC
17−置換基のエピメル化剤で処理し、Yが水素である場
合にはエチニル基を17−β−アセチル基へ水和化し、又
はYがハロゲンである場合には、ハロエチニル基を17−
β−ハロアセチル基へ水和化し、 (ii)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基によってC21−ハロゲンを置換し、 (iii)C3及び(又は)C17上の存在可能な保護基を除去
し、 (iv)C21上のエステル基を加水分解し、 (v)前記諸工程のうちのいずれかの工程に従う生成物
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
得る。ただし上記工程(ii)におけるエステル基は既述
のF項で定義された通りである。上記工程(i)のエピ
メル化反応については既述のC項で説明した。
エチニル置換基によって特徴づけられる場合には目的化
合物は下記の諸工程に従って製造され得る: (i)次式で示されるD環 (ただしYは水素、塩素又はシュウ素原子であり、R2は
任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックア
シルオキシ、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メ
チル、β−メチルであって或いはR3とR4とは共にメチレ
ンである)を有する9−α−ヒドロキシステロイドをC
17−置換基のエピメル化剤で処理し、Yが水素である場
合にはエチニル基を17−β−アセチル基へ水和化し、又
はYがハロゲンである場合には、ハロエチニル基を17−
β−ハロアセチル基へ水和化し、 (ii)任意にハロゲン化された(1−6C)カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基によってC21−ハロゲンを置換し、 (iii)C3及び(又は)C17上の存在可能な保護基を除去
し、 (iv)C21上のエステル基を加水分解し、 (v)前記諸工程のうちのいずれかの工程に従う生成物
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
得る。ただし上記工程(ii)におけるエステル基は既述
のF項で定義された通りである。上記工程(i)のエピ
メル化反応については既述のC項で説明した。
本発明の、又は本発明で製造された9−α−ヒドロキ
システロイドは当業技術分野の公知方法で脱水処理され
得る。対応する9,11−デヒドロテロイドは例えばドイツ
特許出願DE2814747号の方法に従い硫酸処理を用いて、
又は米国特許第4102907号明細書記載のように9−α−
サルフィネートエステルを経由して、製造され得る。未
刊行の欧州特許出願87201114.3号はシリカゲル及びp−
トルエンサルホン酸を用いる方法を教示している。
システロイドは当業技術分野の公知方法で脱水処理され
得る。対応する9,11−デヒドロテロイドは例えばドイツ
特許出願DE2814747号の方法に従い硫酸処理を用いて、
又は米国特許第4102907号明細書記載のように9−α−
サルフィネートエステルを経由して、製造され得る。未
刊行の欧州特許出願87201114.3号はシリカゲル及びp−
トルエンサルホン酸を用いる方法を教示している。
17−α−ヒドロキシステロイドを、対応する16,17−
デヒドロ化合物へ脱水処理する工程は例えばオキシ塩化
リン及びピリジンの混合物を使用して達成され得る。或
いは別法として17−α−ヒドロキシル基をまずメチルサ
ルホン酸によってエステル化し、次いでコリジンで処理
することにより(上記方法の双方において)9−α−ヒ
ドロキシル基を保有する16(17)二重結合を得る。脱水
処理反応の条件は、17−α−ヒドロキシル基と9−α−
ヒドロキシル基とを同一の反応において除去するように
選択する。
デヒドロ化合物へ脱水処理する工程は例えばオキシ塩化
リン及びピリジンの混合物を使用して達成され得る。或
いは別法として17−α−ヒドロキシル基をまずメチルサ
ルホン酸によってエステル化し、次いでコリジンで処理
することにより(上記方法の双方において)9−α−ヒ
ドロキシル基を保有する16(17)二重結合を得る。脱水
処理反応の条件は、17−α−ヒドロキシル基と9−α−
ヒドロキシル基とを同一の反応において除去するように
選択する。
複数の反応を組合わせることの他の利益は9,11−デヒ
ドロステロイドへの脱水処理反応と合成の他の工程、例
えばC3及びC17上の保護された置換基からの保護基の除
去反応とが相伴って遂行される際に得られる。例えば3,
3−エチレンジオキシ及び17−α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ置換基を有する9−α−ヒドロキシステロイド
を硫酸で処理すると一工程で17−α−ヒドロキシ−3−
オキソ−9,11−デヒドロステロイドを生成する。該9,11
−脱水処理生成物は通常は公知の化合物であって薬理学
的に興味ある置換基、例えば11−ヒドロキシル基及び
(又は)9−ハロゲン原子を導入するための適切な出発
原料物質を提供する。
ドロステロイドへの脱水処理反応と合成の他の工程、例
えばC3及びC17上の保護された置換基からの保護基の除
去反応とが相伴って遂行される際に得られる。例えば3,
3−エチレンジオキシ及び17−α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ置換基を有する9−α−ヒドロキシステロイド
を硫酸で処理すると一工程で17−α−ヒドロキシ−3−
オキソ−9,11−デヒドロステロイドを生成する。該9,11
−脱水処理生成物は通常は公知の化合物であって薬理学
的に興味ある置換基、例えば11−ヒドロキシル基及び
(又は)9−ハロゲン原子を導入するための適切な出発
原料物質を提供する。
本発明に従って製造された9−α−ヒドロキシ化合物
の9(11)脱水処理は、得られた製品の物理的なデータ
(もしも得られれば)と対照化合物の該データとを比較
することにより、これらの化合物の構造の確認のために
使用され得る。
の9(11)脱水処理は、得られた製品の物理的なデータ
(もしも得られれば)と対照化合物の該データとを比較
することにより、これらの化合物の構造の確認のために
使用され得る。
本発明の、又は本発明に従って製造された化合物は薬
理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの
製造のための適切な中間物質であるし、しかもそれら自
体のグルココルチコイド活性及び妊娠前(progestation
al)活性をも有するものである。
理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの
製造のための適切な中間物質であるし、しかもそれら自
体のグルココルチコイド活性及び妊娠前(progestation
al)活性をも有するものである。
本発明は下記の諸実施例によって示される。すべての
製品について9−α−ヒドロキシル基の存在はC13NMRに
よって確認された。NMR−スペクトラムは360 MHZプロト
ン NMR及び90 MHZ C13NMRを用いて記録された。NMRデ
ータはδ(ppm)units downfield from TMSによって記
録された。百分率は特に示されない限りすべて重量基準
による。
製品について9−α−ヒドロキシル基の存在はC13NMRに
よって確認された。NMR−スペクトラムは360 MHZプロト
ン NMR及び90 MHZ C13NMRを用いて記録された。NMRデ
ータはδ(ppm)units downfield from TMSによって記
録された。百分率は特に示されない限りすべて重量基準
による。
例1 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン 30mlメタノール中の2.2gの9−α−ヒドロキシ−アン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオンの懸濁液を攪拌しな
がら、2.2mlのトリメチルオルソホルメートを加え、つ
いで、pHメータの値が0.4になるまで、5%硫酸メタノ
ール溶液を滴下する。室温で1時間、攪拌した後、pH値
が7になるまでトリエチルアミンを加える。それから2m
lの水を加え、1N硫酸を用いてpH値を2.5に調整し、その
混合物を室温でさらに30分間攪拌し、生じた17−ケター
ルを加水分解する。トリエチルアミンを用いてpH値を9
を調整した後、20mlの水を加え、その混合物を氷水中で
冷却しながら30分間攪拌する。沈澱を濾過し、冷水で洗
浄した後に乾燥する。9−α−ヒドロキシ−3−メトキ
シアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収量は1.3g
であった。
5−ジエン−17−オン 30mlメタノール中の2.2gの9−α−ヒドロキシ−アン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオンの懸濁液を攪拌しな
がら、2.2mlのトリメチルオルソホルメートを加え、つ
いで、pHメータの値が0.4になるまで、5%硫酸メタノ
ール溶液を滴下する。室温で1時間、攪拌した後、pH値
が7になるまでトリエチルアミンを加える。それから2m
lの水を加え、1N硫酸を用いてpH値を2.5に調整し、その
混合物を室温でさらに30分間攪拌し、生じた17−ケター
ルを加水分解する。トリエチルアミンを用いてpH値を9
を調整した後、20mlの水を加え、その混合物を氷水中で
冷却しながら30分間攪拌する。沈澱を濾過し、冷水で洗
浄した後に乾燥する。9−α−ヒドロキシ−3−メトキ
シアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収量は1.3g
であった。
NMR(CDCl3):0.905(C18H3)、1.119(C19H3)、3.57
(OCH3)、5.17(C4H)、5.31(C6H)。
(OCH3)、5.17(C4H)、5.31(C6H)。
IR(KBr):3580(OH)、1734(CO)、1645(C=C)、
1612(C=C)。
1612(C=C)。
例2 150mlメタノール中、33gの出発物質を使用するほかは
同条件で例1の操作を繰り返した。収量27.7g。
同条件で例1の操作を繰り返した。収量27.7g。
例3 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン 乾燥テトラヒドロフラン5.5ml中、0.5gの9−α−ヒ
ドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン及び0.36mlのジエチルオキサレートを含む溶液
を攪拌しながら窒素を吹き込み、5℃にまで冷却する。
窒素雰囲気下、25%(w/v)ナトリウムメタノレート・
メタノール溶液0.46mlを滴下しながら加える。添加後、
5℃で1時間、攪拌を続け、さらに室温で20分間攪拌す
る。次にその反応溶液を再び5℃に冷却し、0.025mlの
酢酸、0.17mlのトリエチルアミン、0.7mlのメタノール
及び0.07mlのホルマリンを順次に加える。5℃で40分間
攪拌した後に、冷浴を除きさらに0.14mlのホルマリンを
加える。攪拌を45分間続けた後、水2.5mlを加え、その
混合物を、2.5mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固し
た。その残渣をメタノールで分散させた後、結晶を濾過
し乾燥した。9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−
メチレン−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収
量は100mgであった。
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン 乾燥テトラヒドロフラン5.5ml中、0.5gの9−α−ヒ
ドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン及び0.36mlのジエチルオキサレートを含む溶液
を攪拌しながら窒素を吹き込み、5℃にまで冷却する。
窒素雰囲気下、25%(w/v)ナトリウムメタノレート・
メタノール溶液0.46mlを滴下しながら加える。添加後、
5℃で1時間、攪拌を続け、さらに室温で20分間攪拌す
る。次にその反応溶液を再び5℃に冷却し、0.025mlの
酢酸、0.17mlのトリエチルアミン、0.7mlのメタノール
及び0.07mlのホルマリンを順次に加える。5℃で40分間
攪拌した後に、冷浴を除きさらに0.14mlのホルマリンを
加える。攪拌を45分間続けた後、水2.5mlを加え、その
混合物を、2.5mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固し
た。その残渣をメタノールで分散させた後、結晶を濾過
し乾燥した。9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−
メチレン−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収
量は100mgであった。
NMR(CDCl3):0.854(C18H3)、1.051(C19H3)、3.51
(OCH3)、5.10(C4H)、5.24(C6H)、5.31及び6.00
(CH2)。
(OCH3)、5.10(C4H)、5.24(C6H)、5.31及び6.00
(CH2)。
IR(KBr):3575(OH)、1740(C=O)、1651、1642、
1626(C=C);m.p.:148〜153℃。
1626(C=C);m.p.:148〜153℃。
反応混合物を室温で2時間攪拌する以外は同条件でこ
の操作を繰り返した。50gの9−α−ヒドロキシ−3−
メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出
発して、目的物質31.0gが得られた。
の操作を繰り返した。50gの9−α−ヒドロキシ−3−
メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出
発して、目的物質31.0gが得られた。
例4 9−α−ヒドロキシ−16−メチレン−アンドロスト−
4−エン−3,17−ジオン 27.5mlの無水テトラヒドロフラン中に、2.5gの9−α
−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17−オン及び1.8mlのジエチルオキサレートを含む
溶液を、窒素雰囲気下に攪拌し、5℃に冷却する。それ
から25%(w/v)ナトリウムメタノレート・メタノール
溶液2.3mlを2分間にわたって滴下する。添加後に反応
混合物を5℃で5分間攪拌し、その後に室温で1時間攪
拌する。薄層クロマトグラフィ(SiO2、トルエン/アセ
トン9/1)によると1時間後に反応は完了している。そ
の混合物を再び5℃に冷却し、0.12mlの酢酸、0.87mlの
トリエチルアミン、3.5mlのメタノール及び0.35mlのホ
ルマリンを順次に加える。5℃での攪拌を1時間行った
後、さらに0.7mlのホルマリンを加え、その混合物を室
温で45分間攪拌する。ついで10mlの酢酸エチル及び10ml
の水を加え、pHを0.5に調整した後に攪拌を2.5時間続け
る。有機層を分取し、蒸発乾固する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を
蒸発させる。残渣をメタノールで分散させ、結晶を濾過
し、冷メタノールで洗浄した後に乾燥する。9−α−ヒ
ドロキシ−16−メチレン−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンの収量は1.71gであった。
4−エン−3,17−ジオン 27.5mlの無水テトラヒドロフラン中に、2.5gの9−α
−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17−オン及び1.8mlのジエチルオキサレートを含む
溶液を、窒素雰囲気下に攪拌し、5℃に冷却する。それ
から25%(w/v)ナトリウムメタノレート・メタノール
溶液2.3mlを2分間にわたって滴下する。添加後に反応
混合物を5℃で5分間攪拌し、その後に室温で1時間攪
拌する。薄層クロマトグラフィ(SiO2、トルエン/アセ
トン9/1)によると1時間後に反応は完了している。そ
の混合物を再び5℃に冷却し、0.12mlの酢酸、0.87mlの
トリエチルアミン、3.5mlのメタノール及び0.35mlのホ
ルマリンを順次に加える。5℃での攪拌を1時間行った
後、さらに0.7mlのホルマリンを加え、その混合物を室
温で45分間攪拌する。ついで10mlの酢酸エチル及び10ml
の水を加え、pHを0.5に調整した後に攪拌を2.5時間続け
る。有機層を分取し、蒸発乾固する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を
蒸発させる。残渣をメタノールで分散させ、結晶を濾過
し、冷メタノールで洗浄した後に乾燥する。9−α−ヒ
ドロキシ−16−メチレン−アンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンの収量は1.71gであった。
NMR(CDCl3):0.866(C18H3)、1.269(C19H3)、3.01
(OH)、5.32及び5.97(CH2)、5.76(C4H)。
(OH)、5.32及び5.97(CH2)、5.76(C4H)。
IR(KBr):3460(OH)、1760(CO)、1650(CO)、1620
(C=C);m.p.245〜250℃(分解)。
(C=C);m.p.245〜250℃(分解)。
例5 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン ナトリウムメトキサイドの25%(w/v)メタノール溶
液(0.92ml)を5℃でテトラヒドロフラン(10ml)中、
1gの9−α−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−
3,5−ジエン−17−オン及び0.72mlのジエチルオキサレ
ート溶液を加える。室温で1時間攪拌した後に重炭酸ナ
トリウム(110mg)を加え、溶媒を蒸発させてからアセ
トン(6ml)及びヨウ化メチル(1ml)を加える。
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン ナトリウムメトキサイドの25%(w/v)メタノール溶
液(0.92ml)を5℃でテトラヒドロフラン(10ml)中、
1gの9−α−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−
3,5−ジエン−17−オン及び0.72mlのジエチルオキサレ
ート溶液を加える。室温で1時間攪拌した後に重炭酸ナ
トリウム(110mg)を加え、溶媒を蒸発させてからアセ
トン(6ml)及びヨウ化メチル(1ml)を加える。
その反応混合物を密封したフラスコ中、65℃で18時間
加熱し、室温に冷却した後、臭化メチル(3.5ml)のア
セトン溶液を加える。反応混合物を15分間攪拌した後に
減圧蒸発乾固し、さらに10mlのメタノール及び25%(w/
v)ナトリウムメトキサイド・メタノール溶液0.7mlを−
10℃で加える。15分間攪拌した後に水(10ml)及び酢酸
を加える。反応混合物を塩化メチレン(1%(v/v)ト
リエチルアミン含有)で2度抽出する。有機層を合わ
せ、乾燥後に蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(1%
トリエチルアミン含有トルエン)で精製し、100mgの9
−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得た。
加熱し、室温に冷却した後、臭化メチル(3.5ml)のア
セトン溶液を加える。反応混合物を15分間攪拌した後に
減圧蒸発乾固し、さらに10mlのメタノール及び25%(w/
v)ナトリウムメトキサイド・メタノール溶液0.7mlを−
10℃で加える。15分間攪拌した後に水(10ml)及び酢酸
を加える。反応混合物を塩化メチレン(1%(v/v)ト
リエチルアミン含有)で2度抽出する。有機層を合わ
せ、乾燥後に蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(1%
トリエチルアミン含有トルエン)で精製し、100mgの9
−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得た。
IR(KBr):3460(OH)、1715(CO)、1630、1660(C=
C)。
C)。
NMR(CDCl3):=0.864(C18H3)、1.115(C19H3)、1.
21(C16H3)、3.57(OCH3)、5.18(C4H)、5.33(C
6H)。
21(C16H3)、3.57(OCH3)、5.18(C4H)、5.33(C
6H)。
例6 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン テトラヒドロフラン(10ml)中、10%パラジウムカー
ボン(200mg)懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和す
る。窒素で洗浄し、水素で飽和した9−α−ヒドロキシ
−3−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン(0.5g)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)を5分間に渡って添加する。その反応混合物を
水素雰囲気下、1時間攪拌し、さらに窒素で洗浄する。
濾剤ダイカライト(Dicalite)で濾過した後に2滴のト
リエチルアミンを濾液に加え、減圧蒸発すると油状物と
なり、メタノール(5ml)中で結晶化する。5℃に1時
間冷却した後にその沈澱を濾過し、冷メタノールで洗浄
してから乾燥する。9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ
−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ンの収量:130mg。
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン テトラヒドロフラン(10ml)中、10%パラジウムカー
ボン(200mg)懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和す
る。窒素で洗浄し、水素で飽和した9−α−ヒドロキシ
−3−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン(0.5g)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)を5分間に渡って添加する。その反応混合物を
水素雰囲気下、1時間攪拌し、さらに窒素で洗浄する。
濾剤ダイカライト(Dicalite)で濾過した後に2滴のト
リエチルアミンを濾液に加え、減圧蒸発すると油状物と
なり、メタノール(5ml)中で結晶化する。5℃に1時
間冷却した後にその沈澱を濾過し、冷メタノールで洗浄
してから乾燥する。9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ
−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ンの収量:130mg。
IR及びNMRのスペクトルは例5で得られたものと同じ
ものであった。
ものであった。
例7 9−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスタ−
4−エン−3,17−ジオン 10%パラジウムカーボン(2.4g)のテトラヒドロフラ
ン(100ml)中の懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和さ
せる。窒素で洗浄後、水素を飽和した9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5
−ジエン−17−オン(12g)のテトラヒドロフラン溶液
を5分間に渡って添加する。水素雰囲気下にその反応混
合物を1時間攪拌し、ついで窒素で洗浄する。いくらか
の濾剤ダイカライトを加え、反応混合物を攪拌し、濾過
する。濾液を減圧下で蒸発させると油状物(14g)とな
り、それにメタノール(100ml)及び水(2.5ml)を加え
る。この反応混合物をpH8.0で15分間攪拌する。水(10m
l)を加えた後、生じた沈澱を濾過し、メタノール/水
で洗浄する。粗生成物を塩化メチレンから結晶させ、6.
1gの9−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト
−4−エン−3,17−ジオンを得た。
4−エン−3,17−ジオン 10%パラジウムカーボン(2.4g)のテトラヒドロフラ
ン(100ml)中の懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和さ
せる。窒素で洗浄後、水素を飽和した9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5
−ジエン−17−オン(12g)のテトラヒドロフラン溶液
を5分間に渡って添加する。水素雰囲気下にその反応混
合物を1時間攪拌し、ついで窒素で洗浄する。いくらか
の濾剤ダイカライトを加え、反応混合物を攪拌し、濾過
する。濾液を減圧下で蒸発させると油状物(14g)とな
り、それにメタノール(100ml)及び水(2.5ml)を加え
る。この反応混合物をpH8.0で15分間攪拌する。水(10m
l)を加えた後、生じた沈澱を濾過し、メタノール/水
で洗浄する。粗生成物を塩化メチレンから結晶させ、6.
1gの9−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト
−4−エン−3,17−ジオンを得た。
IR(KBr):3465(OH)、1735(CO)、1650(CO)、1605
(C=C)。
(C=C)。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.876(C18H3)、1.21(C
16H3)、1.336(C19H3)、5.84(C4H)。
16H3)、1.336(C19H3)、5.84(C4H)。
例8 17−β−シアノ−9−α,17−α−ヒドロキシアンド
ロスト−4−エン−3−オン 2mlのメタノール中に250mgの9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオン及び250mgのシアン
化カリウムを含む懸濁液を室温で攪拌する。この混合物
に85マイクロリットルの酢酸を加え、室温で17時間攪拌
を続ける。それから150マイクロリットルの酢酸及び8.7
5mlの水を加える。結晶性沈澱を濾過して集め、水洗し
て、乾燥する。粗生成物を1%v/vの酢酸を含むエタノ
ールから結晶化する。純粋な17−β−シアノ−9−α,1
7−α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オ
ンの収量は170mgであった。
ロスト−4−エン−3−オン 2mlのメタノール中に250mgの9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3,17−ジオン及び250mgのシアン
化カリウムを含む懸濁液を室温で攪拌する。この混合物
に85マイクロリットルの酢酸を加え、室温で17時間攪拌
を続ける。それから150マイクロリットルの酢酸及び8.7
5mlの水を加える。結晶性沈澱を濾過して集め、水洗し
て、乾燥する。粗生成物を1%v/vの酢酸を含むエタノ
ールから結晶化する。純粋な17−β−シアノ−9−α,1
7−α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オ
ンの収量は170mgであった。
M.p.209〜213;▲[α]23 D▼=+99.0°(C=0.3;ジ
オキサン)。
オキサン)。
IR(KBr):3410(OH)、2220(CN)及び1625(CO)。
NMR(DMSO−d6):0.859(C18H3)、1.252(C19H3)、4.
16(OH)、5.65(C4H)、6.22(OH)。
16(OH)、5.65(C4H)、6.22(OH)。
例9 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン 250mgの9−α−ヒドロキシアンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン、375マイクロリットルのアセトン・シ
アノヒドリン及び5マイクロリットルの、50%水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を、溶液が透明になるまで、ス
チームバス上で加熱し、その後、室温まで冷却する。生
成物を結晶化するために、室温に1晩放置した後、反応
混合物に1滴の酢酸を加えて中和し、アセトンを加えて
攪拌する。結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥す
る。生成物を1%(v/v)酢酸を含むエタノールから再
結晶し、純粋な99mgの17−β−シアノ−9−α,17−α
−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンを得
た。M.p.209〜211℃;[α]D 25=+98.4°(C=0.5;
ジオキサン)。
ドロスト−4−エン−3−オン 250mgの9−α−ヒドロキシアンドロスト−4−エン
−3,17−ジオン、375マイクロリットルのアセトン・シ
アノヒドリン及び5マイクロリットルの、50%水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を、溶液が透明になるまで、ス
チームバス上で加熱し、その後、室温まで冷却する。生
成物を結晶化するために、室温に1晩放置した後、反応
混合物に1滴の酢酸を加えて中和し、アセトンを加えて
攪拌する。結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥す
る。生成物を1%(v/v)酢酸を含むエタノールから再
結晶し、純粋な99mgの17−β−シアノ−9−α,17−α
−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンを得
た。M.p.209〜211℃;[α]D 25=+98.4°(C=0.5;
ジオキサン)。
IR及びNMRスペクトルは例8で述べた製品と同一であっ
た。
た。
例10 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 4mlの塩化メチレン及び4mlのメタノール中に1.0gの9
−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン−3,17−ジオン及び5gのシアン化カリウムを含む懸
濁液を室温で攪拌する。1.7mlの酢酸を加えて室温で6
日間攪拌を続ける。3mlの酢酸を加えた後に反応混合物
を乾固するまで減圧蒸発する。残渣を水で攪拌し、濾過
し、水洗し、乾燥する。粗生成物(0.82g)をシリカゲ
ルで、トルエン/アセトン 5/1を用いて精製する。エ
タノールからの結晶化により299mgの純粋な17−シアノ
−9−α,17−ジヒドロキシ−16−β−メチル−アンド
ロスト−4−エン−3−オンを得た。
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 4mlの塩化メチレン及び4mlのメタノール中に1.0gの9
−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン−3,17−ジオン及び5gのシアン化カリウムを含む懸
濁液を室温で攪拌する。1.7mlの酢酸を加えて室温で6
日間攪拌を続ける。3mlの酢酸を加えた後に反応混合物
を乾固するまで減圧蒸発する。残渣を水で攪拌し、濾過
し、水洗し、乾燥する。粗生成物(0.82g)をシリカゲ
ルで、トルエン/アセトン 5/1を用いて精製する。エ
タノールからの結晶化により299mgの純粋な17−シアノ
−9−α,17−ジヒドロキシ−16−β−メチル−アンド
ロスト−4−エン−3−オンを得た。
M.p.248〜251℃;[α]D 21=+102°(C=0.5;ジオ
キサン)。
キサン)。
IR(KBr):3418(OH)、2221(CN)、1630(CO)。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.949(C18H3)、1.29
(C16H 3)、1.310(C19H3)、3.26(OH)、5.76(O
H)、5.80(C4H)。
(C16H 3)、1.310(C19H3)、3.26(OH)、5.76(O
H)、5.80(C4H)。
例11 17−β−シアノ−17−α−ジヒドロキシアンドロスタ
−4,9(11)−ジエン−3−オン 1.1mlの70%硫酸中で443mgの17−β−シアノ−9−
α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3
−オンを攪拌する。16時間後、水を加え、生じた沈澱を
濾過し、水洗して乾燥する。その粗生成物(376mg)を
メタノールから結晶化する。2つの生成物の混合物が20
6mg得られた。クロマトグラフィー(SiO2;5%アセトン
含有トルエンで溶出)で65mgの純粋な17−β−シアノ−
17−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,9(11)−ジエン
−3−オンを得た。M.p.199〜201℃;▲[α]25 D▼=
+98.0°(C=0.5;ジオキサン)。
−4,9(11)−ジエン−3−オン 1.1mlの70%硫酸中で443mgの17−β−シアノ−9−
α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3
−オンを攪拌する。16時間後、水を加え、生じた沈澱を
濾過し、水洗して乾燥する。その粗生成物(376mg)を
メタノールから結晶化する。2つの生成物の混合物が20
6mg得られた。クロマトグラフィー(SiO2;5%アセトン
含有トルエンで溶出)で65mgの純粋な17−β−シアノ−
17−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,9(11)−ジエン
−3−オンを得た。M.p.199〜201℃;▲[α]25 D▼=
+98.0°(C=0.5;ジオキサン)。
IR(KBr):3225(OH)、2220(CN)、1650(CO)及び16
14(C=C)。
14(C=C)。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.915(C18H3)、1.357(C19H
3)、5.58(C11H)、5.67(OH)及び5.74(C4H)。
3)、5.58(C11H)、5.67(OH)及び5.74(C4H)。
これらのデータは17−β−シアノ−17−α−ヒドロキ
シアンドロスタ−4,9(11)−ジエン−3−オンに関す
る文献〔Nitta et al.:Bull.Chem.Soc.Jpn.,58,978−98
0(1985)〕のデータと一致した。
シアンドロスタ−4,9(11)−ジエン−3−オンに関す
る文献〔Nitta et al.:Bull.Chem.Soc.Jpn.,58,978−98
0(1985)〕のデータと一致した。
2番目に、より極性の高い生成物37mgを得た。これは
17−β−カルバモイル,17−α−ヒドロキシアンドロス
タ−4,9(11)−ジエン−3−オンであると思われる。
17−β−カルバモイル,17−α−ヒドロキシアンドロス
タ−4,9(11)−ジエン−3−オンであると思われる。
IR(KBr):3460(OH)、3283(NH)、3038(=CH)、16
65(2×CO)、1620(C=C)、1589(C=C)。
65(2×CO)、1620(C=C)、1589(C=C)。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.685(C18H3)、1.352(C19H
3)、4.93(OH)、5.45(C11H)、5.68(C4H)、6.56、
6.76(2×br,s,NH2)。
3)、4.93(OH)、5.45(C11H)、5.68(C4H)、6.56、
6.76(2×br,s,NH2)。
例12 17−シアノ−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16
−ジエン−3−オン 窒素雰囲気下で、5mlピリジン中で攪拌中の1gの17−
β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロス
ト−4−エン−3−オンを含む懸濁液に2.5mlのメチル
スルホニルクロライドを加える。室温で8時間攪拌した
後に反応混合物を100gの氷及び100mlの1N塩酸の混合物
の中に滴下てる。イソブチルメチルケトンで抽出した後
に有機層を水洗し、減圧蒸発すると17−β−シアノ−9
−α−ヒドロキシ−17−α−メチルサルホニルオキシア
ンドロスト−4−エン−3−オンが得られ、これをその
他の精製操作なしに、10mlのコリジン中で窒素雰囲気下
に1時間煮沸する。その溶液を室温まで冷却し、25mlの
水、75mlのイソブチルメチルケトン及び10mlの37%塩酸
を加える。抽出後にイソブチルメチルケトン層を3度水
洗し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をクロマト
グラフィ(シリカゲル;トルエン/アセトン 19/1)で
精製する。酢酸エチルからの結晶化で469mgの17−シア
ノ−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オンを得た。
−ジエン−3−オン 窒素雰囲気下で、5mlピリジン中で攪拌中の1gの17−
β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロス
ト−4−エン−3−オンを含む懸濁液に2.5mlのメチル
スルホニルクロライドを加える。室温で8時間攪拌した
後に反応混合物を100gの氷及び100mlの1N塩酸の混合物
の中に滴下てる。イソブチルメチルケトンで抽出した後
に有機層を水洗し、減圧蒸発すると17−β−シアノ−9
−α−ヒドロキシ−17−α−メチルサルホニルオキシア
ンドロスト−4−エン−3−オンが得られ、これをその
他の精製操作なしに、10mlのコリジン中で窒素雰囲気下
に1時間煮沸する。その溶液を室温まで冷却し、25mlの
水、75mlのイソブチルメチルケトン及び10mlの37%塩酸
を加える。抽出後にイソブチルメチルケトン層を3度水
洗し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をクロマト
グラフィ(シリカゲル;トルエン/アセトン 19/1)で
精製する。酢酸エチルからの結晶化で469mgの17−シア
ノ−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オンを得た。
IR(KBr):3438(OH)、2201(CN)、1662(CO)、16
38(C=C)、1584(C=C)。
38(C=C)、1584(C=C)。
NMR(CDCl3):0.982(C18H3)、1.352(C19H 3)、2.41
(OH)、5.86(C4H)、6.65(C16H)。
(OH)、5.86(C4H)、6.65(C16H)。
中間化合物として、17−β−シアノ−9−α−ヒドロキ
シ−17−α−メチルサルホニルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オンが単離され、次のデータに基づき同定
した。
シ−17−α−メチルサルホニルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オンが単離され、次のデータに基づき同定
した。
NMR(CDCl3):1.071(C18H3)、1.337(C19H 3)、2.41
(OH)、3.18(SO2CH3)、5.87(C4H)。
(OH)、3.18(SO2CH3)、5.87(C4H)。
例13 2.5mlのオキシ塩化リン及び5mlのピリジンの混合物中
に、0.5gの17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−3−オンを含む懸濁液を
10分間還流することにより前例と同じ生成物を得た。混
合物を冷却した後にこの混合物を100gの氷、100mlの水
及び5mlの37%塩酸の混合物中に滴下する。結晶を濾過
し水で洗浄して乾燥する。収量0.20g。
に、0.5gの17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−3−オンを含む懸濁液を
10分間還流することにより前例と同じ生成物を得た。混
合物を冷却した後にこの混合物を100gの氷、100mlの水
及び5mlの37%塩酸の混合物中に滴下する。結晶を濾過
し水で洗浄して乾燥する。収量0.20g。
例14 17−シアノアンドロスタ−4,9(11),16−トリエン−
3−オン 375マイクロリットルの70%硫酸中に150mlの17−シア
ノ−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オンを含む溶液を室温で5時間攪拌する。5mlの水
を添加した後に生じた沈澱を濾過し、水洗して乾燥す
る。この粗生成物(130g)をクロマトグラフィ(シリカ
ゲル、2%v/vアセトンを含むトルエンで溶出)で精製
し、ヘキサンからの結晶化で67mgの純粋な17−シアノア
ンドロスタ−4,9(11),16−トリエン−3−オンを得
た。
3−オン 375マイクロリットルの70%硫酸中に150mlの17−シア
ノ−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オンを含む溶液を室温で5時間攪拌する。5mlの水
を添加した後に生じた沈澱を濾過し、水洗して乾燥す
る。この粗生成物(130g)をクロマトグラフィ(シリカ
ゲル、2%v/vアセトンを含むトルエンで溶出)で精製
し、ヘキサンからの結晶化で67mgの純粋な17−シアノア
ンドロスタ−4,9(11),16−トリエン−3−オンを得
た。
M.p.148.5〜149.5℃。
IR(KBr):3062、3038、3015(=CH)、2203(CN)、16
66(CO)、1629、1611、1591(C=C)。
66(CO)、1629、1611、1591(C=C)。
NMR(CDCl3):0.915(C18H3)、1.369(C19H3)、5.57
(C11H)、5.76(C4H)、6.66(C16H)。
(C11H)、5.76(C4H)、6.66(C16H)。
例15 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−
アンドロスト−4−エン−3−オン 乾燥したテトラヒドロフラン(7ml)中の9−α−ヒ
ドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン(1.072g)及びリチウムアセチライド・エチレ
ンジアミン複合体(90%)(1.663g)を含む溶液を室温
で20時間攪拌する。この反応物を冷却し、4NHClでpH1.0
とし、室温で45分間攪拌する。その後に大部分のテトラ
ヒドロフランを減圧蒸発し、その内容物をクロロホルム
で抽出する。クロロホルム抽出物を合併し、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
で除去し、生成物を真空乾燥する。収量0.708g。その生
成物を、溶出液としてトルエン:アセトン=2:1を用い
たクロマトグラフィによりさらに精製し、表題の化合物
を得た。
アンドロスト−4−エン−3−オン 乾燥したテトラヒドロフラン(7ml)中の9−α−ヒ
ドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン(1.072g)及びリチウムアセチライド・エチレ
ンジアミン複合体(90%)(1.663g)を含む溶液を室温
で20時間攪拌する。この反応物を冷却し、4NHClでpH1.0
とし、室温で45分間攪拌する。その後に大部分のテトラ
ヒドロフランを減圧蒸発し、その内容物をクロロホルム
で抽出する。クロロホルム抽出物を合併し、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
で除去し、生成物を真空乾燥する。収量0.708g。その生
成物を、溶出液としてトルエン:アセトン=2:1を用い
たクロマトグラフィによりさらに精製し、表題の化合物
を得た。
IR(KBr):3616(OH)、3400(OH)、3266(=CH)、20
94(C≡C)、1646(CO)、1607(C=C)。
94(C≡C)、1646(CO)、1607(C=C)。
NMR(DMSO−d6):0.748(C18H3)、1.230(C19H3)、3.
27(C21H)、4.03(OH)、5.23(OH)、5.62(C4H)。13 C−NMR(DMSO−d6):12.03(C18)、19.56(C19)、7
5.36(C21)、125.01(C4)、75.04(C9)、78.06
(C17)、89.15(C20)、171.03(C5)。
27(C21H)、4.03(OH)、5.23(OH)、5.62(C4H)。13 C−NMR(DMSO−d6):12.03(C18)、19.56(C19)、7
5.36(C21)、125.01(C4)、75.04(C9)、78.06
(C17)、89.15(C20)、171.03(C5)。
質量スペクトル m/e:328、310、295、284。
例16 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(411mg)を無水酢酸
(3.1ml)中に含む懸濁液を攪拌しながら窒素雰囲気下
に−25℃で発煙硝酸(0.31ml)を滴下する。−20℃で1
時間攪拌後に反応混合物を25mlの氷水中に注ぎ、攪拌す
る。生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに溶かす。この
溶液を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表
題の化合物を得る(0.44g、収率94%)。
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(411mg)を無水酢酸
(3.1ml)中に含む懸濁液を攪拌しながら窒素雰囲気下
に−25℃で発煙硝酸(0.31ml)を滴下する。−20℃で1
時間攪拌後に反応混合物を25mlの氷水中に注ぎ、攪拌す
る。生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに溶かす。この
溶液を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表
題の化合物を得る(0.44g、収率94%)。
NMR(CDCl3/DMSO−d6 3/1):0.963(C18H3)、1.310(C
19H3)、3.08(C21H)、3.69(OH)、5.75(C4H)。
19H3)、3.08(C21H)、3.69(OH)、5.75(C4H)。
IR(KBr):3391、3315、2143、1650、1628、1308、128
9。
9。
例17 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシ−
アンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン(400m
l)をテトラヒドロフラン(1.2ml)中に含む溶液に、水
(1.2ml)及び硝酸銀(46mg)を加える。その反応混合
物を室温で72時間攪拌した後にテトラヒドロフランを減
圧蒸発する。硝酸(65%、0.6ml)を加えてからその混
合物を塩化メチレンで抽出し、中性になるまで水洗し、
減圧蒸発して表題の粗化合物(0.34g)を得た。粗生成
物をテトラヒドロフラン及びヘキサンから結晶化する。
アンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン(400m
l)をテトラヒドロフラン(1.2ml)中に含む溶液に、水
(1.2ml)及び硝酸銀(46mg)を加える。その反応混合
物を室温で72時間攪拌した後にテトラヒドロフランを減
圧蒸発する。硝酸(65%、0.6ml)を加えてからその混
合物を塩化メチレンで抽出し、中性になるまで水洗し、
減圧蒸発して表題の粗化合物(0.34g)を得た。粗生成
物をテトラヒドロフラン及びヘキサンから結晶化する。
NMR(CDCl3):0.923(C18H3)、1.335(C19H3)、2.51
(C21H)、5.88(C4H)。
(C21H)、5.88(C4H)。
NMR(DMSO−d6):0.790(C18H3)、1.233(C19H3)、3.
19(C21H)、4.02(OH)、5.07(OH)、5.62(C4H)。
19(C21H)、4.02(OH)、5.07(OH)、5.62(C4H)。
例18 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシ−
アンドロスト−4−エン−3−オン(80mg)を酢酸/水
/30%硫酸(0.48ml、20/4/0.5v/v/v)の混合物中に懸濁
する。酸化第二水銀(9.6mg)を加え、その反応混合物
を35℃で105分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液を加
えて反応混合物を中和し、さらに水(0.4ml)を加え
る。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表題の化合物
70mgを得た。
3,20−ジオン 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシ−
アンドロスト−4−エン−3−オン(80mg)を酢酸/水
/30%硫酸(0.48ml、20/4/0.5v/v/v)の混合物中に懸濁
する。酸化第二水銀(9.6mg)を加え、その反応混合物
を35℃で105分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液を加
えて反応混合物を中和し、さらに水(0.4ml)を加え
る。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表題の化合物
70mgを得た。
IR(KBr):3485(2×OH)、1700(CO)、1665(CO)、
1614(C=C)。
1614(C=C)。
NMR(CDCl3):0.737(C18H3)、1.317(C19H3)、2.27
(C21H3)、3.15(OH)、5.87(C4H)。
(C21H3)、3.15(OH)、5.87(C4H)。
CNMR(CDCl3):14.31(C18)、19.78(C19)、27.59(C
21)、37.25(C8)、43.64(C14)、44.19(C10)、47.
59(C13)、76.21(C9)、89.80(C17)、126.49
(C4)、168.24(C5)、199.30(C3)、211.01
(C20)。
21)、37.25(C8)、43.64(C14)、44.19(C10)、47.
59(C13)、76.21(C9)、89.80(C17)、126.49
(C4)、168.24(C5)、199.30(C3)、211.01
(C20)。
例19 9−α,17−β−ジヒドロキシ−17−α−エチニル−1
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレンア
ンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.049g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(1.933g)を含む乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の
溶液を室温で20時間攪拌する。その反応混合物を冷却し
た後に4NHClを用いてpH1.0に調整し、さらに室温で45分
間攪拌する。その後に溶媒混合物の大半を減圧蒸発し、
その内容物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽
出物を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、生成物を真空乾
燥する。収量0.490g。この生成物をさらに、溶出液とし
てトルエン/アセトン(2/1)を用いたクロマトグラフ
ィで精製した。
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレンア
ンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.049g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(1.933g)を含む乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の
溶液を室温で20時間攪拌する。その反応混合物を冷却し
た後に4NHClを用いてpH1.0に調整し、さらに室温で45分
間攪拌する。その後に溶媒混合物の大半を減圧蒸発し、
その内容物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽
出物を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、生成物を真空乾
燥する。収量0.490g。この生成物をさらに、溶出液とし
てトルエン/アセトン(2/1)を用いたクロマトグラフ
ィで精製した。
IR(KBr):3609(OH)、3403(OH)、3251(≡CH))、
3081(=CH2)、1650(CO)、1611(C=C)。
3081(=CH2)、1650(CO)、1611(C=C)。
NMR(DMSO−d6):0.666(C18H3)、1206(C19H3)、3.3
1(C≡CH)、4.11(OH)、4.93、5.23(C=CH2)、5.
55(OH)、5.63(C4H)。13 C−NMR(DMSO−d6):12.05(C18)、19.54(C19)、7
5.71(C21)、108.34(メチレン)、125.06(C4)、75.
43(C9)、79.06(C17)、86.31(C20)、154.44
(C16)、170.88(C5)。
1(C≡CH)、4.11(OH)、4.93、5.23(C=CH2)、5.
55(OH)、5.63(C4H)。13 C−NMR(DMSO−d6):12.05(C18)、19.54(C19)、7
5.71(C21)、108.34(メチレン)、125.06(C4)、75.
43(C9)、79.06(C17)、86.31(C20)、154.44
(C16)、170.88(C5)。
質量スペクトル m/e:340、322、314。
例20 17−α−アセチル−9−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン 窒素雰囲気下に、15℃で3分間にわたりテトラヒドロ
フラン(12.5ml)を15%n−ブチルリチウムのヘキサン
溶液(25ml)に滴下する。ついでエチルビニルエーテル
(12.5ml)を5分間にわたって滴下した後にその溶液を
20分間還流し、20℃に冷却してから固体の9−α−ヒド
ロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(1.25g)を加える。その反応混合物を20℃で30
分間攪拌する。0℃に冷却した後に水(12.5ml)を加え
る。有機層を分離し、水洗する。
ンドロスト−4−エン−3−オン 窒素雰囲気下に、15℃で3分間にわたりテトラヒドロ
フラン(12.5ml)を15%n−ブチルリチウムのヘキサン
溶液(25ml)に滴下する。ついでエチルビニルエーテル
(12.5ml)を5分間にわたって滴下した後にその溶液を
20分間還流し、20℃に冷却してから固体の9−α−ヒド
ロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(1.25g)を加える。その反応混合物を20℃で30
分間攪拌する。0℃に冷却した後に水(12.5ml)を加え
る。有機層を分離し、水洗する。
集めた水層をトルエンで抽出する。その有機層を合併
し洗浄後に乾燥し、減圧蒸発すると油状物が得られる。
これをメタノール(5ml)と水(1ml)の混合物に溶か
す。6N塩酸をpH0.7になるまで加え、室温下に10分間攪
拌してから水を加える。反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、中性になるまで洗浄した後に乾燥して減圧蒸発す
る。クロマトグラフィ(シリカゲル;トルエン/アセト
ン4/1)により表題化合物(収量540mg)が得られた。
し洗浄後に乾燥し、減圧蒸発すると油状物が得られる。
これをメタノール(5ml)と水(1ml)の混合物に溶か
す。6N塩酸をpH0.7になるまで加え、室温下に10分間攪
拌してから水を加える。反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、中性になるまで洗浄した後に乾燥して減圧蒸発す
る。クロマトグラフィ(シリカゲル;トルエン/アセト
ン4/1)により表題化合物(収量540mg)が得られた。
NMR(CDCl3):0.983(C18H3)、1.300(C19H3)、2.25
(C21H3)、5.78(C4H)、7.13(OH)。
(C21H3)、5.78(C4H)、7.13(OH)。
IR(KBr):3508(OH)、3400(OH)、1685(CO)、1665
(CO)、1612(C=C)。
(CO)、1612(C=C)。
例21 17−α−シアノ−9−α−ヒドロキシ−16−β−メチ
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン(0.99g、3.0mmol)の塩化メチレ
ン(6ml)中の溶液にシアン化カリウム(30mg)、18−
クラウン−6(30mg)及びトリメチルシリルサイアナイ
ド(0.48ml;3.6mmol)を窒素雰囲気下で攪拌しながら加
える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、油状物になる
まで減圧濃縮する。油状物を3N塩酸(15ml)中で3時間
攪拌すると固体となり、それを濾過し、水洗し、乾燥
し、メタノール/水から結晶化すると表題化合物0.92g
(71%)が得られた。
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン(0.99g、3.0mmol)の塩化メチレ
ン(6ml)中の溶液にシアン化カリウム(30mg)、18−
クラウン−6(30mg)及びトリメチルシリルサイアナイ
ド(0.48ml;3.6mmol)を窒素雰囲気下で攪拌しながら加
える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、油状物になる
まで減圧濃縮する。油状物を3N塩酸(15ml)中で3時間
攪拌すると固体となり、それを濾過し、水洗し、乾燥
し、メタノール/水から結晶化すると表題化合物0.92g
(71%)が得られた。
M.p.:211〜213℃。
NMR(CDCl3):0.25(s,9H)、0.818(C18H3)、1.026
(C16H3)、1.314(C19H3)、5.87(C4H)。
(C16H3)、1.314(C19H3)、5.87(C4H)。
IR(KBr):3415(OH)、2225(CN)、1675(CO)、1615
(C=C)。
(C=C)。
例22 17−α−シアノ−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−シアノ−9−α−ヒドロキシ−16−β−メチ
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オン(0.70g)を3N塩酸中に含む懸濁液(2
8ml)を室温で48時間攪拌する。その懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗し減圧濃縮する。残渣を塩
化メチレン/ジエチルエーテルから結晶化させる。結晶
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後に乾燥すると0.40
g(71%)の表題化合物が得られた。
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−シアノ−9−α−ヒドロキシ−16−β−メチ
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−4
−エン−3−オン(0.70g)を3N塩酸中に含む懸濁液(2
8ml)を室温で48時間攪拌する。その懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗し減圧濃縮する。残渣を塩
化メチレン/ジエチルエーテルから結晶化させる。結晶
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後に乾燥すると0.40
g(71%)の表題化合物が得られた。
M.p.:270〜272℃。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.838(C18H3)、1.072(C16H
3)、1.294(C19H3)、3.87(OH)、5.73(C4H)、6.07
(OH)。
3)、1.294(C19H3)、3.87(OH)、5.73(C4H)、6.07
(OH)。
IR(KBr):3500(OH)、3400(0H)、2225(CN)、1665
(CO)。
(CO)。
例23 17−α−シアノ−9−α,17−β−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン 塩化メチレン中に9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(3.16g,10mmo
l)、シアン化カリウム(100mg)、18−クラウン−6
(100mg)を含む溶液(20ml)に窒素雰囲気下でトリメ
チルシリルサイアナイド(1.6ml、12mmol)、を攪拌し
ながら加える。室温で17時間攪拌した後に溶媒を減圧蒸
発しその後に残渣に3N塩酸(50ml)を加える。数時間攪
拌すると生成物が沈澱してくる。25時間後にその沈澱を
濾過し水洗し、乾燥した後にエタノール/酢酸エチルか
ら結晶化すると表題化合物1.71g(52%)が得られた。
ドロスト−4−エン−3−オン 塩化メチレン中に9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(3.16g,10mmo
l)、シアン化カリウム(100mg)、18−クラウン−6
(100mg)を含む溶液(20ml)に窒素雰囲気下でトリメ
チルシリルサイアナイド(1.6ml、12mmol)、を攪拌し
ながら加える。室温で17時間攪拌した後に溶媒を減圧蒸
発しその後に残渣に3N塩酸(50ml)を加える。数時間攪
拌すると生成物が沈澱してくる。25時間後にその沈澱を
濾過し水洗し、乾燥した後にエタノール/酢酸エチルか
ら結晶化すると表題化合物1.71g(52%)が得られた。
M.p.:217〜219℃。
NMR(DMSO−d6):0.891(C18H3)、1.316(C19H3)、5.
85(C4H)。
85(C4H)。
IR(KBr):3520(OH)、3240(0H)、2215(CN)、1660
(CO)。
(CO)。
例24 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α,17−
α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンド
ロスト−4−エン−3−オン(5.0g)オルトギ酸トリメ
チル(6.25ml)、エチレングリコール(43.75ml)及び
ベンゼン(25ml)の懸濁液に、p−トルエンサルホン酸
モノ水和物(192mg)を攪拌しながら加えると、やがて
その出発物質が溶けだす。その混合物を室温で4時間攪
拌していると生成物が沈澱してくる。その反応混合物を
水(50ml)、ピリジン(1ml)及びジエチルエーテル(5
0ml)の混合物に注ぎ、スラリを濾過する。結晶を水洗
して乾燥すると4.5gの表題化合物が得られた。
α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンド
ロスト−4−エン−3−オン(5.0g)オルトギ酸トリメ
チル(6.25ml)、エチレングリコール(43.75ml)及び
ベンゼン(25ml)の懸濁液に、p−トルエンサルホン酸
モノ水和物(192mg)を攪拌しながら加えると、やがて
その出発物質が溶けだす。その混合物を室温で4時間攪
拌していると生成物が沈澱してくる。その反応混合物を
水(50ml)、ピリジン(1ml)及びジエチルエーテル(5
0ml)の混合物に注ぎ、スラリを濾過する。結晶を水洗
して乾燥すると4.5gの表題化合物が得られた。
NMR(CDCl3):0.926(C18H3)、1.167(C19H3)、3.94
(エチレンジオキシ−H)、5.36(C6H)、5.38(O
H)。
(エチレンジオキシ−H)、5.36(C6H)、5.38(O
H)。
IR(KBr):3562(OH)、3405(0H)、2240(CN)。
例25 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒ
ドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イル
オキシ)−アンドロスト−5−エン 塩化メチレン(10ml)及び2,3−ジヒドロピラン(10m
l)中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α,ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(5.0g)を含
む溶液に、p−トルエンサルホン酸モノ水和物(50mg)
を攪拌しながら加える。室温で3時間攪拌後にピリジン
(2ml)を加え、反応混合物を水に注ぎ込む。二相を分
離させて水層を塩化メチレン(10ml)で抽出する。合併
した有機層を乾燥し、油状物になるまで減圧濃縮する。
ジエチルエーテルから油状物を結晶化させ、2種のジア
ステレオマーの混合物として、4.5gの表題化合物が得
た。
ドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イル
オキシ)−アンドロスト−5−エン 塩化メチレン(10ml)及び2,3−ジヒドロピラン(10m
l)中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α,ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(5.0g)を含
む溶液に、p−トルエンサルホン酸モノ水和物(50mg)
を攪拌しながら加える。室温で3時間攪拌後にピリジン
(2ml)を加え、反応混合物を水に注ぎ込む。二相を分
離させて水層を塩化メチレン(10ml)で抽出する。合併
した有機層を乾燥し、油状物になるまで減圧濃縮する。
ジエチルエーテルから油状物を結晶化させ、2種のジア
ステレオマーの混合物として、4.5gの表題化合物が得
た。
M.p.:210℃(分解)。
NMR(CDCl3):0.972、0.995(C18H3)、1.176(C
19H3)、3.58、3.91(2×m,2H)、3.91(エチレンジオ
キシ−H)、5.01、5.05(2×tr,1H)、5.36(C6H)。
19H3)、3.58、3.91(2×m,2H)、3.91(エチレンジオ
キシ−H)、5.01、5.05(2×tr,1H)、5.36(C6H)。
IR(KBr):3554(OH)、2228(CN)。
例26 3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−α
−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−プレグ
ン−5−エン−20−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イ
ルオキシ)−アンドロスト−5−エン(0.4g)を乾燥テ
トラヒドロフラン(3ml)中に含む溶液に、5%メチル
リチウムのジエチルエーテル溶液(1.6M,2ml)を攪拌し
ながら滴下する。室温で2時間攪拌した後に酢酸(1.6m
l)及び水(0.8ml)の混合物を加える。有機層を炭酸カ
リウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後に減圧濃縮する。
残渣をヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化して2種
のジアステレオマーの混合物として表題化合物(0.19
g)を得た。
−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−プレグ
ン−5−エン−20−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イ
ルオキシ)−アンドロスト−5−エン(0.4g)を乾燥テ
トラヒドロフラン(3ml)中に含む溶液に、5%メチル
リチウムのジエチルエーテル溶液(1.6M,2ml)を攪拌し
ながら滴下する。室温で2時間攪拌した後に酢酸(1.6m
l)及び水(0.8ml)の混合物を加える。有機層を炭酸カ
リウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後に減圧濃縮する。
残渣をヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化して2種
のジアステレオマーの混合物として表題化合物(0.19
g)を得た。
NMR(CDCl3):0.602(C18H3)、1.157(C19H3)、2.1
2、2.20(C21H3)、3.51、3.97(2×m,2H)、3.97(エ
チレンジオキシ−H)、4.50(tr,1H)、5.40(C6H)。
2、2.20(C21H3)、3.51、3.97(2×m,2H)、3.97(エ
チレンジオキシ−H)、4.50(tr,1H)、5.40(C6H)。
例27 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イ
ルオキシ)−アンドロスト−5−エン(0.40g)を乾燥
テトラヒドロフラン(3ml)中に含む溶液に、5%メチ
ルリチウムを含むジエチルエーテル溶液(1.6M,2ml)を
攪拌しながら加える。室温で2時間攪拌した後に2N塩酸
(2ml)を加え、その反応混合物を60℃に15分間加熱す
る。冷却後に反応混合物を塩化メチレンで抽出する。有
機層を2N水酸化ナトリウム溶液、さらに水で洗い、乾燥
後に減圧濃縮すると表題化合物が得られた。NMR及びIR
は例18で得られた生成物のスペクトルと一致した。
3,20−ジオン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イ
ルオキシ)−アンドロスト−5−エン(0.40g)を乾燥
テトラヒドロフラン(3ml)中に含む溶液に、5%メチ
ルリチウムを含むジエチルエーテル溶液(1.6M,2ml)を
攪拌しながら加える。室温で2時間攪拌した後に2N塩酸
(2ml)を加え、その反応混合物を60℃に15分間加熱す
る。冷却後に反応混合物を塩化メチレンで抽出する。有
機層を2N水酸化ナトリウム溶液、さらに水で洗い、乾燥
後に減圧濃縮すると表題化合物が得られた。NMR及びIR
は例18で得られた生成物のスペクトルと一致した。
例28 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−3
−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン(1.0g)及びオルトギ酸
トリメチル(1ml)をジオキサン(15ml)中に含む溶液
に、p−トルエンサルホン酸モノ水和物(160mg)を攪
拌しながら加えると、やがて出発物質が溶けてくる。反
応混合物を室温で3時間攪拌するとその間に生成物が沈
澱してくる。ピリジンを何滴か加えた後に反応混合物を
水に注ぎ込む。沈澱を濾過し水洗し乾燥すると表題化合
物(0.9g)が得られる。
−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン(1.0g)及びオルトギ酸
トリメチル(1ml)をジオキサン(15ml)中に含む溶液
に、p−トルエンサルホン酸モノ水和物(160mg)を攪
拌しながら加えると、やがて出発物質が溶けてくる。反
応混合物を室温で3時間攪拌するとその間に生成物が沈
澱してくる。ピリジンを何滴か加えた後に反応混合物を
水に注ぎ込む。沈澱を濾過し水洗し乾燥すると表題化合
物(0.9g)が得られる。
NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.897(C18H3)、1.043(C19H
3)、3.01(OH)、3.52(OCH3)、5.13(C4H)、5.20
(C6H)、6.14(OH)。
3)、3.01(OH)、3.52(OCH3)、5.13(C4H)、5.20
(C6H)、6.14(OH)。
例29 17−β−シアノ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−アンドロスト
−4−エン−3−オン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン(5.0g)を塩化メチレン
(12.5ml)中に含む溶液に、p−トルエンサルホン酸モ
ノ水和物(50mg)を攪拌しながら加える。室温で2時間
攪拌した後にその反応混合物を1Mの重炭酸ナトリウム水
溶液(25ml)に注ぎ、イソブチルメチルケトン(50ml)
で抽出する。有機層を3度水洗し、乾燥し、乾固するま
で減圧濃縮する。クロマトグラフィ(シリカゲル;トル
エン/アセトン5−30% v/v)による精製により、2
種のジアステレオマーの混合物として表題化合物が得ら
れた(5.46g、87%)。
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−アンドロスト
−4−エン−3−オン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−4−エン−3−オン(5.0g)を塩化メチレン
(12.5ml)中に含む溶液に、p−トルエンサルホン酸モ
ノ水和物(50mg)を攪拌しながら加える。室温で2時間
攪拌した後にその反応混合物を1Mの重炭酸ナトリウム水
溶液(25ml)に注ぎ、イソブチルメチルケトン(50ml)
で抽出する。有機層を3度水洗し、乾燥し、乾固するま
で減圧濃縮する。クロマトグラフィ(シリカゲル;トル
エン/アセトン5−30% v/v)による精製により、2
種のジアステレオマーの混合物として表題化合物が得ら
れた(5.46g、87%)。
NMR(CDCl3):デルタ1.010、1.031(C18H3)、1.336
(C19H3)、2.42(OH)、3.63、3.93(2×m,2H)、4.9
8、5.04(2×tr,1H)、5.85(C4H)。
(C19H3)、2.42(OH)、3.63、3.93(2×m,2H)、4.9
8、5.04(2×tr,1H)、5.85(C4H)。
IR(KBr):3410(OH)、2235(CN)、1665(CO)、1615
(C=C)。
(C=C)。
例30 17−β−シアノ−9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ
−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)
−アドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)アンドロスト−
4−エン−3−オン(0.40g)をオルトギ酸トリメチル
(1ml)及びメタノール(2ml)中に含む溶液に、p−ト
ルエンサルホン酸モノ水和物(4mg)を攪拌しながら加
える。室温で10分間攪拌した後にTLCはエノールエーテ
ルへの反応が完了していることを示した。一滴のピリジ
ンを加えた後に反応混合物を減圧濃縮し、ガラス状固体
として表題化合物を得、さらに精製することなしに直接
次の工程に使用した。
−17−α−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)
−アドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)アンドロスト−
4−エン−3−オン(0.40g)をオルトギ酸トリメチル
(1ml)及びメタノール(2ml)中に含む溶液に、p−ト
ルエンサルホン酸モノ水和物(4mg)を攪拌しながら加
える。室温で10分間攪拌した後にTLCはエノールエーテ
ルへの反応が完了していることを示した。一滴のピリジ
ンを加えた後に反応混合物を減圧濃縮し、ガラス状固体
として表題化合物を得、さらに精製することなしに直接
次の工程に使用した。
例31 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン 例30で調製した粗エノールエーテルを乾燥テトラヒド
ロフラン(3ml)に溶かし、ついで5%メチルリチウム
のジエチルエーテル溶液(2ml)を滴下する。さらにテ
トラヒドロフラン(1ml)を加え、その反応混合物を室
温で2時間攪拌した。2N塩酸添加後(4ml)に反応混合
物を60℃で1時間加熱し、室温まで冷却した後に酢酸エ
チル/水で抽出した。有機層を水、炭酸カリウム溶液及
び水で順次洗浄し、乾燥後に減圧濃縮して表題化合物
(0.31g)得、さらにジエチルエーテルからの結晶化で
精製した。
3,20−ジオン 例30で調製した粗エノールエーテルを乾燥テトラヒド
ロフラン(3ml)に溶かし、ついで5%メチルリチウム
のジエチルエーテル溶液(2ml)を滴下する。さらにテ
トラヒドロフラン(1ml)を加え、その反応混合物を室
温で2時間攪拌した。2N塩酸添加後(4ml)に反応混合
物を60℃で1時間加熱し、室温まで冷却した後に酢酸エ
チル/水で抽出した。有機層を水、炭酸カリウム溶液及
び水で順次洗浄し、乾燥後に減圧濃縮して表題化合物
(0.31g)得、さらにジエチルエーテルからの結晶化で
精製した。
IRは例18で得られた化合物のスペクトルと一致した。
例32 17−α−ブロモエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン(373mg;
1mmol)をアセトン(7ml)中に含む溶液に、N−ブロモ
サクシンイミド(0.22g;1.24mmol)及び硝酸銀(18mg)
を室温で攪拌しながら加える。30分間攪拌した後に反応
混合物に氷水を加える。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチ
ル及び塩化メチレンの混合物に溶かす。この有機溶液を
水洗し乾燥し減圧濃縮して表題化合物を得た(420mg;収
率93%)。
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン(373mg;
1mmol)をアセトン(7ml)中に含む溶液に、N−ブロモ
サクシンイミド(0.22g;1.24mmol)及び硝酸銀(18mg)
を室温で攪拌しながら加える。30分間攪拌した後に反応
混合物に氷水を加える。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチ
ル及び塩化メチレンの混合物に溶かす。この有機溶液を
水洗し乾燥し減圧濃縮して表題化合物を得た(420mg;収
率93%)。
NMR(CDCl3):0.969(C18H3)、1.331(C19H3)、2.42
(OH)、5.88(C4H)。
(OH)、5.88(C4H)。
IR(KBr):3328(OH)、2202(C≡C)、1664(CO)、
1630、1301、1287(ONO2)。
1630、1301、1287(ONO2)。
例33 21−ブロモ−17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒド
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−ブロモエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(360mg)をギ酸(3.05ml)及び1−メチル−ピロリド
ン(0.61ml)中に含む溶液に、硝酸銀(15.3mg)を室温
で加える。室温で7時間攪拌した後に反応混合物を氷水
及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ込む。有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に乾固するまで減圧濃縮す
る。粗生成物(0.50g)をトルエン/アセトン3/1を用
い、シリカゲル上で精製して表題化合物0.19g(52%)
を得た。
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−ブロモエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(360mg)をギ酸(3.05ml)及び1−メチル−ピロリド
ン(0.61ml)中に含む溶液に、硝酸銀(15.3mg)を室温
で加える。室温で7時間攪拌した後に反応混合物を氷水
及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ込む。有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に乾固するまで減圧濃縮す
る。粗生成物(0.50g)をトルエン/アセトン3/1を用
い、シリカゲル上で精製して表題化合物0.19g(52%)
を得た。
NMR(CDCl3):0.758(C18H3)、1.337(C19H3)、2.42
(OH)、3.98、4.07(C21H2)、5.89(C4H)、8.09(ホ
ルミル−H)。
(OH)、3.98、4.07(C21H2)、5.89(C4H)、8.09(ホ
ルミル−H)。
IR(KBr):3400(OH)、1720(CO)、1636(CO)、1150
(COC)。
(COC)。
例34 21−ブロモ−9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン
−4−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒド
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン(100mg;0.23
mmol)及び重炭酸カリウム(78mg)をメタノール(8.1m
l)及び水(1.3ml)の混合液中に含む懸濁液を室温で4
時間攪拌する。メタノールを減圧蒸発した後に残渣を塩
化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し、乾燥し
減圧濃縮して表題化合物(93mg)を得た。
−4−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒド
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン(100mg;0.23
mmol)及び重炭酸カリウム(78mg)をメタノール(8.1m
l)及び水(1.3ml)の混合液中に含む懸濁液を室温で4
時間攪拌する。メタノールを減圧蒸発した後に残渣を塩
化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し、乾燥し
減圧濃縮して表題化合物(93mg)を得た。
NMR(CDCl3):0.726(C18H3)、1.325(C19H3)、2.43
(OH)、4.20、4.40(C21H2)、5.87(C4H)。
(OH)、4.20、4.40(C21H2)、5.87(C4H)。
IR(KBr):3460、3400(OH)、1732(CO)、1655(C
O)、1622(C=C)。
O)、1622(C=C)。
例35 21−アセトキシ−9−α,17−α−ジヒドロキシプレ
グン−4−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン
−4−エン−3,20−ジオン(30mg)をアセトン(0.75m
l)中に含む懸濁液を密封した瓶の中で60℃で1時間加
熱する。TLC(トルエン/アセトン3/1)で反応が完了し
ていることが分る。反応混合物を塩化メチレンと水で抽
出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し濃縮し
て表題化合物(27mg)を得た。
グン−4−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン
−4−エン−3,20−ジオン(30mg)をアセトン(0.75m
l)中に含む懸濁液を密封した瓶の中で60℃で1時間加
熱する。TLC(トルエン/アセトン3/1)で反応が完了し
ていることが分る。反応混合物を塩化メチレンと水で抽
出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し濃縮し
て表題化合物(27mg)を得た。
NMR(CDCl3):0.716(C18H3)、1.318(C19H3)、2.17
(COCH3)、4.89、5.05(C21H2)、3.1(OH)、5.86(C
4H)。
(COCH3)、4.89、5.05(C21H2)、3.1(OH)、5.86(C
4H)。
IR(KBr):3470(OH)、1750(OCO)、1720(CO)、164
9(CO)。
9(CO)。
例36 17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグ
ン−4−エン−3,20−ジオン及び9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジエン 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(1.0g、3.05mmol)を
ジメチルホルムアミド(10ml)中に含む溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物(1.29ml、9.15mmol)を攪拌しなが
ら、2℃で滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後
に、ギ酸(10ml)及び酢酸第2水銀(0.14g)を加え
る。55℃で9時間攪拌した後に反応混合物を水(60ml)
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾
燥し減圧濃縮する。生じた粗化合物をクロマトグラフ
(シリカゲル:トルエン/アセトン 4/1)で精製して
2種の生成物を得た: 470mgの17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキ
シプレグン−4−エン−3,20−ジオン: NMR(CDCl3):0.701(C18H3)、1.332(C19H3)、2.09
(C21H3)、2.43(OH)、5.89(C4H)、8.09(ホルミル
−H)。
ン−4−エン−3,20−ジオン及び9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジエン 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(1.0g、3.05mmol)を
ジメチルホルムアミド(10ml)中に含む溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物(1.29ml、9.15mmol)を攪拌しなが
ら、2℃で滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後
に、ギ酸(10ml)及び酢酸第2水銀(0.14g)を加え
る。55℃で9時間攪拌した後に反応混合物を水(60ml)
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾
燥し減圧濃縮する。生じた粗化合物をクロマトグラフ
(シリカゲル:トルエン/アセトン 4/1)で精製して
2種の生成物を得た: 470mgの17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキ
シプレグン−4−エン−3,20−ジオン: NMR(CDCl3):0.701(C18H3)、1.332(C19H3)、2.09
(C21H3)、2.43(OH)、5.89(C4H)、8.09(ホルミル
−H)。
IR(KBr):3400(OH)、1730(CO)、1651(CO)、1620
(C=C)、1162(COC); 及び170mgの9−α−ヒドロキシプレグナ−4,16−ジエ
ン−3,20−ジオン: NMR(CDCl3):0.948(C18H3)、1.347(C19H3)、2.26
(C21H3)、2.41(OH)、5.86(C4H)、6.73(C16H)。
(C=C)、1162(COC); 及び170mgの9−α−ヒドロキシプレグナ−4,16−ジエ
ン−3,20−ジオン: NMR(CDCl3):0.948(C18H3)、1.347(C19H3)、2.26
(C21H3)、2.41(OH)、5.86(C4H)、6.73(C16H)。
IR(KBr):3468(OH)、1660(CO)、1620(C=C)、
1581(C=C)。
1581(C=C)。
例37 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン 17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグ
ン−4−エン−3,20−ジオン(100mg)をメタノール(1
0ml)及び水(1.6ml)の混合物中に含む溶液に、重炭酸
カリウム(94mg)を室温で攪拌しながら加える。室温で
20時間攪拌した後にメタノールを減圧蒸発する。残渣を
塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し乾燥し
減圧濃縮して80mg(86%)の表題化合物を得た。
3,20−ジオン 17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグ
ン−4−エン−3,20−ジオン(100mg)をメタノール(1
0ml)及び水(1.6ml)の混合物中に含む溶液に、重炭酸
カリウム(94mg)を室温で攪拌しながら加える。室温で
20時間攪拌した後にメタノールを減圧蒸発する。残渣を
塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し乾燥し
減圧濃縮して80mg(86%)の表題化合物を得た。
IR及びNMRは例18で得られた生成物のスペクトルと一致
していた。
していた。
例38 3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシアンドロ
スト−5−エン−17−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α,17
−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(0.20g)
をメタノール(5ml)中に含む溶液に、2N水酸化ナトリ
ウム(1ml)を攪拌しながら加えると透明な溶液が得ら
れる。TLCによると、室温で10分間後に反応が完了して
いることがわかる。水(5ml)を加え、生じた沈澱を濾
過し、水洗し乾燥して0.11gの表題化合物を得た。
スト−5−エン−17−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α,17
−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(0.20g)
をメタノール(5ml)中に含む溶液に、2N水酸化ナトリ
ウム(1ml)を攪拌しながら加えると透明な溶液が得ら
れる。TLCによると、室温で10分間後に反応が完了して
いることがわかる。水(5ml)を加え、生じた沈澱を濾
過し、水洗し乾燥して0.11gの表題化合物を得た。
NMR(CDCl3):0.886(C18H3)、1.186(C19H3)、3.94
(エチレンジオキシ−H)、5.42(C6H)。
(エチレンジオキシ−H)、5.42(C6H)。
IR(KBr):3595(OH)、1742(CO)。
例39 3,3−エチレンジオキシ−17−α−エチニル−9−α,
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90
%)(1.5g)をエチレンジアミン(5ml)中に含む懸濁
液に対し、3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキ
シアンドロスト−5−エン−17−オン(1.0g)をジオキ
サン(15ml)中に含む溶液を、攪拌しながら10分間にわ
たって滴下する。室温で4時間攪拌した後に水及び塩化
メチレン(100ml)を、その反応混合物に加える。有機
層を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧濃縮する。粗
生成物(0.94g)を、ヘキサン及び塩化メチレンから結
晶化して表題化合物(0.59g;55%)を得た。
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90
%)(1.5g)をエチレンジアミン(5ml)中に含む懸濁
液に対し、3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキ
シアンドロスト−5−エン−17−オン(1.0g)をジオキ
サン(15ml)中に含む溶液を、攪拌しながら10分間にわ
たって滴下する。室温で4時間攪拌した後に水及び塩化
メチレン(100ml)を、その反応混合物に加える。有機
層を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧濃縮する。粗
生成物(0.94g)を、ヘキサン及び塩化メチレンから結
晶化して表題化合物(0.59g;55%)を得た。
NMR(CDCl3):0.873(C18H3)、1.175(C19H3)、1.16
(OH)、2.60(C21H)、3.93(エチレンジオキシ−
H)、5.40(C6H)。
(OH)、2.60(C21H)、3.93(エチレンジオキシ−
H)、5.40(C6H)。
IR(KBr):3580(OH)、3480(CH)、3270(C≡C)。
例40 17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグ
ン−4−エン−3,20−ジオン及び9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−17−α−エチニル−9−α,
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(372m
g)をジメチルホルムアミド(3.7ml)中に含む溶液に、
トリフルオロ酢酸無水物(0.21ml;1.5mmol)を2℃で滴
下する。その反応混合物を10分間攪拌した後にギ酸(3.
7ml)及び酢酸第二水銀(46mg)を加える。55℃で11時
間攪拌した後にその反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥後に減圧濃縮
する。生じた粗生成物をクロマトグラフィにより精製し
(シリカゲル;トルエン/アセトン3/1)、150mgの17−
α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグン−4
−エン−3,20−ジオン及び60mgの9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンを得た。
ン−4−エン−3,20−ジオン及び9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−17−α−エチニル−9−α,
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−5−エン(372m
g)をジメチルホルムアミド(3.7ml)中に含む溶液に、
トリフルオロ酢酸無水物(0.21ml;1.5mmol)を2℃で滴
下する。その反応混合物を10分間攪拌した後にギ酸(3.
7ml)及び酢酸第二水銀(46mg)を加える。55℃で11時
間攪拌した後にその反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥後に減圧濃縮
する。生じた粗生成物をクロマトグラフィにより精製し
(シリカゲル;トルエン/アセトン3/1)、150mgの17−
α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシプレグン−4
−エン−3,20−ジオン及び60mgの9−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンを得た。
両生成物のIR及びNMRは例36で得られた生成物のスペ
クトルと一致した。
クトルと一致した。
例41 17−α−クロロエチニル−9−α,17−β−ジヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−3−オン n−ブチルリチウム(1.6M)をヘキサン中(50ml)に
含む溶液に対し、1,2−トランス−ジクロロ−エテン
(3.1ml)を無水ジエチルエーテル(10ml)中に含む溶
液を攪拌しながら窒素雰囲気下に−5℃で加え、その後
に温度を20℃まで上昇させる。次に、9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ン(3.10g)を無水トルエン(70ml)中に含む溶液を20
分間にわたって加える。還流温度で90分間攪拌した後に
反応混合物を室温下に16時間放置する。
キシアンドロスト−4−エン−3−オン n−ブチルリチウム(1.6M)をヘキサン中(50ml)に
含む溶液に対し、1,2−トランス−ジクロロ−エテン
(3.1ml)を無水ジエチルエーテル(10ml)中に含む溶
液を攪拌しながら窒素雰囲気下に−5℃で加え、その後
に温度を20℃まで上昇させる。次に、9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ン(3.10g)を無水トルエン(70ml)中に含む溶液を20
分間にわたって加える。還流温度で90分間攪拌した後に
反応混合物を室温下に16時間放置する。
その反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出
する。有機層を合併し、中性になるまで水洗し、乾燥
し、乾固するまで減圧濃縮する(4.0g)。その残渣をメ
タノール(100ml)、水(10ml)及び6N塩酸(2ml)の混
合物に溶かし、室温で15分間攪拌した後にその混合物を
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン/水で抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。クロマトグラフィ
(シリカゲル;トルエン/アセトン3/1)による残渣の
精製で表題化合物(560mg)を得た。
する。有機層を合併し、中性になるまで水洗し、乾燥
し、乾固するまで減圧濃縮する(4.0g)。その残渣をメ
タノール(100ml)、水(10ml)及び6N塩酸(2ml)の混
合物に溶かし、室温で15分間攪拌した後にその混合物を
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン/水で抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。クロマトグラフィ
(シリカゲル;トルエン/アセトン3/1)による残渣の
精製で表題化合物(560mg)を得た。
NMR(CDCl3):0.897(C18H3)、1.330(C19H3)、2.43
(OH)、5.87(C4H)。
(OH)、5.87(C4H)。
IR(KBr):3507(OH)、3377(OH)、2218(C≡C)、
1642(CO)、1608(C=C)。
1642(CO)、1608(C=C)。
例42 17−α−クロロエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−クロロエチニル−9−α,17−β−ジヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−3−オン(560mg)、無
水酢酸(4.7ml)及び発煙硝酸(0.64ml)から出発し、
例16で述べた方法に従って表題化合物を合成した。収量
520mg(84%)。
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−α−クロロエチニル−9−α,17−β−ジヒドロ
キシアンドロスト−4−エン−3−オン(560mg)、無
水酢酸(4.7ml)及び発煙硝酸(0.64ml)から出発し、
例16で述べた方法に従って表題化合物を合成した。収量
520mg(84%)。
NMR(CDCl3):0.967(C18H3)、1.332(C19H3)、2.42
(OH)、5.88(C4H)。
(OH)、5.88(C4H)。
IR(KBr):3415(OH)、2221(C≡C)、1660(CO)、
1626、1298、1284(ONO2)。
1626、1298、1284(ONO2)。
例43 21−クロロ−17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒド
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−クロロエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(0.45g)、ギ酸(4.2ml)、1−メチル−ピロリドン
(0.84ml)及び硝酸銀(21mg)から出発して、例33で述
べた方法に従い表題化合物を合成した。収量0.20g。
ロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−クロロエチニル−9−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(0.45g)、ギ酸(4.2ml)、1−メチル−ピロリドン
(0.84ml)及び硝酸銀(21mg)から出発して、例33で述
べた方法に従い表題化合物を合成した。収量0.20g。
NMR(CDCl3):0.743(C18H3)、1.334(C19H3)、2.42
(OH)、4.14、4.25(2×d;C21H2)、5.88(C4H)。
(OH)、4.14、4.25(2×d;C21H2)、5.88(C4H)。
IR(KBr):3400(OH)、1740(CO)、1725(CO)、1625
(CO)、1150(COC)。
(CO)、1150(COC)。
例44 17−α−アセトキシ−17−β−ニチニル−9−α−ヒ
ドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(1.0g)、無水酢酸
(1ml)、トリエチルアミン(1ml)、4−ジメチルアミ
ノピリジン(57mg)及びトルエン(2.5ml)の混合物を
密封容器中で90℃に11時間加熱する。冷却した反応混合
物を塩化メチレン及び水の混合物で抽出する。有機層を
順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄
する。減圧濃縮してから粗生成物をクロマトグラフィ
(シリカゲル、トルエン/アセトン 3/1)で精製し、
表題化合物(310mg)を得た。
ドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン(1.0g)、無水酢酸
(1ml)、トリエチルアミン(1ml)、4−ジメチルアミ
ノピリジン(57mg)及びトルエン(2.5ml)の混合物を
密封容器中で90℃に11時間加熱する。冷却した反応混合
物を塩化メチレン及び水の混合物で抽出する。有機層を
順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄
する。減圧濃縮してから粗生成物をクロマトグラフィ
(シリカゲル、トルエン/アセトン 3/1)で精製し、
表題化合物(310mg)を得た。
NMR(CDCl3):0.973(C18H3)、1.344(C19H3)、2.04
(COCH3)、2.43(OH)、2.58(C21H)、5.87(C4H)。
(COCH3)、2.43(OH)、2.58(C21H)、5.87(C4H)。
IR(KBr):3380(OH)、3310(≡CH)、1748(CO)、16
55(CO)、1620(C=C)。
55(CO)、1620(C=C)。
例45 17−α−アセトキシ−21,21−ジヨード−9−α−ヒ
ドロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−アセトキシ−17−β−ニチニル−9−α−ヒ
ドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン(310m
g)、ヨウ素(212mg)、酢酸(2.3ml)及び水(0.3ml)
の混合物に、40%過酢酸(0.14ml)、酢酸(8.3ml)及
び水(1.0ml)の混合物を、10分間に渡り、攪拌しなが
ら滴下する。室温で2時間攪拌後に反応混合物を水(80
ml)に注ぎ込み、生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに
溶解する。その溶液を順次に7%ヨウ化カリウム水溶
液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥後に減圧濃縮して表題化合物0.30gを得た。最初の濾
液を塩化メチレンで抽出した後に有機層を先に述べた手
順で洗浄し、乾燥後に減圧蒸発するとさらに0.21gの表
題化合物を与えた。
ドロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン 17−α−アセトキシ−17−β−ニチニル−9−α−ヒ
ドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン(310m
g)、ヨウ素(212mg)、酢酸(2.3ml)及び水(0.3ml)
の混合物に、40%過酢酸(0.14ml)、酢酸(8.3ml)及
び水(1.0ml)の混合物を、10分間に渡り、攪拌しなが
ら滴下する。室温で2時間攪拌後に反応混合物を水(80
ml)に注ぎ込み、生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに
溶解する。その溶液を順次に7%ヨウ化カリウム水溶
液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥後に減圧濃縮して表題化合物0.30gを得た。最初の濾
液を塩化メチレンで抽出した後に有機層を先に述べた手
順で洗浄し、乾燥後に減圧蒸発するとさらに0.21gの表
題化合物を与えた。
NMR(CDCl3):0.874(C18H3)、1.336(C19H3)、2.13
(COCH3)、2.43(OH)、5.53(C21H)、5.89(C4H)。
(COCH3)、2.43(OH)、5.53(C21H)、5.89(C4H)。
IR(KBr):3513(OH)、1725(CO)、1650(CO)、1250
(COC)。
(COC)。
例46 9−α−ヒドロキシ−3−(N−ピロリジニル)アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オン メタノール(4ml)及び塩化メチレン(1ml)中に、9
−α−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオ
ン(1.0g)を含む溶液にピロリジン(0.4ml)を窒素雰
囲気下に攪拌しながら加える。すると直ちに生成物を沈
澱する。5℃に冷却した後にその混合物を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥して表題化合物0.88gを得た。収
率75%。
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オン メタノール(4ml)及び塩化メチレン(1ml)中に、9
−α−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオ
ン(1.0g)を含む溶液にピロリジン(0.4ml)を窒素雰
囲気下に攪拌しながら加える。すると直ちに生成物を沈
澱する。5℃に冷却した後にその混合物を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥して表題化合物0.88gを得た。収
率75%。
M.p.176〜183℃(分解)。
NMR(CDCl3):0.902(C18H3)、1.148(C19H3)、3.16
(NCH2,m,4H)、4.79(C4H)、5.10(C6H)。
(NCH2,m,4H)、4.79(C4H)、5.10(C6H)。
IR(KBr):3495(OH)、1735(CO)、1630(C=C)、
1595(C=C)。
1595(C=C)。
例47 20−アセチルイミノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグン−5−エン 乾燥テトラヒドロフラン中に17−β−シアノ−3,3−
エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−アンドロスト
−5−エン(0.80g)を含む溶液に、5%メチルリチウ
ムのジエチルエーテル溶液(1.6M、4ml)を攪拌しなが
ら滴下する。室温で2時間攪拌した後に、無水酢酸(1.
5ml)及びテトラヒドロフラン(1.5ml)の混合物を加え
る。反応混合物を室温に16時間放置する。さらにその反
応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、それを
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し乾燥し乾固する
まで減圧濃縮する。この粗生成物(1.0g)をクロマトグ
ラフィ(シリカゲル;トルエン/アセトン 2/1)で精
製し表題化合物を得た。
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグン−5−エン 乾燥テトラヒドロフラン中に17−β−シアノ−3,3−
エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テ
トラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−アンドロスト
−5−エン(0.80g)を含む溶液に、5%メチルリチウ
ムのジエチルエーテル溶液(1.6M、4ml)を攪拌しなが
ら滴下する。室温で2時間攪拌した後に、無水酢酸(1.
5ml)及びテトラヒドロフラン(1.5ml)の混合物を加え
る。反応混合物を室温に16時間放置する。さらにその反
応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、それを
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し乾燥し乾固する
まで減圧濃縮する。この粗生成物(1.0g)をクロマトグ
ラフィ(シリカゲル;トルエン/アセトン 2/1)で精
製し表題化合物を得た。
NMR(CDCl3):0.720(C18H3)、1.164(C19H3)、1.930
(COCH3)、2.138(CH3)、3.53、3.93(2×m,2H)、
3.93(エチレンジオキシ−H)、4.65(tr,1H)、5.38
(C6H)。
(COCH3)、2.138(CH3)、3.53、3.93(2×m,2H)、
3.93(エチレンジオキシ−H)、4.65(tr,1H)、5.38
(C6H)。
例48 20−アセチルアミノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグナ−5,20−ジエン 20−アセチルイミノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグン−5−エンを前例に従って合
成する。その粗生成物を酢酸に溶かし、室温で1.5時間
攪拌する。トルエンを添加後に反応混合物を減圧濃縮す
る。再びトルエンを加え、この溶液を減圧濃縮した後に
生じた油状物(0.96g)をクロマトグラフィ(シリカゲ
ル;トルエン/酢酸エチル 1/2)で精製して表題化合
物を得た。
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグナ−5,20−ジエン 20−アセチルイミノ−3,3−エチレンジオキシ−9−
α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒドロピラン−2′
−イルオキシ)−プレグン−5−エンを前例に従って合
成する。その粗生成物を酢酸に溶かし、室温で1.5時間
攪拌する。トルエンを添加後に反応混合物を減圧濃縮す
る。再びトルエンを加え、この溶液を減圧濃縮した後に
生じた油状物(0.96g)をクロマトグラフィ(シリカゲ
ル;トルエン/酢酸エチル 1/2)で精製して表題化合
物を得た。
NMR(CDCl3):0.680(C18H3)、1.161(C19H3)、2.02
(COCH3)、3.55、3.98(2×m,2H)、3.93(エチレン
ジオキシ−H)、4.74(tr,1H)、4.89、6.12(=CH2、
2×s,2H)、5.39(C6H)、6.93(NH)。
(COCH3)、3.55、3.98(2×m,2H)、3.93(エチレン
ジオキシ−H)、4.74(tr,1H)、4.89、6.12(=CH2、
2×s,2H)、5.39(C6H)、6.93(NH)。
生成物を温和な条件下で加水分解して3,3−エチレン
ジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒド
ロピラン−2′−イルオキシ)−プレグン−5−エン−
20−オンに転化させた。
ジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−α−(テトラヒド
ロピラン−2′−イルオキシ)−プレグン−5−エン−
20−オンに転化させた。
NMRは例26で得られた生成物のスペクトルと一致し
た。
た。
例49 17−α−ヒドロキシ−プレグナ−4,9(11)−ジエン
−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−
α−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−プレ
グン−5−エン−20−オン(50mg)を70%硫酸(0.6m
l)に対して加える。室温で1時間攪拌した後にその反
応混合物を水に滴下し、これを酢酸エチルで抽出する。
有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾
燥し、減圧蒸発して表題化合物(18mg)を得た。
−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシ−17−
α−(テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ)−プレ
グン−5−エン−20−オン(50mg)を70%硫酸(0.6m
l)に対して加える。室温で1時間攪拌した後にその反
応混合物を水に滴下し、これを酢酸エチルで抽出する。
有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾
燥し、減圧蒸発して表題化合物(18mg)を得た。
NMR(CDCl3):0.725(C18H)、1.341(C19H3)、2.04
(C21H3)、5.54(C11H)、5.76(C4H)。
(C21H3)、5.54(C11H)、5.76(C4H)。
例50 17−α−ヒドロキシプレグナ−4,9(11)−ジエン−
3,20−ジオン 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン(50mg)を70%硫酸(1.5ml)に対して加
える。室温で40分間攪拌した後に反応混合物を氷水に注
ぎ、それを塩化メチレンで抽出する。有機層を中性にな
るまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(37
g)を得た。
3,20−ジオン 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン(50mg)を70%硫酸(1.5ml)に対して加
える。室温で40分間攪拌した後に反応混合物を氷水に注
ぎ、それを塩化メチレンで抽出する。有機層を中性にな
るまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(37
g)を得た。
NMRは例49で得られた生成物のものと同一であった。
例51 17−α−(1′−ブトキシエトキシ)−17−β−シア
ノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−5−エン ブチルビニルエーテル(3.75ml)及び塩化メチレン
(50ml)中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ
−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エ
ン(5.0g)を含む懸濁液にp−トルエンサルホン酸モノ
水和物(250mg)を攪拌しながら加えると透明溶液が得
られる。その反応混合物を室温で1時間攪拌した後にさ
らにブチル・ビニルエーテル(3.75ml)を加える。室温
で45分間攪拌した後にさらに塩化メチレン(150ml)を
加え)、その反応混合物を、1M重炭酸ナトリウム水溶液
で1回及び水で3回抽出する。有機層を乾燥した後に減
圧濃縮する。クロマトグラフィ(シリカゲル;トルエン
/アセトン7〜25%v/v)により精製し、ジアステレオ
マーの混合物として表題化合物を得た。
ノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−ヒドロキシアン
ドロスト−5−エン ブチルビニルエーテル(3.75ml)及び塩化メチレン
(50ml)中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ
−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−エ
ン(5.0g)を含む懸濁液にp−トルエンサルホン酸モノ
水和物(250mg)を攪拌しながら加えると透明溶液が得
られる。その反応混合物を室温で1時間攪拌した後にさ
らにブチル・ビニルエーテル(3.75ml)を加える。室温
で45分間攪拌した後にさらに塩化メチレン(150ml)を
加え)、その反応混合物を、1M重炭酸ナトリウム水溶液
で1回及び水で3回抽出する。有機層を乾燥した後に減
圧濃縮する。クロマトグラフィ(シリカゲル;トルエン
/アセトン7〜25%v/v)により精製し、ジアステレオ
マーの混合物として表題化合物を得た。
NMR(CDCl3):0.917(ブチル−CH3)、0.957、0.971(C
18H3)、1.163(C19H)、1.34、1.37(2×d,3H)、3.9
22(エチレンジオキシ−H)、5.00、5.09(2×m,1
H)、5.37(C6H)。
18H3)、1.163(C19H)、1.34、1.37(2×d,3H)、3.9
22(エチレンジオキシ−H)、5.00、5.09(2×m,1
H)、5.37(C6H)。
例52 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン 前例に従い、17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキ
シ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−
エン(0.40g)を17−α−(1′−ブトキシエトキシ)
−17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシアンドロスト−5−エンに転化させる。その
粗反応生成物を乾燥テトラヒドロフラン(3ml)に溶か
した後、攪拌しながら5%メチルリチウムのジエチルエ
ーテル溶液(1.6M、2ml)を滴下する。室温で2時間攪
拌した後に2N塩酸(2ml)を加え、さらにその反応混合
物を、60℃に1時間加熱する。冷却後に反応混合物を酢
酸エチルで抽出し有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発して表題化合物(0.34
g)を得、さらにジエチルエーテルからの結晶化により
精製した。IRは例18で得られた生成物のスペクトルと一
致した。
3,20−ジオン 前例に従い、17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキ
シ−9−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−5−
エン(0.40g)を17−α−(1′−ブトキシエトキシ)
−17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−9−α−
ヒドロキシアンドロスト−5−エンに転化させる。その
粗反応生成物を乾燥テトラヒドロフラン(3ml)に溶か
した後、攪拌しながら5%メチルリチウムのジエチルエ
ーテル溶液(1.6M、2ml)を滴下する。室温で2時間攪
拌した後に2N塩酸(2ml)を加え、さらにその反応混合
物を、60℃に1時間加熱する。冷却後に反応混合物を酢
酸エチルで抽出し有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発して表題化合物(0.34
g)を得、さらにジエチルエーテルからの結晶化により
精製した。IRは例18で得られた生成物のスペクトルと一
致した。
例53 9−α,17−α−ジヒドロキシ−21−ヨードプレグン
−4−エン−3,20−ジオン 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン(100mg)、酸化カルシウム(150mg)、ヨ
ウ素(150mg)、メタノール(0.45ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(0.75ml)の混合物を室温で20時間攪拌す
る。酢酸エチルの添加後にその反応混合物を濾過し、順
次に10%ヨウ化ナトリウム水溶液で1回、チオ硫酸ナト
リウム溶液で2回、水で4回洗浄する。有機層を乾燥
し、室温下に減圧濃縮して表題化合物(99mg)を得、こ
れをさらに精製することなく次工程で用いる。
−4−エン−3,20−ジオン 9−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−4−エン−
3,20−ジオン(100mg)、酸化カルシウム(150mg)、ヨ
ウ素(150mg)、メタノール(0.45ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(0.75ml)の混合物を室温で20時間攪拌す
る。酢酸エチルの添加後にその反応混合物を濾過し、順
次に10%ヨウ化ナトリウム水溶液で1回、チオ硫酸ナト
リウム溶液で2回、水で4回洗浄する。有機層を乾燥
し、室温下に減圧濃縮して表題化合物(99mg)を得、こ
れをさらに精製することなく次工程で用いる。
例54 21−アセトキシ−9−α,17−α−ジヒドロキシプレ
グン−4−エン−3,20−ジオン 前例で合成した9−α,17−α−ジヒドロキシ−21−
ヨードプレグン−4−エン−3,20−ジオン(99mg)を乾
燥アセトン(2.5ml)に溶かし、無水酢酸カリウム(250
mg)と共に2時間還流加熱し、その後に室温に16時間放
置する。水の添加後に反応混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物
を得た(77mg)。
グン−4−エン−3,20−ジオン 前例で合成した9−α,17−α−ジヒドロキシ−21−
ヨードプレグン−4−エン−3,20−ジオン(99mg)を乾
燥アセトン(2.5ml)に溶かし、無水酢酸カリウム(250
mg)と共に2時間還流加熱し、その後に室温に16時間放
置する。水の添加後に反応混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物
を得た(77mg)。
IR及びNMRは例35に従って得られた生成物のスペクト
ルと一致した。
ルと一致した。
例55 17−α−(1′−エトキシエステル)−9−α,17−
β−ジヒドロキシ−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5
−ジエン 例20の操作を繰返して行ない、中間体であるエトキシ
エテニル誘導体を加水分解せず単離してNMRで同定す
る。反応混合物を水で抽出した後に有機層を40℃以下で
減圧濃縮する。さらにヘキサンを加えさらに、生成物が
沈澱するまで有機層を減圧濃縮する。結晶を濾過しヘキ
サンで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。
β−ジヒドロキシ−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5
−ジエン 例20の操作を繰返して行ない、中間体であるエトキシ
エテニル誘導体を加水分解せず単離してNMRで同定す
る。反応混合物を水で抽出した後に有機層を40℃以下で
減圧濃縮する。さらにヘキサンを加えさらに、生成物が
沈澱するまで有機層を減圧濃縮する。結晶を濾過しヘキ
サンで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。
NMR(CDCl3):0.937(C18H3)、1.098(C19H3)、1.29
(CH3)、3.56(OCH3)、3.75(OCH2)、4.06、4.18
(=CH2,2×d)、5.16(C4H)、5.29(C6H)。
(CH3)、3.56(OCH3)、3.75(OCH2)、4.06、4.18
(=CH2,2×d)、5.16(C4H)、5.29(C6H)。
例56 17−α−アセチル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.25g)から出
発して、例20で述べた方法に従い表題化合物を合成す
る。その粗生成物(0.83g)をさらにクロマトグラフィ
(シリカゲル;トルエン/アセトン 3/1)で精製し、
生成物0.25gを得た。
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.25g)から出
発して、例20で述べた方法に従い表題化合物を合成す
る。その粗生成物(0.83g)をさらにクロマトグラフィ
(シリカゲル;トルエン/アセトン 3/1)で精製し、
生成物0.25gを得た。
NMR(CDCl3):0.938(C18H3)、1.337(C19H3)、2.28
(COCH3)、2.40(OH)、3.62(OH)、5.17(=CH2)、
5.88(C4H)。
(COCH3)、2.40(OH)、3.62(OH)、5.17(=CH2)、
5.88(C4H)。
IR(KBr):3439(OH)、3380(OH)、3073(=CH2)、1
685(CO)、1650(CO)、1613(C=C)。
685(CO)、1650(CO)、1613(C=C)。
例57 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(3.28g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(5.09g)、エチレンジアミン(15ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(20ml)を室温で4時間攪拌すること以外
は例19の方法を繰返す。
6−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(3.28g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(5.09g)、エチレンジアミン(15ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(20ml)を室温で4時間攪拌すること以外
は例19の方法を繰返す。
収量2.96g。
IR及びNMRは例19で得られた生成物の場合と同一であ
った。
った。
例58 17−α−ホルミルオキシ−9−α−ヒドロキシ−16−
メチレンプレグン−4−エン−3,20−ジオン ジメチルホルムアミド(5ml)中に17−α−エチニル
−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16−メチレン−アン
ドロスト−4−エン−3−オン(525mg)を含む溶液
に、2℃で、トリフルオロ酢酸無水物(0.35ml)を攪拌
しながら滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後にギ
酸(6ml)及び酢酸第二水銀(75mg)を加える。60℃で
7.5時間攪拌した後に反応混合物を水に注ぎ、さらに塩
化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、減圧
濃縮し、TLCにより生成物の混合物である油状物とす
る。クロマトグラフィ(シリカゲル、トルエン/アセト
ン 9/1)により表題化合物を得た(110mg)。
メチレンプレグン−4−エン−3,20−ジオン ジメチルホルムアミド(5ml)中に17−α−エチニル
−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16−メチレン−アン
ドロスト−4−エン−3−オン(525mg)を含む溶液
に、2℃で、トリフルオロ酢酸無水物(0.35ml)を攪拌
しながら滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後にギ
酸(6ml)及び酢酸第二水銀(75mg)を加える。60℃で
7.5時間攪拌した後に反応混合物を水に注ぎ、さらに塩
化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、減圧
濃縮し、TLCにより生成物の混合物である油状物とす
る。クロマトグラフィ(シリカゲル、トルエン/アセト
ン 9/1)により表題化合物を得た(110mg)。
NMR(CDCl3):0.916(C18H3)、1.310(C19H3)、2.14
(C21H3)、5.31、5.43(=CH2,2×s,2H)、5.86(C
4H)。
(C21H3)、5.31、5.43(=CH2,2×s,2H)、5.86(C
4H)。
二番目に、より極性の低い生成物120mgが得られたが
これは16−ホルミルオキシメチル−9−α−ヒドロキシ
プレグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンである筈であ
る。
これは16−ホルミルオキシメチル−9−α−ヒドロキシ
プレグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンである筈であ
る。
NMR(CDCl3):1.075(C18H3)、1.353(C19H3)、2.29
(C21H3)、2.41(OH)、5.03(CH2O)、5.88(C4H)、
8.11(ホルミル−H)。
(C21H3)、2.41(OH)、5.03(CH2O)、5.88(C4H)、
8.11(ホルミル−H)。
例59 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン及び1
7−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16−
α−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 粉末水酸化カリウム(1.8g)、テトラヒドロフラン(45
ml)及びエタノール(0.4ml)の懸濁液を40℃で30分間
窒素雰囲気下に攪拌し、その後に−40℃に冷却する。9
−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを何回かに分けて添
加してから−40℃に維持しながら混合物をアセチレンで
飽和する。ジメチルホルムアミド(2ml)を添加した後
に反応混合物を0℃で1.5時間攪拌する。pH値が1.0にな
るまで4N塩酸を0℃で加えた後にTLCでそのエノールエ
ーテルが3−ケト−4,5−デヒドロ基に完全に脱保護さ
れたことを示すまで、その反応混合物を45℃で攪拌す
る。大部分のテトラヒドロフランを減圧下に除去してか
ら反応混合物を水/クロロホルムで抽出し、有機層を食
塩水及び水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮す
る。さらにその粗生成物(2.0g)を、塩化メチレン/ヘ
キサン 1/1から精製して表題化合物の2つのエピマー
の1:1混合物を得た。
6−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン及び1
7−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−16−
α−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 粉末水酸化カリウム(1.8g)、テトラヒドロフラン(45
ml)及びエタノール(0.4ml)の懸濁液を40℃で30分間
窒素雰囲気下に攪拌し、その後に−40℃に冷却する。9
−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを何回かに分けて添
加してから−40℃に維持しながら混合物をアセチレンで
飽和する。ジメチルホルムアミド(2ml)を添加した後
に反応混合物を0℃で1.5時間攪拌する。pH値が1.0にな
るまで4N塩酸を0℃で加えた後にTLCでそのエノールエ
ーテルが3−ケト−4,5−デヒドロ基に完全に脱保護さ
れたことを示すまで、その反応混合物を45℃で攪拌す
る。大部分のテトラヒドロフランを減圧下に除去してか
ら反応混合物を水/クロロホルムで抽出し、有機層を食
塩水及び水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮す
る。さらにその粗生成物(2.0g)を、塩化メチレン/ヘ
キサン 1/1から精製して表題化合物の2つのエピマー
の1:1混合物を得た。
NMR(CDCl3):0.883〔C18H3(16−β−メチル)〕、0.9
58(C18H3(16−α−メチル))、1.10(β−CH3)、1.
18(α−CH3)、1.329(C19H3)、1.57(OH)、2.43(O
H)、2.59(C21H)、2.67(C21H)、5.87(C4H)。
58(C18H3(16−α−メチル))、1.10(β−CH3)、1.
18(α−CH3)、1.329(C19H3)、1.57(OH)、2.43(O
H)、2.59(C21H)、2.67(C21H)、5.87(C4H)。
IR(KBr):3619(OH)、3420(OH)、3250(≡CH)、21
02(C≡C)、1650(CO)、1619(C=C)。
02(C≡C)、1650(CO)、1619(C=C)。
質量スペクトル m/e:342。
例60 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.16g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(1.77g)、エチレンジアミン(5.3ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(7ml)の混合物を室温で4時間攪拌する
こと以外は例19の方法を繰返す。粗生成物(1.13g)のN
MRは、その反応が完了していないことを示すが、表題化
合物の生成は確認し得たから表題化合物の16−α−エピ
マーの生成を排除し得た。
6−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.16g)、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体(90%)
(1.77g)、エチレンジアミン(5.3ml)及び乾燥テトラ
ヒドロフラン(7ml)の混合物を室温で4時間攪拌する
こと以外は例19の方法を繰返す。粗生成物(1.13g)のN
MRは、その反応が完了していないことを示すが、表題化
合物の生成は確認し得たから表題化合物の16−α−エピ
マーの生成を排除し得た。
NMR(CDCl3):0.883(C18H3)、1.10(CH3)、1.329(C
19H3)、1.57(OH)、2.43(OH)、2.59(C21H)、5.87
(C4H)。
19H3)、1.57(OH)、2.43(OH)、2.59(C21H)、5.87
(C4H)。
例61 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−3
−メトキシ−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエ
ン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(9.0g)及びシ
アン化カリウム(9g)をメタノール(72ml)中に含む懸
濁液に、酢酸(3.1ml)を攪拌しながら0℃で滴下す
る。6日間攪拌した後に反応混合物を乾固するまで減圧
濃縮する。残渣を3N塩酸(350ml)中で5分間攪拌し、
濾過し、中性になるまで水洗し、真空乾燥して表題化合
物8.4gを得た。
−メトキシ−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエ
ン 9−α−ヒドロキシ−3−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(9.0g)及びシ
アン化カリウム(9g)をメタノール(72ml)中に含む懸
濁液に、酢酸(3.1ml)を攪拌しながら0℃で滴下す
る。6日間攪拌した後に反応混合物を乾固するまで減圧
濃縮する。残渣を3N塩酸(350ml)中で5分間攪拌し、
濾過し、中性になるまで水洗し、真空乾燥して表題化合
物8.4gを得た。
例62 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 例61の反応混合物を3N塩酸(330ml)中で2.5時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後に有機層を
5回水洗し、100mlになるまで減圧濃縮する。生じた沈
澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥して表題化合物を
得た(6.84g)。
−β−メチルアンドロスト−4−エン−3−オン 例61の反応混合物を3N塩酸(330ml)中で2.5時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後に有機層を
5回水洗し、100mlになるまで減圧濃縮する。生じた沈
澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥して表題化合物を
得た(6.84g)。
NMRは例10に従って得られた生成物のスペクトルと一
致した。
致した。
例63 17−β−シアノ−3,3−エチレンジチオ−9−α,17−
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−4−エン−17−オン(1.60
g)を酢酸(16ml)中に含む懸濁液に、エタンジチオー
ル(0.8ml)及びボロントリフルオライドのエーテレー
ト(1.6ml)を攪拌しながら加えるとやがて出発物質が
溶解する。反応混合物を25℃で15分間攪拌し、生成物が
沈澱するまで、減圧濃縮する。水(48ml)を加えた後に
反応混合物を10分間攪拌し、濾過する。生成物を水洗し
乾燥して、酢酸1滴を含むジエチルエーテルから結晶化
させると表題化合物を得た(収量1.61g)。
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン 17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−4−エン−17−オン(1.60
g)を酢酸(16ml)中に含む懸濁液に、エタンジチオー
ル(0.8ml)及びボロントリフルオライドのエーテレー
ト(1.6ml)を攪拌しながら加えるとやがて出発物質が
溶解する。反応混合物を25℃で15分間攪拌し、生成物が
沈澱するまで、減圧濃縮する。水(48ml)を加えた後に
反応混合物を10分間攪拌し、濾過する。生成物を水洗し
乾燥して、酢酸1滴を含むジエチルエーテルから結晶化
させると表題化合物を得た(収量1.61g)。
IR(KBr):3580(OH)、3365(OH)、2225(CN)、1645
(C=C)。
(C=C)。
例64 17−α−(1′−ブトキシエトキシ)−17−β−シア
ノ−3,3−エチレンジチオ−9−α−ヒドロキシ−16−
β−メチルアンドロスト−4−エン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジチオ−9−α,17−
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン(100mg)をブチルビニルエーテル(2ml)及びトル
エン(3ml)の混合物中に含む懸濁液を攪拌しながら、
これに対し0.5%(w/v)p−トルエンサルホン酸モノ水
和物のジエチルエーテル溶液(0.1ml)を加えると出発
物質が溶解する。室温で30分間攪拌した後にTLCにより
反応が完了していることが分る。1滴のピリジンを添加
してから反応混合物を乾固するまで減圧濃縮する。残渣
をヘキサンから結晶化させると2種のジアステレオマー
の混合物として表題化合物(39mg)が得られた。
ノ−3,3−エチレンジチオ−9−α−ヒドロキシ−16−
β−メチルアンドロスト−4−エン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジチオ−9−α,17−
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−4−
エン(100mg)をブチルビニルエーテル(2ml)及びトル
エン(3ml)の混合物中に含む懸濁液を攪拌しながら、
これに対し0.5%(w/v)p−トルエンサルホン酸モノ水
和物のジエチルエーテル溶液(0.1ml)を加えると出発
物質が溶解する。室温で30分間攪拌した後にTLCにより
反応が完了していることが分る。1滴のピリジンを添加
してから反応混合物を乾固するまで減圧濃縮する。残渣
をヘキサンから結晶化させると2種のジアステレオマー
の混合物として表題化合物(39mg)が得られた。
IR(KBr):3525(OH)、2235(CN)、1645(C=C)。
NMR(CDCl3):0.916、0.923(ブチル−CH3;2×tr,3
H)、0.966、0.977(C18H3,2×s)、1.176(C19H3)、
1.29、1.30(OCCH3、2×d,3H)、1.31(C16H3)、5.0
0、5.04(OCHO,2×q,1H)、5.79(C4H)、3.1−3.7(エ
チレンジチオ−H,m,4H)。
H)、0.966、0.977(C18H3,2×s)、1.176(C19H3)、
1.29、1.30(OCCH3、2×d,3H)、1.31(C16H3)、5.0
0、5.04(OCHO,2×q,1H)、5.79(C4H)、3.1−3.7(エ
チレンジチオ−H,m,4H)。
例65 17−α−エチニル−9−α,17−β−ジヒドロキシ−
3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン エチレンジアミン(15ml)中にリチウムアセチライド
・エチレンジアミン複合体(90%)(5.11g)を含む溶
液を5℃で攪拌しながら、これに対し9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−
オン(3.16g)を乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中に
含む溶液を加える。反応混合物を室温で2.5時間攪拌す
るとTLCで反応が完了したことが確認された。この反応
混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を中性になるまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮すると表題
化合物(4.0g)が得られ、これをさらに精製することな
く次の工程に使用した。
3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン エチレンジアミン(15ml)中にリチウムアセチライド
・エチレンジアミン複合体(90%)(5.11g)を含む溶
液を5℃で攪拌しながら、これに対し9−α−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−
オン(3.16g)を乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中に
含む溶液を加える。反応混合物を室温で2.5時間攪拌す
るとTLCで反応が完了したことが確認された。この反応
混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を中性になるまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮すると表題
化合物(4.0g)が得られ、これをさらに精製することな
く次の工程に使用した。
例66 17−α−エチニル−9−α−ヒドロキシ−3−メトキ
シ−17−β−メチルサルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン 前例で合成した17−α−エチニル−9−α−17−β−
ジヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン(4.0g)、無水臭化リチウム(0.87g)及び無水テト
ラヒドロフラン(35ml)の混合物を−60℃に冷却する。
15%n−ブチルリチウムのヘキサン(7ml)溶液の添加
後の反応混合物を−60℃で45分間攪拌する。さらにメチ
ルスルホニルクロライド(0.77ml)を加え、−60℃で45
分間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、塩化メチレンで2度抽出する。有機層を合併して
乾燥し、ピリジン(1ml)を添加した後に0℃で減圧濃
縮する。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し
て表題化合物を得、これをさらに精製することなしに次
工程で使用した。
シ−17−β−メチルサルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン 前例で合成した17−α−エチニル−9−α−17−β−
ジヒドロキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン(4.0g)、無水臭化リチウム(0.87g)及び無水テト
ラヒドロフラン(35ml)の混合物を−60℃に冷却する。
15%n−ブチルリチウムのヘキサン(7ml)溶液の添加
後の反応混合物を−60℃で45分間攪拌する。さらにメチ
ルスルホニルクロライド(0.77ml)を加え、−60℃で45
分間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、塩化メチレンで2度抽出する。有機層を合併して
乾燥し、ピリジン(1ml)を添加した後に0℃で減圧濃
縮する。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し
て表題化合物を得、これをさらに精製することなしに次
工程で使用した。
例67 17−β−エチニル−9−α,17−α−ジヒドロキシア
ンドロスト−4−エン−3−オン 前例で合成した17−α−エチニル−9−α−ヒドロキ
シ−17−β−メチルスルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン(2.0g)をテトラヒドロフラン(15ml)に
溶解する。水(2.5ml)及び硝酸銀(150mg)の添加後に
反応混合物を室温で2時間攪拌する。この反応混合物
を、シアン化ナトリウム(1g)を含む塩化アンモニウム
水溶液(100ml)に注ぎ、ついで塩化メチレンで2度抽
出する。有機層を合併し中性になるまで水洗し、減圧濃
縮する。残渣をメタノール(50ml)に溶解した後、水
(5ml)及び4N塩酸(2ml)を加える。室温で15分間攪拌
した後に反応混合物を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレ
ンに溶かし、水洗し、乾燥してから減圧濃縮して粗表題
化合物(1.07g)を得た。
ンドロスト−4−エン−3−オン 前例で合成した17−α−エチニル−9−α−ヒドロキ
シ−17−β−メチルスルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン(2.0g)をテトラヒドロフラン(15ml)に
溶解する。水(2.5ml)及び硝酸銀(150mg)の添加後に
反応混合物を室温で2時間攪拌する。この反応混合物
を、シアン化ナトリウム(1g)を含む塩化アンモニウム
水溶液(100ml)に注ぎ、ついで塩化メチレンで2度抽
出する。有機層を合併し中性になるまで水洗し、減圧濃
縮する。残渣をメタノール(50ml)に溶解した後、水
(5ml)及び4N塩酸(2ml)を加える。室温で15分間攪拌
した後に反応混合物を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレ
ンに溶かし、水洗し、乾燥してから減圧濃縮して粗表題
化合物(1.07g)を得た。
NMRは例17で得られる生成物のスペクトルと一致し
た。
た。
例68 17−エチニル−9−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,
16−ジエン−3−オン ピリジン(2.5ml)中に17−α−エチニル−9−α,17
−β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(0.25g)を含む溶液を攪拌しながら、オキシ塩化リン
(1.25ml)を加える。10分間還流させた後に反応混合物
を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、乾固す
るまで減圧濃縮する。粗生成物(0.10g)をクロマトグ
ラフィ(シリカゲル、トルエン/アセトン 9/1)によ
り精製して表題化合物を得た。
16−ジエン−3−オン ピリジン(2.5ml)中に17−α−エチニル−9−α,17
−β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン
(0.25g)を含む溶液を攪拌しながら、オキシ塩化リン
(1.25ml)を加える。10分間還流させた後に反応混合物
を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、乾固す
るまで減圧濃縮する。粗生成物(0.10g)をクロマトグ
ラフィ(シリカゲル、トルエン/アセトン 9/1)によ
り精製して表題化合物を得た。
NMR(CDCl3):0.916(C18H3)、1.350(C19H3)、2.36
(C21H)、5.88(C4H)、6.13(C16H)。
(C21H)、5.88(C4H)、6.13(C16H)。
例69 21−アセトキシ−17−α−ヒドロキシプレグナ−4,9
(11)−ジエン−3,20−ジオン 70%硫酸(1.2ml)に21−アセトキシ−9−α,17−α
−ジヒドロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン(40
mg)を加える。室温で45分間攪拌した後に、その反応混
合物を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有
機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、ついで再度水で洗
浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体生成物25mgを得る。こ
の粗生成物のNMR分析により表題化合物が主生成物であ
ることが判明した。
(11)−ジエン−3,20−ジオン 70%硫酸(1.2ml)に21−アセトキシ−9−α,17−α
−ジヒドロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン(40
mg)を加える。室温で45分間攪拌した後に、その反応混
合物を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有
機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、ついで再度水で洗
浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体生成物25mgを得る。こ
の粗生成物のNMR分析により表題化合物が主生成物であ
ることが判明した。
NMR(CDCl3):0.655(C18H3)、1.337(C19H3)、2.17
(COCH3)、4.85、5.09(2×d,C21H2)、5.56(C
11H)、5.76(C4H)。
(COCH3)、4.85、5.09(2×d,C21H2)、5.56(C
11H)、5.76(C4H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07J 33/00 7433−4C 41/00 7433−4C 51/00 7433−4C (72)発明者 ファン ズースト ウィーレム ヨハン オランダ国 3121 イックスイェー スシ ーダム クックスラーン 11 (72)発明者 カピュール ヤッハディシュ シャンデル オランダ国 2524 カーベー デルフト ローラント ホルストラーン 799
Claims (48)
- 【請求項1】次式: で示されるD環を有する9−α−ヒドロキシステロイド
〔ただし、R2はエチニル(ただし、R4が水素である場合
には、R5はアセチルオキシではない)、ハロエチニル、
ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、シアノ、1′−
(1−6C)アルコキシ−エテニル、1′(1−6C)アル
キルチオ−エテニル、1′−アリールオキシ−エテニ
ル、1′−アリールチオ−エテニル、1′,1′−トリメ
チレン−ジチオ−エチル、 R3は水素、 R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
り、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、又はR2とR3
とは共に二重結合を形成し、 R5はシアノ、−COCHR1R1′、カルバモイル、ヒドロキ
シ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
イト、トリアルキルシリルオキシ、ホルミルオキシ、
(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ又はハロゲン
化された(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ、 −C(=NR80)−CH3、−C(NHR82)=CH2、 −C(=NR80)−CH2X、 Xはハロゲン、 R80は水素、−(CO)−R81、トリアルキルシリル、 R81は水素、(1−6C)アルキル、フェニル、O−2塩
素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、 R82は−(CO)−R81、トリアルキルシリル又は R2とR5とは共にカルボニルを形成し(ただし、R4は水素
でない)、 R1はハロゲン、ベンゾイルオキシ又は置換されたベンゾ
イルオキシであるか又はR1は(R4が水素でない場合に)
ヒドロキシ、(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ
又はハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシ
ルオキシ、水素であり、R1′は水素又はハロゲンであっ
てハロゲンは塩素、シュウ素又はヨウ素である〕。 - 【請求項2】次式: で示される、請求の範囲1記載の9−α−ヒドロキシス
テロイド。 - 【請求項3】環A、B、C及びDが、C1とC2、C3とC4、
C4とC5、C5とC6、C6とC7、及び(又は)C11とC12の間に
単数又は複数の二重結合を含む、請求の範囲2記載の9
−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項4】環A、B、C及びDが、C19が存在する場
合にはC3−C4とC5−C6、C4−C5とC6−C7に、C19が存在
しない場合にはC1−C2、C3−C4及びC5−C10に2個以上
の二重結合を含む、請求の範囲2記載の9−α−ヒドロ
キシステロイド。 - 【請求項5】環A、B、C及びDが、更に単数又は複数
のヒドロキシル、アミノ、酸素原子、ハロゲン原子又は
アルキル、アルキレン、アルコキシ又はアルコキシアル
コキシ基によって置換されている、請求の範囲2記載の
9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項6】ヒドロキシル基が3−、7−、11−、12−
又は14−ヒドロキシル基である、請求の範囲5記載の9
−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項7】アミノ基が炭素数1〜4の3−アルキルア
ミノ基又は3−ジアルキルアミノ基或いは窒素原子がア
ルキル基と共にヘテロ環を形成しているアミノ基であ
る、請求の範囲5記載の9−α−ヒドロキシステロイ
ド。 - 【請求項8】オキソ基がC3、C11又はC12に存在する、請
求の範囲5記載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項9】ハロゲン基が6−又は11−フッ素、−塩素
又は−シュウ素である、請求の範囲5記載の9−α−ヒ
ドロキシステロイド。 - 【請求項10】アルキル基が1−、2−、6−又は7−
メチル基である、請求の範囲5記載の9−α−ヒドロキ
システロイド。 - 【請求項11】アルコキシ基が炭素原子数1〜4の3
−、11−又は12−アルコキシ基である、請求の範囲5記
載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項12】アルコキシアルコキシ基が3−又は11−
メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒドロ
ピラニルオキシ基である、請求の範囲5記載の9−α−
ヒドロキシステロイド。 - 【請求項13】環A、B、C及びDが単数又は複数のエ
ポキシ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジ
チオ又はアルキレンオキシチオ基でジ置換されている、
請求の範囲2記載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項14】置換基がC1及びC2におけるエポキシ基又
はC1及びC2におけるメチレン基又は3,3−アルキレンジ
オキシ、3,3−アルキレンジチオ又は3,3−アルキレンオ
キシチオ基である、請求の範囲13記載の9−α−ヒドロ
キシステロイド。 - 【請求項15】次式: 〔ただし、R3は水素であり、R4はヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレン
を形成する〕で示されるD環を有する、請求の範囲1記
載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項16】次式Ia: 〔ただし、R2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、
R3は水素であり、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチルで
あり、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、R2とR3と
は共に二重結合を形成する〕で示されるD環を有する、
請求の範囲1記載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項17】次式: 〔ただし、Yは水素、塩素、シュウ素又はヨウ素であ
り、R2はα位又はβ位に配置されたヒドロキシ又は保護
されたヒドロキシを表し(R4とYとが共に水素である場
合にはβ−アセチルオキシではない)、R3は水素であ
り、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルで
あり、R3とR4とは共にメチレンを形成し、R2とR3とは共
に二重結合を形成する〕で示されるD環を有する、請求
の範囲1記載の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項18】次式: 〔ただし、R2はヒドロキシ、R6はアセチル、1′−(1
−6C)アルコキシ−エテニル、1′−(1−6C)アルキ
ルチオ−エテニル、1′−アリールオキシ−エテニル、
1′−アリールチオ−エテニル、1′,1′−トリメチレ
ンジチオ−エチルであり、R3は水素であり、R4はヒドロ
キシ、α−メチル、又はβ−メチルであり、R3とR4とは
共にメチレンを形成し、R2とR3とは共に二重結合を形成
する〕で示されるD環を有する、請求の範囲1記載の9
−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項19】次式: で示されるD環を有する、請求の範囲1記載の9−α−
ヒドロキシステロイド。 - 【請求項20】17−β−シアノ−9−α,17−α−ジヒ
ドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オン
(ただし、Rは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メ
チル又はメチレンである)である、請求の範囲1記載の
9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項21】17−α−シアノ−9−α,17−β−ジヒ
ドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オン
(ただし、Rは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メ
チル又はメチレンである)である、請求の範囲1記載の
9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項22】17−α−エチニル−9−α,17−β−ジ
ヒドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オ
ン(ただし、Rは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−
メチル又はメチレンである)である、請求の範囲1記載
の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項23】17−α−ハロエチニル−9−α−17−β
−ジヒドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エン−3
−オン−(ただし、ハロは塩素又はシュウ素であり、R
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである)である、請求の範囲1記載の9−α−ヒド
ロキシステロイド。 - 【請求項24】9−α−ヒドロキシ−16−R−アンドロ
スト−4−エン−3,17−ジ−オン(ただし、Rはヒドロ
キシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである)で
ある、請求の範囲1記載の9−α−ヒドロキシステロイ
ド。 - 【請求項25】17−α−アセチル−9−α−17−β−ジ
ヒドロキシ−16−R−アンドロスト−4−エン−3−オ
ン(ただし、Rは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−
メチル又はメチレンである)である、請求の範囲1記載
の9−α−ヒドロキシステロイド。 - 【請求項26】17−α−(1′−エトキシエテニル)−
3−メトキシ−16−R−アンドロスト−3,5−ジエン−
9−α,17−β−ジオール(ただし、Rは水素、ヒドロ
キシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである)で
ある、請求の範囲1記載の9−α−ヒドロキシステロイ
ド。 - 【請求項27】次式: 〔ただし、R2はエチニル、ハロエチニル、ヒドロキシ又
は保護されたヒドロキシ、シアノ、1′−(1−6C)ア
ルコキシ−エテニル、1′−(1−6C)アルキルチオ−
エテニル、1′−アリールオキシ−エテニル、1′−ア
リールチオ−エテニル、1′,1′−トリメチレン−ジチ
オ−エチル、 R3は水素、 R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
り、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、又はR2とR3
とは共に二重結合を形成し、 R5はシアノ、−COCHR1R1′、カルバモイル、ヒドロキ
シ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
イト、トリアルキルシリルオキシ、ホルミルオキシ、
(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ、 −C(=NR80)−CH3、−C(NHR82)=CH2、 −C(=NR80)−CH2X、 Xはハロゲン、 R80は水素、−(CO)−R81、トリアルキルシリル、 R81は水素、(1−6C)アルキル、フェニル、O−2塩
素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、 R82は−(CO)−R81、トリアルキルシリル又は R2とR5とは共にカルボニルを形成し(ただし、R4は水素
でない)、 R1はハロゲン、ベンゾイルオキシであるか又はR1は(R4
が水素でない場合に)ヒドロキシ、(1−6C)カルボキ
シリックアシルオキシ、水素であり〔ただし、R5が−CO
CHR1R1′である場合にはR1は水素、ヒドロキシ、(1−
6C)カルボキシリックアシルオキシ又はハロゲン化され
た(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ、ハロゲ
ン、ベンゾイルオキシ又は置換されたベンゾイルオキシ
である〕、R1′は水素又はハロゲンである〕で示される
D環を有する9−α−ヒドロキシステロイドを公知方法
の使用によって製造する方法において、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする方法。 - 【請求項28】次式: を有する9−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使
用によって製造する方法において、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項29】次式: 〔ただし、R3は水素であり、R4はヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレン
を形成する〕で示されるD環を有する9−α−ヒドロキ
システロイドを公知方法の使用によって製造する方法に
おいて、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項30】下記の諸工程: (a)式: で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させる工程、 (b)上記工程(a)の生成物とホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒド生成剤とを反応させて次式: で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロキシス
テロイドを生成させる工程、 (c)上記工程(b)の生成物と還元剤とを反応させて
次式: (ただし、R3は水素、R4はα−メチル又はβ−メチルで
ある)で示されるD環を有する対応する9−α−ヒドロ
キシステロイドを得る工程、 の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲29記載の方
法。 - 【請求項31】下記の諸工程: (a)次式: で示されるD環を有するC3−保護−9−α−ヒドロキシ
ステロイドとC16−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させる工程、 (b)上記工程(a)の生成物とメチル化剤とを反応さ
せる工程、 (c)上記工程(b)の生成物と強塩基とをアルコール
含有溶剤中で反応させて、次式: (ただし、R3は水素、R4はβ−メチルである)で示され
るD環を有する対応する9−α−ヒドロキシステロイド
を得る工程、 を含む、請求の範囲29記載の方法。 - 【請求項32】次式Ia: 〔ただし、R2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、
R3は水素であり、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチルで
あり、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し、R2とR3と
は共に二重結合を形成する〕で示されるD環を有する9
−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使用によって
製造する方法において、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項33】下記の諸工程: (a)式: (ただし、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルである)で示されるD環を有するC3−
保護−9−α−ヒドロキシステロイド又は9−α−ヒド
ロキシステロイドとシアン化カリ、アセトンシアノヒド
リン又は他のシアノヒドリン形成剤とを反応させる工
程、そして (b)得られた17−シアノ−17−ヒドロキシステロイド
とメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する
17−シアノ−17−メタンサルホニルオキシステロイドを
生成させる工程、 (c)上記工程(a)の生成物又は工程(b)の生成物
を脱水剤で処理して対応する17−シアノ−16,17−デヒ
ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲32記
載の方法。 - 【請求項34】下記の諸工程: (a)次式: (ただし、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルである)で示されるD環を有するC3−
保護−9−α−ヒドロキシステロイド又は9−α−ヒド
ロキシステロイドとシアン化カリ、アセトンシアノヒド
リン又は他のシアノヒドリン形成剤とを反応させる工
程、そして (b)得られた17−シアノ−17−ヒドロキシステロイド
と17−ヒドロキシル−保護剤とを反応させて対応する17
−ヒドロキシル基−保護−17−シアノステロイドを得る
工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲32記
載の方法。 - 【請求項35】次式: 〔ただしYは水素、塩素、シュウ素又はヨウ素であり、
R2はα位又はβ位に配置されたヒドロキシ又は保護され
たヒドロキシを表し、R3は水素であり、R4は水素、ヒド
ロキシ、α−メチル、β−メチルであり、R3とR4とは共
にメチレンを形成し、R2とR3とは共に二重結合を形成す
る〕で示されるD環を有する9−α−ヒドロキシステロ
イドを、公知方法の使用によって製造する方法におい
て、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項36】下記の諸工程: (a)次式: (ただし、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレン
を形成する)で示されるD環を有するC3−保護−9−α
−ヒドロキシステロイドとエチニル化剤又はハロエチニ
ル化剤とを反応させて対応する下式: (ただし、Yは水素、塩素又はシュウ素原子であり、R3
とR4とは前定義の通りである)で示されるD環を有する
ステロイドを生成させる工程、 (b)Yが水素である場合には17−ヒドロキシル基をエ
ステル化する工程、 (c)得られた化合物をハロゲン化剤で処理する工程、
又は (d)上記工程(b)で得られた化合物をエピメル化剤
で処理する工程、 (e)上記工程(d)で得られた化合物をエステル化し
て下式: (ただし、R2はエステル化されたヒドロキシル基であ
り、R3とR4とは前定義の通りである)で示されるD環を
有する対応する9−α−ヒドロキシステロイドを生成さ
せる工程、 (f)上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水剤で
処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工
程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲35記
載の方法。 - 【請求項37】次式: 〔ただし、R2はヒドロキシ、R6はアセチル、1′−(1
−6C)アルコキシ−エテニル、1′−(1−6C)アルキ
ルチオ−エテニル、1′−アリールオキシ−エテニル、
1′−アリールチオ−エテニル、1′,1′−トリメチレ
ンジチオ−エチルであり、R3は水素であり、R4はヒドロ
キシ、α−メチル、又はβ−メチルであり、R3とR4とは
共にメチレンを形成し、R2とR3とは共に二重結合を形成
する〕で示されるD環を有する9−α−ヒドロキシステ
ロイドを公知方法の使用によって製造する方法におい
て、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項38】下記の諸工程: (a)次式: (ただし、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレン
を形成する)で示されるD環を有するC3−保護−9−α
−ヒドロキシステロイド又は9−α−ヒドロキシステロ
イドとマスクされたアセチル試薬とを反応させる工程、 (b)得られた生成物を加水分解剤で処理する工程、 (c)得られた生成物を脱水して対応する16,17−デヒ
ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲37記
載の方法。 - 【請求項39】マスクされたアセチル試薬としてアルキ
ルビニルエーテル、アルキルビニルチオエーテル、アリ
ールビニルエーテル又はアリールビニルチオエーテルを
使用する、請求の範囲38記載の方法。 - 【請求項40】次式: 〔ただし、R1は水素、ハロゲン、ベンゾエート又は置換
されたベンゾエート、ヒドロキシ、(1−6C)カルボキ
シリックアシルオキシ又はハロゲン化された(1−6C)
カルボキシリックアシルオキシ、R1′は水素又はハロゲ
ン、R2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシであり、
Zは酸素又は=NR80(ただし、R80は水素、−(CO)−R
81、トリアルキルシリル、(ただし、R81は水素、(1
−6C)アルキル、フェニル、O−2塩素原子で置換され
たフェニル、メチル又はニトロ基))、R3は水素、R4は
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又
はR3とR4とは共にメチレンを形成し、R2とR3とは共に二
重結合を形成する〕で示されるD環を有する9−α−ヒ
ドロキシプレグナンを公知方法の使用によって製造する
方法において、 9−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
範囲27記載の方法。 - 【請求項41】下記の諸工程: (a)式: (ただし、R3は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルである)で示されるD環を有する9−
α−ヒドロキシステロイドをC3−保護剤で処理する工
程、次に (b)17−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒドロキ
シル基へ転化する工程、 (c)得られた化合物をメチル化剤で処理して対応する
17−β−1′−イミノエチルステロイドを生成させる工
程、 (d)このイミノ化合物をアシル化剤又はシリル化剤で
処理して対応するN−イミノアシル又はN−イミノシリ
ル化合物を生成させる工程、 (e)上記工程(c)又は(d)から得られた化合物と
C21−ハロゲン化剤とを反応させてから、C3、C17、及び
(又は)C20上の保護基を除去する工程、 (f)(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
ゾイルオキシ基をC21上に導入する工程、 (g)上記工程(f)の生成物を加水分解して対応する
21−ヒドロキシプレグナンを生成させる工程、 (h)上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
載の方法。 - 【請求項42】下記の諸工程: (a)式: (ただし、R2はエステル化されたヒドロキシ、R3は水
素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチル
であり、又はR3とR4とは共にメチレンを形成する)で示
されるD環を有する9−α−ヒドロキシステロイドをハ
ロゲン化剤の存在下で水和化剤で処理して対応する21,2
1−ジハロ−20−ケトプレグナン(ただし、ハロゲンは
塩素、シュウ素、又はヨウ素である)を生成させる工
程、 (b)(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
ゾイルオキシ基をC21上に導入する工程、 (c)C21上のエステル基を加水分解する工程、 (d)上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
載の方法。 - 【請求項43】下記の諸工程: (a)式: (ただし、R2はヒドロキシ、R3は水素、R4は水素、ヒド
ロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はR3とR4
とは共にメチレンを形成する)で示されるD環を有する
9−α−ヒドロキシステロイドを水和化剤で処理して対
応する17−β−アセチルステロイドを生成させる工程、 (b)この生成物を脱水処理して対応する16,17−デヒ
ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
載の方法。 - 【請求項44】下記の諸工程: (a)式: (ただし、Yは水素、塩素又はシュウ素原子、R2は(1
−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又はハロゲン化
された(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基、R3
は水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メ
チルであり、又はR3とR4とは共にメチレンを形成する)
で示されるD環を有する9−α−ヒドロキシステロイド
をC17−置換基のエピメル化剤で処理し、Yが水素であ
る場合にはエチニル基を17−β−アセチル基へ水和化
し、Yがハロゲンである場合にはハロエチニル基を17−
β−ハロアセチル基へ水和化する工程、 (b)(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
ゾイルオキシ基によってC21−ハロゲンを置換する工
程、 (c)C3及び(又は)C17上の存在可能の保護基を除去
する工程、 (d)C21上のエステル基を加水分解する工程、 (e)上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
載の方法。 - 【請求項45】次式: (ただし、Aはヒドロキシ、シュウ素又はヨウ素、ベン
ゾイルオキシ基又は置換されたベンゾイルオキシ基若し
くは(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又はハ
ロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオキ
シ基、R2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、R3は
水素、R4は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル
であり、又はR3とR4とは共にメチレンを形成し又はR2と
R3とは共に二重結合を形成する)で示されるD環を有す
る9−α−ヒドロキシプレグナンを製造する方法におい
て、 下記の諸工程: (a)式: で示されるD環を有する9−α−ヒドロキシプレグナン
(ただし、R2、R3及びR4は前定義の通りである)をC21
−シュウ素化剤又は−ヨウ素化剤で処理する工程、 (b)(1−6C)カルボキシリックアシルオキシ基又は
ハロゲン化された(1−6C)カルボキシリックアシルオ
キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
ゾイルオキシ基によってヨウ素原子を置換する工程、 (c)C21上のエステル基を加水分解する工程、 (d)上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含むことを特徴とす
る、請求の範囲27記載の方法。 - 【請求項46】次式: 〔ただし、R3は水素であり、R4はヒドロキシ、α−メチ
ル又はβ−メチルであり、又はR3とR4とは共にメチレン
を形成する〕で示されるD環を有する9−α−ヒドロキ
システロイドを出発原料化合物として使用することを特
徴とする、請求の範囲27記載の方法。 - 【請求項47】9−α−ヒドロキシ−16,17−デヒドロ
ステロイドを製造する方法において、対応する9−α−
ヒドロキシ−17−α−ヒドロキシステロイドを脱水処理
する工程を含む、請求の範囲27記載の方法。 - 【請求項48】9−α−ヒドロキシ−17−α−ヒドロキ
システロイドをオキシ塩化リンとピリジンとの混合物で
処理し、あるいは9−α−ヒドロキシ−17−α−メチル
サルホニルオキシステロイドをコリジンで処理して、9
−α−ヒドロキシ−16,17−デヒドロ化合物を得る、請
求の範囲47記載の方法。
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