DK141910B - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141910B DK141910B DK59374AA DK59374A DK141910B DK 141910 B DK141910 B DK 141910B DK 59374A A DK59374A A DK 59374AA DK 59374 A DK59374 A DK 59374A DK 141910 B DK141910 B DK 141910B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- kanamycin
- compound
- water
- amino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 4 1 9 1 O
(S) \RR/ DANMARK <» mtci.’ o 07 h 16/22 • (21) Antegning nr. 593/74 (22) Indlaveret den 4, fet). 1974 (23) Lgbedag 4. fet). 197^ (44) Antegningen fremlagt og -,οπ * fremlæggelaeetkriftet offentliggjort den 14. JUl · 1
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Morittt begæret fra den
7. feb. 1973, 330377, US
(71) BRISTOL-MYERS COMPANY, 545 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, US.
(72) Opfinders Richard H. Schrelber, R.D.No.4, Beebe Bridge Road,
Canastota, New York, “US: John G. Kell, 4504 Limestone Drive, Manlius,
New York, US.
(74) Fuldmægtig under tagene behandling:
Th. Ogtenf'eld Patent bur eau A/s.__ (64) Fremgangsmåde til fremstilling af 1 -(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxy* butyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-[L-(-)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A (IV), der er en kendt forbindelse med formlen: 141910 2 • 6« 4, ck2nh2
HO-k I
/2 NAi' H0 Λ h NHp °— ?%0H H0^~7£Al™ H0 >1^ / H2N 3" 2" Γ^ν/ ΉΟ-CH : I / ch2 H0 0 ^-5¾ eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, ud fra kanamycin A.
Kanamycin A, som er et kendt antibiotikum beskrevet i Merck Index, 8. udgave, side 597-598, har formlen 6* CH3-NH9
H°-K I HO
' H0 Λ1' lx nh2 6" VsLlo CHpOH ε HOA-_Λ H0 ^Kj5 - /2.iN\ !"/
H0 H
Det ses, at kanamycin A besidder fire primære aminfunktioner ved 1-, 3-, 6'- og 3"-stillingerne i molekylet. Det er fastslået, at 6'-aminfunktionen er den mest reaktive, og at 1-aminfunktionen er den funktion, som har den næsthøjeste reaktivitet ved behandling med et elektrofilt middel. Aminfunktionerne ved 3- og 3"-stillingerne 141910 3 er mindre reaktive end aminfunktionerne ved 1- og 61-stillingerne, men reagerer ved acylering til dannelse af små mængder uønskede acylerede materialer.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3461/72 er det kendt at fremstille 1-[L- (»·)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A eller B ved at man blokerer aminogruppen på 61-carbønatomet i kanamycin A eller B, derefter selektivt acylerer aminogruppen ved 1-stillingen med et derivat af L-(-)-Y-amino-a-hydroxysmørsyre, hvori aminogruppen er beskyttet, og endelig fjerner de beskyttende grupper fra såvel 6’-stillingen som substituenten i 1-stillingen. Når denne kendte fremgangsmåde anvendes til fremstilling af kanamycin A derivatet (IV), kan der på grundlag af eksempel 3 i den nævnte ansøgning beregnes et totaludbytte på ca. 10% i forhold til den anvendte mængde af udgangsmaterialet kanamycin A.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af den omhandlede forbindelse (IV) ud fra kanamycin A, hvorved man opnår et væsentligt højere udbytte, jfr. efterfølgende eksempel 3, hvor udbyttet var 19,2%.
Dette er ifølge opfindelsen opnået ved fremgangsmåden, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Denne fremgangsmåde består i almindelighed i, at man først omsætter et molækvivalent kanamycin A med højst et molækvivalent N-(bénzyloxycarbonyloxy)-succinimid i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dloxan, 1,2-dimethoxyethan, methanol, ethanol, vand, acetone, pyridin, en N-alkylpiperidin, hvor alkylgruppen kan være lige eller forgrenet og indeholder fra 1 til 6 carbonatomer eller blandinger deraf, især dimethylformamid. Omsætningen sker ved en temperatur under 50°C, fortrinsvis under 25°C, og især fra ca. -20°C til ca. 10°C. Der dannes herved en forbindelse med formlen: 141910 4 Η 0
Η II
ho—ν ch2-n-c-o-ch2-c6h5 Η0_\^^-0 ' no \λ \>-- ΝΗ2 V-Λ ηο—^-ΤΧΛ /^Λ_νη2 ΗΟ—ν CH2OH /
/ II
Et mplækvivalent af forbindelse II behandles dernæst med mindst 3, fortrinsvis 3-6 og især 3,5 til 4,5,molækvivalenter 4-nitrobenz-aldehyd/ benzaldehyd, 4-methoxybenzaldehyd eller trimethylacetaldehyd, fortrinsvis p-nitrobenzaldehyd eller benzaldehyd, især p-nitrobenzalde-hyd, i en monofunktionel alkohol med lige eller forgrenet carbonkæde og indeholdende 1-6 carbonatomer, fortrinsvis absolut ethanol, methanol, η-propanol, isopropanol, n-butanol, sek-butanol, tert-butanol, især absolut ethanol eller blandinger deraf, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis i intervallet fra 50°C til tilbagesvalingstemperaturen for systemet, især ved tilbagesvalingstemperaturen, i mindst 2 timer, fortrinsvis fra 2 til 10 timer, især fra 2 til 4 timer, til dannelse af forbindelsen med formlen: 5 1A1910 H ? ch2-n-c-o-ch2-c6h5 >ί-Λ ηο.Λ— \
. / —Z
HO__ CH-,ΟΗ / 1 ·%ν 0 111 Η H _ H ,-> hvor Z betegner -N=C-^ ^-Ν03 ’ \___y ’ ^-OCHg H ch3 eller -N=C-C-CH,.
I 3 CH3
Et molækvivalent af forbindelse III behandles derefter med mindst 1, fortrinsvis 1-1,3, især 1,1 - 1,3 molækvivalent L-(-)-Y-benzyl-oxycarbonylamino-α-hydroxysmørsyre N-hydroxysuccinimidester i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylacetamid, propylenglycoldimethylether, ethylenglycoldimethyl-ether eller dioxan, især dlmethylformamid, ved en temperatur i intervallet fra 0°C til ca. 50°C, fortrinsvis fra ca.10°C til ca. 35°C, især stuetemperatur, fortrinsvis i mindst 5 timer, hvorefter man fjerner opløsningsmidlet, fortrinsvis i vakuum, og hydrogenerer remanensen, fortrinsvis in situ, med hydrogen i nærværelse af palladium, platin, rhodium, Raney-nikkel, ruthenium eller nikkel, især palladium-på-trækul, i et vand-vand blandbart opløsningsmiddelsystem, fortrinsvis vand og dioxan, tetrahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether, især en 1:1 blanding af dioxan og vand, fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde iseddikesyre, til dannelse af forbindelsen IV, som om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
141910 6
Forbindelse IV, 1-[L-(-)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A besidder fremragende antibakteriel aktivitet, som viser sig at være aktiviteten af kanamycin A selv overlegen. Nedenfor findes to tabeller, som viser de minimalt inhibitoriske koncentrationer (MIC) af kanamycin A og forbindelse IV (BB-K8) mod et antal forskellige grampositive og gram-negative bakterier, hvilke MlC-værdier tilvejebragtes ved hjælp af Steers agar-fortyndingsmetode (tabel I) og den to-foldige fortyndingsmetode (tabel II). Kueller-Hinton agar-medium anvendtes ved de til grund for tabel I liggende undersøgelser, og Heart Infusion Broth anvendtes ved de til grund for tabel II liggende undersøgelser.
Tabel I
_MIC mg/ml_
Forbindelse IV Kanamycin A (BB-K8)
Organisme (6-8198) Frøve nr. 4 1. Alk. faecalis A-9423 16 8 2. " " A-20648 >125 >125 3. Ent. cloacae A-0656 4 4 4. " species A-20364 >125 2 5. " hafniae 1 A-20674 1 1 6. Ξ. coli A-0636 2 1 7. M " A-20664 16 4 8. " " A-20665 >125 1 9. " " A-20507 32 2 10. " " A-20520 >125 4 11. ” ” A-20365 >125 1 12. " " A-20684 2 2 13. " " A-20682 >125 2 14. ” " A-20683 >125 8 15. " " A-20681 >125 2 16. " " A-15119 4 4 17. K. pneumoniae A-0967 4 4 18. " species A-20328 >125 2 19. " " A-20330 32 32 141910 7
Tabel I (fortsat) _MIC mg/ml_
Forbindelse IV Kanamycin A (BB-K8)
Organisme (6-8198) Prøve nr. 4 20. K. species A-20634 >125 4 21. " pneumoniae A-20680 >125 4 22. " " A-0077 1 1 23. Pr. mirabilis A-9900 2 2 24. Pr. morganii A-15153 2 2 25. " vulgaris A-9555 2 1 26. " rettgeri A-9636 0,25 0,25 27. " mirabilis A-20645 4 4 28. " " A-20454 2 2 29. Providencia stuartii A-20615 2 1 30. " alkalifaciens A-20676 1 1 31. Ps. aeruginosa A-20229 32 2 32. " " A-0943A 125 16 33. " " A-20653 >125 32 34 " species A-20601 125, 63 16 35. " " A-20621 >125 >125 36. " maltophilia A-20620 32 >125 37. Sal. enteritidis A-0531 1 0,5 38. " derby A-20087 >125 1 39. Ser. marcescens A-20019 2 4 40. " " A-9933 4 8 41. " " A-20460 >125 4, 2 42. " " A-20459 4 16 43. Shig. flexneri A-9684 4 4 44. Aeromonas sp. A-20670 2 2 45. Arizona sp. A-20671 2 1 46. Citrobacter sp. A-20673 4 4 47. Edwardsiella sp. A-20678 4 4 48. Staph, aureus A-9606 1 1 49. " " A-4749 0,5 i 50. " " A-9537 2 1 51. " " A-20610 >125 2 52. " " A-20240 >125 8 53. " " A-15197 1 2 141910 8
Tabel I (fortsat) _MIC mg/ml_
Forbindelse IV Kanamycin A (BB-K8)
Organisme (6-8198) Prøve nr. 4
Mueller-Hinton medium + 4¾ fåreblod 54. Str. faecalis A-9854 63 63 55. " " A-9575 125 >125 56. Str. pyogenes A-20200 32, 16 32 57. " " A-9604 125 125 58 " " A-15040 125 125 59. " " A-20065 125 125 60. D. pneumoniae A-9585 63, 32 63 61. " " A-20159 125 >125
Tabel II
_MIC mg/ml_
Forbindelse IV Kanamycin A (BB-K8)
Organisme (6-8196) Prøve nr. 4 1. D. pneumoniae ±5% serum A-0585 63 63 2. Str. pyrogenes ±5% serum A-9604 125 125 3. Staph, aureus Smith A-9537 0,5 0,5 4. Staph, aureus A-9497 0,5 0,5 5. Staph, aureus A-20239 125 4 6. Staph, aureus A-20240 125 4 7. Enter, cloacae A-0656 2 2 8. Enter, species A-20364 125 2 9. K. pneumoniae A-9867 2 4 10. E. coli K-12 ML1410 A-20361 2 4 11. E. coli K-12 ML1630 A-20363 125 2 12. E. coli K-12 A-9632 2 1 13. E. coli A-20664 32 8 14. E. coli A-20665 125 8 15. Pr. mirabilis A-9900 2 16 16. Pr. morganii A-15153 4 16 17. Pr. vulgaris A-9436 1 2 18. Ps. aeruginosa A-20227 4 1 19. Ps. species A-20499 63 4 20. Ps. aeruginosa A-20653 125 4 141910 9
Tabel II (fortsat) MIC mg/ml _
1 ~ ' F6ft)in<iélse IV
Kanamycin A (BB-K8)
Organisme (6-8196) Prøve nr. 4 21. Ps. species A-20621 125 125 22. Ser. marcescens A-20019 2 4 23. Ser. marcescens A-20141 16 16
De ovenfor anførte MIC-værdier viser, at forbindelse IV (BB-K8) er kanamycin A overlegen med hensyn til aktivitet overfor de fleste mikroorganismer, især ved kanamycin A resistente organismer.
MIC-værdierne stemte også godt overens med de resultater, som opnåedes ved afprøvning af kanamycin A og forbindelse IV in vivo mod nedennævnte tre forskellige organismer.
Forbindelse IV og kanamycin A var lige effektive ved infektioner hos mus forårsaget af kanamycin A-følsomme stammer af E. coli A-1519 og Staph, aureus A-9537. Skønt CD^q-værdierne (helbredende dosis for 50% af letalt inficerede must) for Staph, aureus A-9537 antyder, at forbindelse IV er en smule mindre aktiv end kanamycin A, er denne lille forskel sandsynligvis ikke signifikant, fordi dosisniveauerne lå langt fra hinanden (5 x fortynding).
Kanamycin A var som ventet ikke særlig effektiv in vivo mod den kanamycin-resistente stamme af E. coll A-20520, hvorimod forbindelse IV udviste en tydelig beskyttende virkning. Forbindelse IV viste sig ca. 10 gange mere aktiv overfor denne E. coli-stamme ved indgivelse i en 4-behandlingskur end ved indgivelse i en 2-behandlings-kur.
1A1910 10 rH C <d cd o υ p to μ ·η
P pi 0 0 P
•Η N "Cf od Ή- 0 ·Η fl P (¾ rH o S3 ® Ή O i-n X X XX £> o> M-j ø Q rH P 'O t»
C_j o lo o o o 0 3 P
cd o vO O O Λ i—I cd 0 P
•ri od N N 1/1 Η 43 £ ^ LO Ή O 0 *rl r* øo 43 3 4b p ø
•HN u S P
M L I to VO rX
o 0<£ CM CH 3 to 43 O lo 3 3 S bo 0 b> Ø 1—1 N 1 CM I O 4b j_i ø S 1-1 pø · m 0 tO > 't £
0 > rH p O
w 0 0 0 » tO
m Xi bo cd 0 rX 3 3 3 rø -H tO 0 -H » 0 3 pH O Od Od 0> rH O > • H O CO .P 3 ©- Æ U Q XI XI _ ^ 5¾5¾ M CJ g cd O Pi O cd cn od OP 43 iM-i-it-r to 0 ø pj to 43 pH Ό 43 0 0 μ υ co to fd p p
O Mrl 0 Pi cm 35 P
n_i p I P Cd tX Ό.
0 <£ P r~\ tO Cm M 43 CJ ©. O P bO Xi ø u>—i od i ·3- i cm o^ ø 3 3 p tfl s X) Od rH ·γΗ ørn 3 rH rH t-H p 43 cd Ό 0
•H p - P 3 XI
·> DO· C J) C
H > ** Cd 43 ø +J CO N Od "©.Od 00 44 3 p P X 4b to ι-ted øoxi xi eu· 'i i—i M lo ft bO od 0 HH O 3QO LO · rX 43 t> 3 CJ Λ Λ '—v Λ ^— Xi pH ·Μ OJ O t-H Ød bo øø
0 >. to £ tO £ r* P
43 3 Ο- X. Od '—' Ό cd 3 u Μ Μ H 33· Η·η ø lo £ øOcd/Ό O σι '—' X 3 Ή σι
(30 0 I ft 0 P Μ vO
00< 3 3 XJ 44 Od
pH Ο P I—I 0 · rH
ox -H 0 aj CM 3 M43 P43CM30-
+J ft U 0 rt P Ή ·Η p rH
• H cd /—I rH I Odl PO ·Η 3·· > P2 P £ Ρ P 44 Od 3 0 0 to od d 0 43 cm P (30 H 0 U 3 CM 3 to 3 0 ·Η 0
f i i O ©\® *Ή *H
cdP tX 3 ο ρ xi p
0 3 · co 0 S O
bo e rX ε ε eg ·η d g 10 10 3 ·Ή ΉΛΟ • Η <3 3 ·Η Ρ ·Η Ρ 0 ·Η d3 p S XI <Λ 4b Ρ 003 3 t-HOd rHOd Ο 0 0 ·Η ·3" I 3 .pH.HbO P bo ε w ** < rH 0 Ό, ·Η<ζ0Ο(3θ *
3X0 4b>x(OxiCMP
Øg ρ ·Η · -©. øoø g cd O 434bpØrH> > g3ft 3 O P( -3 · ·©·
33 -rip 3 P 3 X) P
CO 44 ø £ 0 3 O ^ ft
rH ·Η O Xt 3 ·Η CM
> 3£t0 ØPP· 3
HH ε -Η P 3 -X I-H
Μ ·ΗΡΡ43.Χ030 0 0 < 3 3 3 rH 4b CM 44
ø ø .H<b003C3PrX
pH pH 3 g w cd 43 tO ·Η 0 ·Η 0 0 ·Η
•d xi 0 II II II
3 3 X
•Η ·Η g o
4b 4b 3 CJ LO
P P P ti R
0 0 3 SU I
ft ft iX 3 4b 0 141910
II
Forbindelse IV er værdifuld som antibakterielt middel, profylaktisk tilsætning til foder, terapeutisk middel for fjerkræ, pattedyr og mennesker, og er især værdifuld ved infektiøse sygdomme forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier.
Forbindelse IV er ved oral indgivelse nyttig til supplerende behandling ved præoperativ sterilisation af tarmen. Både aerob og anaerob flora, som er følsom overfor dette lægemiddel, reduceres i tyktarmen. Efterfulgt af passende mekanisk rensning er det et nyttigt middel ved forberedelsen af tyktarmskirurgi.
Forbindelse IV er effektiv ved behandlingen af systemiske bakterielle infektioner hos mennesket ved indgivelse parenteralt i doser i intervallet fra ca. 250 mg til ca. 3000 mg pr. dag i delte doser tre eller fire gange daglig. I almindelighed er forbindelsen effektiv ved indgivelse i en dosis på fra ca. 5,0 til ca. 7,0 mg/kg legemsvægt hver 12 timer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler. Eksempel 1-2 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialer, og eksempel 3-4 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 1. Fremstilling af L-(-)-γ-amino-α-hydroxysmørsyre ud fra ambutyrosln A eller B eller blandinger deraf.
Ambutyrosin A (5,0 g) [se beskrivelsen til U.S.A. patentskrift nr. 3.541.078] tilbagesvaledes med 160 ml 0,5N natriumhydroxid i 1 time. Hydrolysatet neutraliseredes med 6N HC1 og kromatograferedes på en kolonne af "CG-50"(NH^+ typen). Den ønskede L-(-)-γ-amino-a-hydroxysmørsyre isoleredes ved fremkaldelse af kolonnen med vand og fjernelse af vandet ved frysetørring. L-(-)-γ-amino-a-hydroxysmørsyre er karakteriseret som et krystallinsk materiale med et smeltepunkt på 212,5-214,5°C [beskrivelsen til U.S.A. patentskrift nr. 3.541.078, kolonne 2, linie 31-38].
2. Fremstilling af L-(-)-γ-amino-a-hydroxysmørsyre ud fra DL-g-hydroxy-γ-phthalimidosmørsyre A. Dehydroabletylammonium L-a-hydroxy-Y-phthalimidobutyrat;
Til en opløsning af 25 g (0,1 mol) a-hydraxy-Y-phthalimidosmør-syre (Y. Saito et al., Tetrahedron Letters, 1970, 4863) i 200 ,ml ethanol sattes en opløsning af 29 g (0,1 mol) dehydroabietylamin i 130 ml ethanol. Opløsningen rystedes kraftigt i 1 minut og henstod ved 141910 12 stuetemperatur i 5 timer, i løbet af hvilket tidsrum fine nåle udkrystalliserede. Krystallerne samledes ved filtrering, vaskedes med 50 ml ethanol og lufttørredes til opnåelse af 30,1 g (56%) af en diastereomer af dehydroabietylaminsaltet. Smeltepunkt 93-94°C. [a]^4 = +15° (c. 2,5, MeOH). Rekrystallisation fra 300 ml ethanol gav 23,2 g (43%) af det rene produkt. Smeltepunkt 94-95°C. [a]p4 - +10,8° (c. 2,5, MeOH).
Yderligere rekrystallisation forandrede ikke smeltepunktet og den specifikke rotation.
Analyse beregnet for C32H42N2°5/H20: C' 4; H, 8,02; N, 5,07.
Fundet: C, 69,58; H, 8,08; N, 5,07.
B. L-(-)-γ-amino-g-hydroxysmørsyre
Til en opløsning af 1,5 g (0,014 mol) natriumcarbonat i 40 ml vand sattes 5,3 g (0,01 mol) dehydroabietylammonium-L-a-hydroxy-γ-phthalimidobutyrat og 60 ml ether. Blandingen rystedes voldsomt, indtil alt faststoffet var blevet opløst. Etherlaget fraskiltes. Den vandige opløsning vaskedes to gange med 20 ml portioner ether og inddampedes til 15 ml under formindsket tryk. Til koncentratet sattes 10 ml koncentreret saltsyre, og blandingen tilbagesvaledes i 10 timer. Efter afkøling fjernedes udskilt phthalsyre ved filtrering. Filtratet inddampedes under formindsket tryk. Remanensen opløstes i 10 ml vand, og opløsningen inddampedes til tørhed. Dette gentoges to gange til fjernelse af overskud af saltsyre. Den sirupagtige remanens opløstes i 10 ml vand og filtreredes til fjernelse af en lille mængde uopløseligt phthalsyre. Filtratet adsorberedes på en kolonne af "lR-12d' (H+, 1 cm x 35 cm), kolonnen vaskedes med 300 ml vand og elueredes med IN ammo-niumhydroxidopløsning. Eluatet opsamledes i 15 ml fraktioner. De nin-hydrin positive fraktioner 10-16 forenedes og inddampedes under formindsket tryk til dannelse af en sirup, som gradvis krystalliserede. Krystallerne tritureredes med ethanol, filtreredes og tørredes i en vakuumeksikator til dannelse af 0,78 g (66%) L-(-)-γ-amino-a-hydroxy-smørsyre. Smeltepunkt 206-207°C. [a]^4 -29° (c. 2,5, H20). Det infrarøde spektrum var identisk med den autentiske prøve, som opnåedes fra ambutyrosin.
3. Fremstilling af L-(-)-γ-benzyloxycarbonylamino-g-hydroxysmørsyre (VI) L-(-)-γ-amino-a-hydroxysmørsyre (7,4 g, 0,062 mol) sattes til en opløsning af 5,2 g (0,13 mol) natriumhydroxid i 50 ml vand. Til den omrørte blanding sattes dråbevis ved 0-5°C i løbet af et tidsrum på 1/2 time 11,7 g (0,068 mol) carbobenzoxychlorid, og omrøringen fort- 141910 13 sattes yderligere 1 time ved samme temperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med 50 ml ether, indstilledes til en pH-værdi på 2 med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med fire 80 ml portioner ether. Etherekstrakterne forenedes, vaskedes med en lille mængde mættet natriumchloridopløsning, tørredes med vandfri natriumsulfat og filtreredes. Filtratet inddampedes i vakuum, og deh resulterende remanens krystalliseredes fra benzen til dannelse af 11,6 g (74%) farveløse plader, smeltepunkt 78,5-79,5°C, [a]n * 4,5° (c = 2, CH-ØH). r
u —I J
Infrarødt spektrum [KBr] : y 1740, 1690 caø . Kernexnagnetisk re- C"” O · sonansspektrum (acetone-dg) 6 (i ppm fra TMS): 2,0 (2H,m), 3,29 (2H,d-d, J=6,7 og 12 Hz), 4,16 (IH, d-d, J=4,5 og 8 Hz), 4,99 (2H,s>^ 6,2 (2H, bred) og 7,21 (5H,s).
Analyse beregnet for ci2Hi5N05: C, 56,91? H, 5,97; N, 5,53.
Fundet: C, 56,66; H, 5,97; N, 5,47.
4. Fremstilling af N-hydroxysuccinimldester af L-(-)-γ-benzyloxycar-bonylamino-g-hydroxysmørsyre (VII)
En opløsning af 10,6 g (0,042 mol) af forbindelse VI og 4,8 g (0,042 mol) N-hydroxysuccinimid (G.W. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc., j3i6, 1839 (1964)) i 200 ml ethylacetat afkøledes til 0°C, og derpå tilsattes 8,6 g (0,042 mol) dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen opbevaredes natten over i et køleskab. Dicyclohexylurinstoffet, som udskiltes, frafiltreredes, og filtratet koncentreredes til ca. 50 ml under formindsket tryk til dannelse af farveløse krystaller af forbindelse VII, hvilke krystaller opsamledes ved filtrering, 6,4 g, smeltepunkt 121-122,5°C. Filtratet inddampedes til tørhed i vakuum, og den krystallinske remanens vaskedes med 20 ml af en benzen-n-hexan blanding til dannelse af en yderligere mængde forbindelse VII.
Det totale udbytte var 13,4 g (92%). [a]D = 1,5° (c = 2, CHCl^)· Infrarødt spektrum (KBr) Yc_0 1810, 1755, 1740, 1680 cm 1. NMR (acetone-dg) δ (i ppm fra TMS) 2,0 (2H, m), 2,83 (4H, s), 3,37 (2H, d-d, J=6,5 og 12,5 Hz), 4,56 (IH, m), 4,99 (2H, s), 6,3 (2H, bred), 7,23 (5H,s).
Analyse beregnet for cigHigN2°7: c' 54,85; H, 5,18; N, 8,00.
Fundet: C, 54,79, H, 5,21, M, 8,14, 54,70; 5,20; 8,12.
Eksempel 2
Fremstilling af N-(benzyloxycarbonyloxy)succlnlmld N-hydroxysuccinimid (23 g, 0,2 mol); G.W. Anderson et al., J.
Am. Chem. Soc., 86, 1839 (1964), opløstes i en opløsning af 9 g (0,22 141910 14 mol) natriumhydroxid i 200 ml vand. Til den omrørte opløsning sattes dråbevis 34 g (0,2 mol) carbobenzoxychlorid under vandkøling, og derpå omrørtes blandingen ved stuetemperatur natten over til udskillelse af carbobenzoxy derivatet, som samledes ved filtrering, vaskedes med vand og lufttørredés. Udbytte 41,1 g (83%). Rekrystallisation fra benzen-n-hexan (10:1) gav farveløse prismer smeltende ved 78-79°C.
Eksempel 3
1. Fremstilling af 61-carbobenzoxykanamycin A
En opløsning af 42,5 g (90 mmol) af den frie base af kanamycin A i 450 ml vand og 500 ml dimethylformamid (DMF) afkøledes til under 0°C og omrørtes kraftigt. Til opløsningen sattes dråbevis i løbet af et tidsrum på ca. 2 timer en opløsning af 22,4 g (90 mmol) N-(benzyloxy-carbonyloxy)succinimid i 500 ml DMF. Blandingen omrørtes ved en temperatur på -10°C til 0°C natten over og derpå ved stuetemperatur i 1 dag. Reaktionsblandingen inddampedes under formindsket tryk og ved en temperatur på under 50°C. Den olieagtige remanens opløstes i en blanding af 500 ml vand og 500 ml butanol, filtreredes til fjernelse af uopløseligt materiale og separeredes i to lag. Butanollaget og det vandige lag behandledes henholdsvis med butanol-mættet vand (to portioner af 500 ml) og vand-mættet butanol (to portioner af 500 ml) under anvendelse af en modstrømsfordelingslignende metode. De tre vandige lag forenedes og inddampedes til tørhed under formindsket tryk til dannelse af en olieagtig remanens, hvoraf en del krystalliserede ved henstand ved stuetemperatur. Til remanensen, omfattende krystallerne, sattes ca. 100 ml methanol, som opløste olien og adskilte den fra krystallerne. Efter tilsætning af ca. 300 ml ethanol holdtes blandingen ved stuetemperatur natten over til dannelse af en krystallinsk masse, som samledes ved filtrering. Produktet vejede 44 g. Det indeholdt en lille mængde kanamycin A, som påvistes ved tyndtlagskromatografi under anvendelse af n-propanol-pyridin-eddikesyre-vand (15:10:3:12) som opløsningsmiddelsystem og ninhydrin som reagens.
Det rå produkt opløstes i 300 ml vand og kromatograferedes på en kolonne (diameter, 30 mm) af"CG-50"ionbytterharpiks (NH4+ typen, 500 ml). Kolonnen tilførtes en 0,1 N ammoniumhydroxidopløsning, og eluatet opsamledes i 10 ml fraktioner. Det ønskede produkt indeholdtes i glas nr. 10-100, mens kanamycin A blev genvundet fra langsommere bevægende fraktioner og produktets isomere synes at være indeholdt i hurtigere bevægende fraktioner. Fraktionerne 10-100 forenedes og inddampedes til. tørhed under formindsket tryk til dannelse af 24,6 g (45%) af et farveløst produkt 6'-carbobenzoxykanamycin A (II) [6'-Cbz- 141910 15 kanamycin A], som begyndte at smelte og misfarves ved 204°C, og som dekomponerede ved 212°C under gasudvikling, [α]β => +106° (c = 2, H20).
Tyndtlagskromatografi (silicagel"F254" nin- hydrin) _Rf-værdi_
Opløsningsmiddelsystem 61-Cbz-kanamycin A Kanamycin A
n-PrOH - pyridin-AcOH-I^O 0,42 0,33 0,15 0,04 (15:10:3:12) (hoved- (andre be- produkt) standdele)
Acetone-AcOH-Η,,Ο 0,24 0,14 (20:6:74) CHCl3-Me0H-c.NH40H-H20 0,76 0,50 (1:4:2:1)
AcOME-n-PrOH-c.NH.OH 0,22 0,04* (45:105:60) x Påvist ved anthron-svovlsyre
Slutproduktet viste sig ved tyndtlagskromatografi med et af de afprøvede opløsningsmiddelsystemer at være fulgt af to andre bestanddele. Imidlertid anvendtes slutproduktet uden yderligere rensning til fremstilling af BB-K8 (IV).
2. Fremstilling af 61-carbobenzoxy-1,3,3"-trl-p-nitro-benzal-kanamycin A (III) 61-carbobenzoxykanamycin A (9,0 g, 14,5 mmol) suspenderedes i 500 ml absolut ethanol ved 24°C og 8,7945 g (58,2 mmol) p-nitrobenzal-dehyd tilsattes. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling. I løbet af dette tidsrum ændrede blandingen sig til en klar, gul opløsning, men ved tilbagesvalingstemperaturen begyndte et hvidt faststof hurtigt at dannes. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvaling i 3 timer, køledes så, og produktet opsamledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde absolut ethanol. Udbyttet var 14,0 g (94,5%) af det ønskede produkt III i form af et hvidt, krystallinsk faststof, smeltepunkt 233-234°C (ukorrigeret).
Analyse beregnet for C47H5iN7°ig: c/ 55,46; H, 5,05; N, 9,63.
Fundet: C, 55,39; H, 5,08; N, 9,60.
3. Fremstilling af 1-[L-(-)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A (IV).
6'-carbobenzoxy-1,3,3"-tri-p-nitrobenzalkanamycin A (5,0 g, 4,91 mmol) opløstes i 50 ml dimethylformamid (DMF) ved 24°C. L-(-)-γ-benzyl- 141910 16 oxycarbonylamino-a-hydroxysmørsyre N-hydroxysuccinimidester (2,064 g, 5,895 mxaol) opløstes i 20 ml DMF ved 24°C og sattes langsomt under voldsom omrøring til opløsningen af Schiff-basen (III) i løbet af 75 minutter. Opløsningen omrørtes ved 24°C natten over. Under anvendelse af dampejektor-vakuum tørredes opløsningen ved lynfordampning ved ca. 40°C. Den lynfordampedes derpå gentagne gange med methanol (100 ml) til dannelse af en viskos olie. Olien opløstes i 100 ml 1:1 dioxan:H20 og 10 ml iseddikesyre tilsattes. Opløsningen anbragtes i en 500 ml Parr kolbe sammen med 2,5 g 5% palladium-på-carbon (Engelhard) og reduceredes under et hydrogentryk på 3,2 kp/cm2 i 4 timer ved 24°C. Det 2 totale trykfald i løbet af dette tidsrum (lukket kolbe) var 6,1 kp/cm , indbefattende periodiske genoprettelser af trykket. Blandingen frafil-treredes igennem en pude af diatoméjord, som derpå vaskedes med tre gange 50 ml 50% vandig dioxan. De forenede filtrater tørredes ved lynfordampning og destilleredes azeotropt med n-butanol (100 ml) og lyn-fordampedes til slut gentagne gange med methanol til dannelse af en viskos olie. Denne opløstes i 30 ml methanol og hældtes langsomt ud i en 1000 ml kold (5-10°C) diethylether under voldsom omrøring. Efter omrøring af den resulterende suspension i 1/2 time i et isbad, samledes udfældningen ved filtrering og tørredes straks i en vakuum-eksikator over P2°5· Pr°duktblandingen vejede 4,9620 g. Tyndtlags-kromatografi viste, at produktet overvejende bestod af forbindelse IV, kanamycin A og nogle spor af di- og trisubstitueret kanamycin A og indbefattede 4-amino-2-hydroxysmørsyre.
De forskellige fraktioner separeredes under anvendelse af en 40 x 100 mm glaskolonne pakket med"Amberlité1 ® IRC-40 (NH^+ form, type I, 1.00/200 mesh) til tilvejebringelse af et harpiksleje på ca. 980 mm. Kolonnen fødedes med 4,600 g af den rå blanding opløst i 15 ml vand. Kolonnen elueredes med vand med en NH^OH gradient på fra 0 til 2 N, idet eluatet opsamledes i 15 ml fraktioner. 295 fraktioner opsamledes, og derpå vaskedes kolonne med 1,5 liter 3N NH^OH. Fraktionerne samledes på basis af optisk rotation, og faststofferne isoleredes derfra ved lyofilisering.
Korrektion til vægt af Vægt samlet rå- Biologisk
Fraktion nr. S ammens ætn ing (g) produkt (g) styrke Udbytte, % 120-150 Kanamycin A 1,1654 1,257 809 42,6
228-241 BB-K8 0,6523. 0,7036 786±101* 19,2KX
x Gennemsnit af 4 plade forsøg, + standardafvigelse, xx Hvis der tages hensyn til genvundet kanamycin A, var omdannelsen til BB-K8 (IV) 33,5%.
17 U1910
Ved dette forsøg var udbytteforholdet BB-K8/kanamycin A = 0,45.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udvundne forbindelse IV er identisk med det autentiske produkt, som opnåedes ved den i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3461/72 omhandlede fremgangsmåde. Smeltepunkt 194°C (dekomponering) . Ια]^ = +85° (c=2, E^O) . Relativ styrke imod B. subtilis (agarplade) = 960^,ug/mg (standard: fri base af kanamycin A).
Analyse beregnet for ^22^43^0^3,2^0()3: c, 40,62; H, 6,68; N, 9,87.
Fundet: C, 40,21; H, 6,96; N, 9,37, 39,79; 6,87; 9,49.
Eksempel 4
Fremstilling af disulfatsaltet af 1-[L-(-)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A (BB-K8, 2H2SO4) 35 g 1-[L-(-)-γ-amino-a-hydroxybutyryl]kanamycin A i form af mono-hydrogencarbonattrihydrat opløstes i 125 ml deioniseret vand. Opløsningen havde en pH-værdi på ca- 9,0. pH-værdien sænkedes til 7 - 7,5 med 50 volumenprocent svovlsyre.
8 1/2 g aktivt kul tilsattes, og blandingen opslæmmedes ved stuetemperatur i 1/2 time. Carbonet fjernedes ved hjælp af filtrering og vaskedes med 40 ml vand. Vaskevandet sattes til filtratet.
pH-værdien for det ovennævnte forenede filtrat-vaskevand indstilledes til 2-2,6 med 50 volumenprocent svovlsyre. En stor mængde carbondioxid udvikledes. Opløsningen fik lov at stå mider vakuum og omrøring i 20 minutter til uddrivelse af yderligere carbondioxid.
8 1/2 g aktivt kul sattes til den afgassede opløsning. Blandingen opslæmmedes i 1/2 time ved stuetemperatur. Carbonet fjernedes ved filtrering og vaskedes med 35 ml deioniseret vand. Vandet sattes til filtratet.
pH-værdien for det forenede filtrat-vaskevand indstilledes til 1-1,3 med 50 volumenprocent svovlsyre. Denne opløsning sattes under hurtig omrøring i løbet af et tidsrum på 10 minutter til 600 - 800 ml methanol (3-4 volumener methanol). Blandingen omrørtes i 5 minutter ved pH 1 - 1,3, ledtes igennem en 100 mesh sigte , omrørtes i 2 minutter og fik lov at sætte sig i 5 minutter. Det meste af den ovenpå flydende væske dekanteredes fra. Den resterende opslæmning filtreredes, vaskedes med 200 ml methanol og vakuumtørredes ved 50°C i 24 timer. Udbyttet af amorft BB-K8, 2H2S04 var 32 - 34 g. [a]£2 = +74,75° (H20). Dekomponering ved 220-223°C.
Claims (1)
141910 18 Elementæranalyse (på tør basis*) Fundet_ Teoretisk % C 32,7, 33,5, 32,3 33,5 % N 8,78, 8,7, 8,2, 8,8 8,97 % S 8,75, 8,9, 7,8, 8,85 8,2 % aske nul. x Karl Fisher vandindhold: 2,33, 1,79, 2,87% (monohydratet skal teoretisk indeholde 2,25% vand). Dette salt er hygroskopisk men ikke henflydende. Efter opbevaring af en mængde i luften ved stuetemperatur i 18 timer forøgedes vandindholdet til 9,55, 9,89% (pentahydratet skal teoretisk indeholde 10,33% vand). Fremgangsmåde til fremstilling af 1-[L-(-)-Y-amino-o-hydroxy-butyryllkanamycin A med formlen HO-v ho _ nh2 CH-OH H0-^~ /Λ m j/ ho-ch ^ iV CI^-NHg eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, ud fra kanamycin A, kendetegnet ved, at man 141910 19 A) omsætter et molækvivalent kanamycin A med højst et molækvivalent N-(benzyloxycarbonyloxy)-succinimid i et opløsningsmiddel ved en temperatur på under 50°C til dannelse af en forbindelse med formlen: h ? HO—v CH2-N-C~0-CH2-C6H5 ηοΛ^^ο HCJ \\ b~--w NH2 V-N HO-A—yvA Hq_ ch2oh / II B) behandler et molækvivalent af forbindelse IX med mindst 3 molækvivalenter 4-nitrobenzaldehyd, benzaldehyd, 4-methoxybenzaldehyd eller trimethylacetaldehyd i en monofunktionel alkohol med lige eller forgrenet,carbonkæde og indeholdende 1-6 carbonatomer ved forhøjet temperatur i mindst 2 timer til dannelse af forbindelsenmed formlen: H ? k> ch2-m-c-o-ch2-c6h5 "Vi— HO— CH-OH / / Her / O 111
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33037773A | 1973-02-07 | 1973-02-07 | |
US33037773 | 1973-02-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK141910B true DK141910B (da) | 1980-07-14 |
DK141910C DK141910C (da) | 1980-11-24 |
Family
ID=23289488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK59374AA DK141910B (da) | 1973-02-07 | 1974-02-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS575797B2 (da) |
CA (1) | CA1021329A (da) |
CH (1) | CH593994A5 (da) |
DK (1) | DK141910B (da) |
FI (1) | FI58134C (da) |
HU (1) | HU170378B (da) |
NL (1) | NL182962C (da) |
SE (1) | SE417971B (da) |
SU (1) | SU667142A3 (da) |
YU (1) | YU30674A (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5342038B2 (da) * | 1973-11-19 | 1978-11-08 | ||
JPS5910360B2 (ja) * | 1975-01-24 | 1984-03-08 | 萬有製薬株式会社 | 1−N−〔L−(一)−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の改良された製造法 |
IT1139844B (it) * | 1981-11-25 | 1986-09-24 | Corvi Mora Paolo | Processo per la preparazione di amikacina |
-
1974
- 1974-01-29 JP JP1152474A patent/JPS575797B2/ja not_active Expired
- 1974-02-04 NL NLAANVRAGE7401517,A patent/NL182962C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 DK DK59374AA patent/DK141910B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-05 FI FI309/74A patent/FI58134C/fi active
- 1974-02-06 SU SU741992760A patent/SU667142A3/ru active
- 1974-02-06 HU HUBI488A patent/HU170378B/hu unknown
- 1974-02-06 CA CA191,868A patent/CA1021329A/en not_active Expired
- 1974-02-07 CH CH171774A patent/CH593994A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 YU YU00306/74A patent/YU30674A/xx unknown
- 1974-02-07 SE SE7401669A patent/SE417971B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU30674A (en) | 1982-02-28 |
SE417971B (sv) | 1981-04-27 |
NL182962C (nl) | 1988-06-16 |
CH593994A5 (en) | 1977-12-30 |
JPS49102644A (da) | 1974-09-27 |
SU667142A3 (ru) | 1979-06-05 |
CA1021329A (en) | 1977-11-22 |
JPS575797B2 (da) | 1982-02-01 |
FI58134C (fi) | 1980-12-10 |
HU170378B (da) | 1977-06-28 |
DK141910C (da) | 1980-11-24 |
NL182962B (nl) | 1988-01-18 |
NL7401517A (da) | 1974-08-09 |
FI58134B (fi) | 1980-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2742949C2 (de) | 4-N-Acylfortimicin B-Derivate und deren Verwendung | |
EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
JP2010527913A (ja) | 抗菌性1,4,5置換アミノグリコシド類似体 | |
CA2082216A1 (en) | Polycyclic conjugates | |
HU177261B (en) | Process for preparing new aminoglycoside derivatives | |
US3808198A (en) | Lividomycin b derivatives | |
US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
NO139483B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye pseudotrisaccharider | |
CA1066710A (en) | 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation | |
NO144851B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kanamysin a eller kanamycin b derivater | |
DK141910B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf. | |
CS226412B2 (en) | Method of preparing paromomycin derivatives | |
CA1123843A (en) | 2-deoxyfortimicin a, 4-n-alkyl and 4-n-acyl-2-deoxyfortimicin b derivatives and intermediates therefor | |
CS228516B2 (en) | Method for the production of guanyled aminoglykosides | |
US4181797A (en) | 1-N-(ω-amino-α-hydroxyalkanoyl) derivatives of 4'-deoxy-6'-N-methylkanamycin A | |
CA1046058A (fr) | Procede de preparation d'un nouveau derive aminoglycosidique et ses sels | |
EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
US3974137A (en) | Process for the preparation of 1-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (RD-1341A) | |
US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
GB2086383A (en) | 5-deoxyapramycin | |
US4205070A (en) | 6'N-Alkyl- and 6',6'-di-N-alkyl derivatives of fortimicins A and B | |
EP0072351A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
DK142991B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(l-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxy-butyryl)-kanamycin a, eller syreadditionssalte deraf | |
US4016158A (en) | Cephalosporin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |