DK142699B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af hydrazinopyridazinderivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142699 DANMARK lnt CI·3 0 07 D 737/20 §(21) Ansøgning nr. 2591/77 (22) Indleveret den 10. Jun. I977 (24) Løbødag 10. jun· 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 22. dec · 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

11. jun. 1976, 24177/76, IT

(71) I.S.F. S.P.A., Via Leonardo da Vinci, 1, 20090 Trezzano s/N, Mila= no, IT.

I72) Opfinder: Luciano Lorigotti, Via Benevento 1, Milano, IT: Francesco Parravicini, Via Orchidee 16, Milano, IT.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Lehmann & Ree. _ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af hydrazinopyridazinderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hydrazinopyridazinderivater med formlen: ff NH-NH-CO-R1 CH,-CH-CH,r 3 1 2

OH

i hvilken R er et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 4 carbon-atomer, eller et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 4 carbonato-mer, og som er substitueret med en hydroxygruppe, og hvor R1 er et hydrogenatom eller et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 4 car-bonatomer, eller en phenyl- eller 3-pyridylgruppe, eller af disse derivaters pharmaceutisk acceptable, ikke-toksiske salte med uorganiske eller organiske syrer.

2 142699

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den tilsvarende frie hydrazino-forbindelse 2 CH--CH-CH-/

I Å OH

acyleres som sådan eller i form af et salt i et egnet opløsningsmiddel, under tilstedeværelse af en syre med formlen R^COOH, i hvilke formler R og R har de ovenfor anførte betydninger, ved en temperatur liggende i området -10 til +10°C, og at den ønskede forbindelse isoleres i form af en fri base eller det tilsvarende salt heraf på i og for sig kendt måde.

Betegnelsen "alkylradikal, der indeholder fra 1 til 4 car-bonatomer" omfatter lineære eller forgrenede mættede alkylradikaler, og mere specielt methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og t.butyl.

Betegnelsen "uorganisk syre" omfatter bl.a. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre og phosphorsyre.

Betegnelsen "organisk syre" omfatter bl.a. eddikesyre, ravsyre, benzoesyre og p-toluensulfonsyre.

Fra beskrivelsen til britisk patent nr. 1.407.581 kendes forbindelser med formlen 3-(2-carbethoxyhydrazino)-6-(N-R',R'')-aminopyridazon, hvor R1,R'1 er dimethyl, 2-hydroxyethylmethyl, 2-hy-droxypropylmethyl eller di-(2-hydroxyethyl), hvilke forbindelser har anti-hypertensiv virkning.

Af særlig interesse er imidlertid de fra beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3.769.278 kendte 3-(2'-hydroxypropyl)alkylamino- 6-hydrazinopyridaziner, der indenfor det faglige område er særligt kendte for at have anti-hypertensiv virkning. Sammenlignet med disse forbindelser, der blev valgt som sammenligningsstandarder, eftersom de strukturelt er de mest sammenlignelige med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, viste forbindelserne med formel I sig at være praktisk taget fri for tachycardi-fremkaldende virkning og at frembringe en antihypertensionseffekt, der indfinder sig langsomt fremadskridende og er mere langvarig. Virkningen af forbindelserne med formel I blev afprøvet på den vågne, af renal hypertension lidende rotte ifølge A. Grollmann-metoden (Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med., 57, 102, 1944), idet der blev anvendt oral indgift. Stofferne blev afprøvet på grupper, der hver bestod af 4 dyr, og ved en dosering på mindst tre niveauer. Det arterielle tryk og hjerteaktivitetsfrekvensen (frek.) blev målt umiddelbart før og 1, 3, 5, 7, 24 og 30 timer efter indgiften.

3 142699 I den efterfølgende tabel er angivet resultaterne fra eksperimenterne, der blev udført med forbindelser, som eksemplificerede klassen, der omfattes af formel I, i sammenligning med hydralazin og 3- (2 '-hydroxypropyl)methylamino-b-hydrazinopyridazin.

Tabel I

Rotte med renal hypertension

Hjertefrek. Tryk Virkningens hal-

Forbindelse DE25 mg/kg DE25 mg/kg veringstid (timer)

Hydralazin 8,0 8,1 5 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-hydra- zinopyridazin 2,0 1/7 5 3—(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-(21 -acetylhydrazino) pyridazin 6/0 2,0 >30 3-(2’-hydroxypropyl) ethylamino-6-(2'-acetylhydrazino)pyridazin 6,5 4,0 >7 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-(2'-pro-pionylhydrazino)pyri7 dazin 5,0 7,0 ^24 3-(2’-hydroxypropyl) methylamino-6-(2'-piva- loylhydrazino)pyridazin 4,0 2,3 7 3—(2 *-hydroxypropyl) methylamino-6-(2'-nico-tinoylhydrazino)pyridazin 31 20 >7 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-(2'-for- mylhydrazino)pyridazin 6,5 7,8 24 DE25 angiver den dosis, der fremkalder et fald i trykket (tryk DE25) eller en forøgelse af hjerteaktivitetsfrekvensen (hjertefrek. DE25) på 25% i forhold til basalværdien. Virkningens halveringstid angiver det tidsrum, der hengår mellem behandling og det tidspunkt, hvor trykfaldet er reduceret til halvdelen af den maksimale virkning.

142699 4

Ud fra værdierne angivet i Tabel I er det øjensynlig, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, endskønt de besidder antihypertensionsvirkning af en intensitet, der er sammenlignelig med den, som 3-(2*-hydroxypropyl)methylamino-6-hydrazinopyridazin besidder, har en betragtelig mere langvarig virkning (6 gange længere), og endvidere kan de betragtes som værende fri for tachycardi-fremkaldende virkning i doser med klar antihypertensionsvirkning. Dette fremgår klart af forholdsværdierne hjertefrek. DE^/tryk DE25, der er angivet i det følgende.

Tabel II

Forbindelse Hjertefrek. DE25/tryk DE25

Hydralazin 0,98 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-hydra-zinopyridazin 1,17 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6—(21 — acetylhydrazino) pyridazin 3 3- (2'-hydroxypropyl) ethylamino-6-(2'-acetylhydrazino) pyridazin 1,62 3- (2' —hydroxypropyl) methylamino-6-(2'— propionylhydrazino) pyridazin 0,71 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-(2'-pivaloylhydrazino) pyridazin 1,74 3—(2r-hydroxypropyl) methylamino-6-(2 * — nicotinoylhydrazino) pyridazin 1,55 3-(2'-hydroxypropyl) methylamino-6-(2' -formylhydrazino) pyridazin 3 142699 5

Fravær af tachycardi-frembringende virkning ved terapeutiske doser tyder på, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes hensigtsmæssigt ved alle tilfælde af hypertension, men specielt i tilfælde af hypertension, hvor der forekommer hjertefejl.

Ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne repræsenteret ved formel I med udgang i 3-(2'-hydroxypropyl) -alkylamino-6-hydrazinopyridaziner, der fremstilles ifølge fremgangsmåden beskrevet i beskrivelsen til USA-patent nr. 3.769.278, ved acy-lering under vandfri forhold i et egnet opløsningsmiddel ved en temperatur liggende mellem -10 og 10°C.

En organisk base, fortrinsvis pyridin, anvendes hensigtsmæssigt som opløsningsmiddel. Acylering udføres under tilstedeværelse af et overskud af acyleringsmidlet, der almindeligvis består af chlo-ridet eller anhydridet af den ønskede syre. Udgangsmaterialerne anvendes fortrinsvis i form af salte, og slutprodukterne I opnås i form af frie baser ud fra de tilsvarende saltforbindelser ifølge den kendte teknik. De følgende eksempler illustrerer nærmere den omhandlede fremgangsmåde.

Eksempel 1 3—(2 *-hydroxypropyl)methylamino-6-(2'-acetylhydrazino) pyridazin._

Til en opløsning af 27 g 3-(2’-hydroxypropyl)methylamino- 6-hydrazinopyridazindihydrochlorid i 200 ml vandfri pyridin tilsættes langsomt 7 ml acetylchlorid dråbevis ved 0°C. Når tilsætningen er afsluttet, overlades reaktionsblandingen til henstand under omrøring i 2 timer ved 0-5°C, og derefter natten over ved 0°C. Pyridinen fjernes ved afdestillering i en rotationsfordamper under vacuum ved ca. 10°C, og der opnås en olieagtig rest, som ved 0°C behandles under omrøring med en opløsning af natriummethylat. Det opnåede produkt tørres ved 10°C, resten optages i isopropylalkohol, filtreres gennem cellite-filtermasse, og det under vacuum tørrede filtrat giver 3-(21-hydroxypropyl)methylamino-6-(2’-acetylhydrazino)pyridazin, der efter omkrystallisering i ethylalkohol smelter ved 168°C.

6 142699

Eksempel 2 3-(2'-hydroxypropyl)ethylamino-6-(2'-acetylhydrazino) pyridazin._

Fremstillingen udføres som beskrevet i eksempel 1, idet der som udgangsmateriale anvendes 3-(2'-hydroxypropyl)ethylamino-6-hydrazino-pyridazindihydrochlorid, og der opnås 3-(2'-hydroxypropyl)ethylamino- 6-(2'-acetylhydrazino)pyridazin, som smelter ved 156-158°C.

Eksempel 3 3-(2'-hydroxypropyl)methylamino-6-(2'-propionylhydrazino) pyridazin._

Fremstillingen udføres som beskrevet i eksempel 1, idet der som acyleringsmiddel anvendes propionylchlorid, og der opnås 3-(2'-hydroxy-propyl)methylamino-6-(2'-propionylhydrazino)pyridazin, som smelter ved 155-157°C.

Eksempel 4 3-£bis-(2'-hydroxypropyl)aminoJ-6-(2'-acetylhydrazino) pyridazin._

Fremstillingen udføres som beskrevet i eksempel 1, idet der som udgangsmateriale anvendes 3-[bis-(2'-hydroxypropyl)-aminq]-6-hydrazino-pyridazin, og der opnås 3-{bis-(2'-hydroxypropyl)aminoj-6-(2'-acetylhydrazino) pyridazin, som smelter ved 150-155°C.

Eksempel 5 3—(2 *-hydroxypropyl)methylamino-6-(2'-pivaloylhydrazino) pyridazin.__

Fremstillingen udføres som tidligere beskrevet, idet der som acyleringsmiddel anvendes pivaloylchlorid, og der opnås 3-(2'-hydroxy- propyl)methylamino-6-(2'-pivaloylhydrazino)pyridazin, som smelter ved 170-172°C.

Eksempel 6 3-(2'-hydroxypropyl)methylamino-6-(2'-nicotinoylhydrazino) pyridazin._

Fremstillingen udføres som tidligere beskrevet, idet der som acyleringsmiddel anvendes nicotinoylchlorid, og der opnås 3-(2'-hydroxy-propyl)methylamino-6-(2'-nicotinoylhydrazino)pyridazin, som smelter ved 75°C (under dekomponering).