KR810001776B1 - 하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 고혈압 치료제로 유효한 하이드라지노 피리다진 유도체의 제조방법에 관한 것으로써, 특히 본 발명의 방법으로 제도된 신규 화합물은 N(2'-하이드록시프로필)아미노그룹과 3위치에서 치환된 6-(2'아실하이드라지노)피리다진인 다음 일반식(Ⅰ)이다.
상기 구조식에서
R은 임의로 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 1내지 4를 함유하는 알킬이며,
R1은 수소원자 또는 탄소수 1내지 4를 함유하는 알킬기, 페닐 또는 3-피리딜 그룹이다.
본 발명은 또한 약학적으로 무독한 무기 또는 비독성염인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 상기에서 사용한 탄소수 1내지 4를 함유하는 알킬기는 직쇄 또는 측쇄의 포화알킬기이며 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 2-하이드록시에틸 및 2-하이드록시프로필이 이에 속한다.
상기에서 사용한 무기산은 염산, 최소산, 황산 및 인산이다. 상기에서 사용한 유기산은 초산, 호박산, 벤조인산 및 P-톨루엔설폰산이다.
본 분야에 잘 알려직 항고혈압작용을 갖는 하이드라지노 피리다진중 미합중국 특히 제3,769,278호에 청구된 3-(2'-하이드록시프로필)알킬아미노-6-하이드라지노 피리다진이 특히 관심있다. 이와 같은 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 가장 유사한 화합물을 비교물질로 하여 비교해 볼 때 상기 일반식(Ⅰ) 화합물은 실질적으로 심계항진작용이 없으며 진행이 완만하며 더욱 지속적인 항고혈압작용을 갖는다. 에이.그롤맨 방법(A.Grollman method Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med.,57,102,1944)에 따라 신장고혈압증을 갖는 쪽에 경구 투여를 하여 상기 일반식(Ⅰ)화합물의 작용을 시험한다. 화합물을 4마리의 동물이 한무리를 이루는 그룹에 최소한 3번 용량을 투여한다. 즉시 투여전 및 투여한 1,3,5,7,24,30시간후 혈압 및 심박수를 측정한다.
상기 일반식(Ⅰ)인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진 화합물을 하이드랄라진 및 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-하이드라지노피리다진과 비교하여 실험한 결과를 다음 표 (1)에 기록한다.
[표 1]
DE 25는 기준치에 비해 25%의 혈압강하를 일으키는 용량(혈압 DE 25) 및 25%의 심박수의 증가)(심박수 DE 25)를 표시한다. 반감기 시간은 혈압강하가 최소 효과에 비해 절반으로 감소되는 지인시간의 간격을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물-3-(2'-하이드록시프로필)-메틸아미노-6-하이드라지노피리다진과 동일한 강도의 고혈압작용을 갖는다고 하더라도, 본 화합물은 작용 지속시간이 현저히 길며(6배 더 길다) 또한 고혈압치료를 할 수 있는 용량에서 심계항진증이 일어나지 않음을 표 1에서 알 수 있다.
이와 같은 것은 다음 표 (2)에 기록되어 있는 바와 같이 심박수 DE 25/혈압 DE 25의 비로 표시된다.
[표 2]
치료 용량에서 심계항진증이 일어나지 않기 때문에 본 발명에 따른 화합물은 모든 경우의 고혈압, 특히 신장 기능부전증이 있는 고혈압에 유효하게 적용된다.
본 발명의 제조방법에 따라, 상기 일반식(Ⅰ) 화합물은 미합중국 특허 제3,769,279호에 기술된 제조방법에 따라 3-(2'-하이드록시프로필)-알킬아미노-6-하이드라지노피리다진을 출발물질로 하여 적절한 용매내의 무수 조건하에서 -10내지 10℃의 온도에서 아실화시킴으로써 제조된다.
유기염기, 바람직하기로는 피리딘이 보통 용매로 사용된다. 아실화 반응은 염화물 또는 원하는 산 무수물을 함유하는 과랑의 아실화제 존재하에 수행된다. 출발물질은 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하며 최종 생성물(Ⅰ)은 기지의 방법에 따라 염화시킨 상응하는 화합물로부터 유리염기로 얻어진다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 기술되었으며 본 발명을 제한하려고 한 것은 아니다.
[실시예 1]
3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진
미합중국 특허원 제3,769,278호에 기술된 방법에 따라 얻은 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-하이드라지노 피리다진 2염말염 27g을 무수 피리딘 200㎖에 녹이고 이 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 7㎖를 천천히 적가한다. 완전히 적가한 후 반응 혼액을 2시간 동안 0내지 5℃에서 교반시키고, 0℃에서 밤새도록 교반한다. 약 10℃에서 진공하게 회전 증발기로 증류시켜 피리딘을 제거하여 오일성 잔사를 얻고 이것을 나트륨 메틸레이트 용액에 넣고 0℃에서 교반하여 처리한다. 얻어진 생성물을 10℃에서 건조시키고 잔사를 이소프로필 알코올에 취한 후 셀라이트 케이크(Cellite cake)에서 여과하여 얻은 여액을 진공하에서 건조시키고 에틸 알코올로 재결정시켜 융점이 168℃인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 2]
3-(2'-하이드록시프로필)에틸아미노-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진
출발물질로 3-(2'-하이드록시프로필)에틸아미노-6-하이드라지노 피리다진 2염산염을 사용하여 상기에 상술된 방법에 따라 반응시켜 융점이 156내지 158℃인 3-(2'-하이드록시프로필)-에틸아미노-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 3]
3-(2'-하이드록시프로필)에틸아미노-6-(2'-프로피오닐하이드라지노)피리다진
프로피오닐 클로라이드를 아실화제로 사용하여 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 반응시켜 융점이 155내지 157℃인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-프로피오닐하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 4]
3-[비스-(2'-하이드록시프로필)아미노]-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진
출발물질로 3-[비스(2'-하이드록시프로필)-아미노]-6-하이드라지노피리다진을 사용하여 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 반응시켜 융점이 150내지 155℃ 인 3-[비스(2'-하이드록시프로필)아미노]-6-(2'-아세틸하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 5]
3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-피발로일하이드라지노)피리다진
피발로일 클로라이드를 아실화제로 사용하여 상기에 기술된 방법에 따라 반응시켜 융점이 170내지 172℃인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-피발로일하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 6]
3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-니코티노일하이드라지노)피리다진
니코티노일 클로라이드를 아실화제로 사용하여 상기에 기술된 방법에 따른 반응시켜, 융점이 75℃ (분해됨)인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-니코티노일하이드라지노)피리다진을 얻는다.
[실시예 7]
3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-포르밀하이드라지노)피리다진
3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-하이드라지노)피리다진 2염산염 13.5g을 포름산 25㎖에 용해시키고, 연속적으로 여기에 초산 무수물 6㎖를 0℃에서 첨가시킨 후 30분후 중탄산나트륨 8.4g을 가한다. 혼액을 0℃에서 30분동안 교반하고 밤새도록 실온에서 정치시킨다. 용매를 제거하고 아세톤/에탄올(8:2)로 재결정하여 융점이 130내지 132℃인 3-(2'-하이드록시프로필)메틸아미노-6-(2'-프로릴하이드라지노)피리다진을 얻는다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅱ)인 상응하는 유리의 하이드라지노 화합물 또는 그의 염을 -10내지 10℃사이의 온도에서 아실화산 존재하에 유리염기와 같은 용매를 사용하여 아실화시킴을 특징으로 하며 생성한 화합물을 유리염기의 형태 또는 상응하는 염의 형태로 분리시키므로써 다음 일반식(Ⅰ)인 하이드라지노피리다진 유도체 또는 약학적으로 무독한 무기 또는 유기산과의 비독성염의 제조방법.
상기 구조식에서 R은 탄소수 1내지 4인 알킬기 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 1내지 4인 알킬기이며 R1은 수소원자 또는 탄소수 1내지 4인 알킬기, 페닐 또는 3-피리딜 그룹이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7701353A KR810001776B1 (ko) | 1977-06-09 | 1977-06-09 | 하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7701353A KR810001776B1 (ko) | 1977-06-09 | 1977-06-09 | 하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR810001776B1 true KR810001776B1 (ko) | 1981-11-13 |
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ID=19204450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7701353A KR810001776B1 (ko) | 1977-06-09 | 1977-06-09 | 하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR810001776B1 (ko) |
-
1977
- 1977-06-09 KR KR7701353A patent/KR810001776B1/ko active
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