DK141069B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141069

DANMARK («> int.ci.3 c 07 d 513/0A

§(21) Ansøgning nr. 5538/76 (22) Indleveret den 5· aUg· 1976 (23) Løbedag 5· aug. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og _

fremlæggeteesekriftet offentliggjort den 7· i SoU

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet beger* fra den

6. aug. 1975, 7524523, FR 18. maj 1976, 7614935, FR

(71) RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22, Avenue Montaigne, Paris 8e, FR, (72) Opfinder: Daniel Farge, 30, rue des Pins Syl vestres, Thiais, (Val-de-Marne), FR: Alain Jossin, 14, Pare de Bearn, Saint Cloud (Hauts-de-, Seine), FR: Gerard-Ponsinet, 16 rue Lachevardlere, Sucy-en-Brie (Val-de-Marne), FR: Daniel Reisdorf, 39, avenue de la Republiqué, Thiais (Val-de-Marne), FR.

(74) Fuldmagttø under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothia*= zolo(3,4-b)isoquinolinderlvater eller syreadditionBsalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolinderivater med den almene formel X3

jv N-l=N-A

hvori A betyder en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe eller en 5--isoquinolylgruppe, idet, når A betyder en 3-pyridylgruppe, X1 betyder 14.1069 2 2 et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyanogruppe, X betyder 3 et hydrogenatom eller fluoratom, og X betyder et hydrogenatom 12 3

eller en nitrogruppe, idet mindst to af symbolerne X , X og X

1 2 betyder et hydrogenatom, eller X og X sammen danner en methylen- 3 dioxygruppe, og X betyder et hydrogenatom, og idet, når A betyder en 4-pyridylgruppe eller 5-isoquinolylgruppe, alle symboler-12 3 ne X , X og X betyder hydrogenatomer, i (R)— eller (S)-form eller blandinger deraf eller syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Efter fremgangsmåde a) fremstilles de omhandlede forbindelser med formlen I ved, at man,når A betyder en 3-pyridylgruppe, X^ be-tyder et hydrogenatom eller et halogenatom, X betyder et hydrogen- 3 atom eller fluoratom, og X betyder et hydrogenatom eller en nitro- 12 3 gruppe, idet mindst to af symbolerne X , X og X betyder et hydro-1 2 genatom, eller X og X sammen danner en methylendioxygruppe, og 3 X betyder et hydrogenatom, eller når A betyder en 5-isoquinolyl- 12 3 gruppe, og alle symbolerne X , X og X betyder hydrogenatomer, i surt medium ringslutter en 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel 3'

X

i . Γ 2 1' 2' 3' hvori A har den ovenfor angivne betydning, og X , X og X betyder 12 3 de ovenfor definerede substituenter X , X og X .

Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved opvarmning i det sure medium. Det er særlig hensigtsmæssigt at arbejde ved en temperatur mellem 65 og 100°C i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. i saltsyre.

1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinet med formlen II kan fremstilles ved at omsætte et isothiocyanat med den almene formel S = C = N - A (III) hvori A har den ovenfor angivne betydning, med et 3-hydroxymethyl--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel 141069 3 X3' x2,tV>CVH (IV) 1' 2' 3' hvori X , X og X har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. ethanol, ved en temperatur mellem 15 og 70°C.

Det isothiocyanat med formlen III, hvor A betyder en 3-pyri-dylgruppe, kan fremstilles ifølge metoden, der er beskrevet af J.C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).

Det isothiocyanat med formlen III, hvor A betyder en 5-iso-quinolylgruppe, kan fremstilles ved kondensation af carbondisulfid med 5-aminoisoquinolin og efterfølgende tilsætning af dicyclohexyl-carbodiimid.

Kondensationen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af en base, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin. Der arbejdes hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellem -10 og +25°C.

3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinet med formlen IV kan fremstilles ved reduktion af et 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel 3'

X

2' x:oor X ~|Ir (V)

xl'\AyH

1» 2' 3' hvori X , X og X har den ovenfor angivne betydning, og R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller af et salt deraf.

Når R betyder et hydrogenatom, gennemføres reduktionen fortrinsvis ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid, idet der arbejdes i tetrahydrofuran ved en temperatur mellem 20 og 70°C.

Når R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, gennemføres reduktionen fortrinsvis ved hjælp af et alkalimetalborhydrid, , såsom natriumborhydrid, i et organisk eller vandholdigt organisk opløsningsmiddel, såsom en blanding af ethanol og vand, og der arbejdes ved en temperatur mellem 10°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

4 141069 Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen IV, 3' hvori X betyder en nitrogruppe, foretrækkes det at anvende en ester (R = alkyl), hvis reduktion gennemføres under betingelser, der ikke påvirker nitrogruppen.

En 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med formlen V, hvori R

betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kan fremstilles ved forestring af en 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med formlen V, hvori R betyder et hydrogenatom, hvorved der kan anvendes en hvilken som helst kendt metode til omdannelse af en syre til en ester, uden at resten af molekylet påvirkes.

En 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med formlen V, hvori R 11 2' betyder et hydrogenatom, X og X har den ovenfor angivne betyd-3' ning, og X betyder et hydrogenatom, kan fremstilles ud fra en phenylalanin med den almene formel X3'

x2VVV00H

I I (VI) x1L-ky nh2 1' 2' 3' hvori X , X og X har den ovenfor angivne betydning, ved anvendelse af metoden, der er beskrevet af A. Pietet og Th. Spengler, Chem. Ber., 44, 2030 (1911).

Når der anvendes en phenylalanin med formlen VI i L-form, fås forbindelsen med formlen I i (S)-form.

Når der anvendes en phenylalanin med formlen VI i D-form, fås forbindelsen med formlen I i (R)-form.

Når der anvendes en phenylalanin med formlen VI i D,L-form, fås forbindelsen med formlen I i (R,S)-form.

31

Forbindelserne med formlerne II, IV og V, hvori X betyder en nitrogruppe, kan fremstilles ved nitrering af forbindelser med 3' formlerne II, IV og V, hvori X betyder et hydrogenatom.

Nitreringen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af en blanding af salpetersyre og svovlsyre ved en temperatur nær -20°C eller ved hjælp af en blanding af natriumnitrat og trifluoreddikesyre ved en temperatur nær 20°C. Derefter adskilles de fremstillede isomere eventuelt.

Efter fremgangsmåde b) fremstilles de omhandlede forbindelser med den almene formel I ved, at man omsætter en amin med den almene formel 5 141069 H2N - A .(VII) hvori A har den ovenfor angivne betydning, med et salt med den almene formel 3' '

XJ

1" 1 8— *1 .10 <VIII)

* Vs^-1^ ' A

l11 2*1 31» hvori X , X og X betyder de ovenfor definerede substituen- 12 3 1 ter X , X og X , R betyder et chloratom, en alkylthiogruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, eller en benzylthiogruppe, og A"*· ®betyder en anion.

Enten betyder R1 et chloratom og A1® en chloridion, eller også betyder R^ en alkylthiogruppe (fortrinsvis en methylthiogruppe) eller en benzyl thiogruppe, og ©betyder en anion, såsom en iodid-, sulfat-, tetrafluoroborat- eller fluorosulfonation.

Når R·*· betyder et chloratom, og A^· © betyder en chloridion, gennemføres reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, såsom acetohi-tril, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom triethyl-amin, og ved en temperatur nær 20°C. Når R^ betyder en alkylthio-gruppe eller en benzylthiogruppe, og A^ 0 betyder en iodid-, sulfat-, tetrafluoroborat- eller fluorosulfonation, gennemføres reaktionen i et basisk organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur nær 20°C.

Det salt med den almene formel VIII, hvori R* betyder et chloratom, og A1 ©betyder en chloridion, kan fremstilles ved at omsætte et chloreringsmiddel, såsom phosgén, phosphorpentachlorid/ thionylchlorid eller oxalylchlorid, med en l,5,10,10a-tetrahydrothia-zolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion med den almene formel 6 141069 x3'· χ2'γλγ-γ^3 χ1’ (ΙΧ) X1 1 21 1 31 1 hvori X , X og X har den ovenfor angivne betydning.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel eller i en blanding af organiske opløsningsmidler, såsom en blanding af toluen og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem 0 og 70°C.

Det salt med den almene formel VIII, hvori R"^ betyder en alkylthiogruppe eller en benzylthiogruppe, og 0 betyder en iodid-, sulfat-, tetrafluoroborat- eller fluorosulfonation, kan fremstilles ved, at en reaktionsdygtig ester med den almene formel 1' ' R - A (X) hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en benzyl-gruppe, og A^ betyder en reaktionsdygtig estergruppe, såsom et iod-atom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, omsættes med en forbindelse med formlen IX, eller ved at triethyloxoniumtetrafluoroborat eller methylfluorosulfonat omsættes med en forbindelse med formlen IX.

Reaktionen kan enten gennemføres uden anvendelse af opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid, ved en temperatur nær 20°C.

De thiazoloisoquinolinderivater med formlen IX, hvori sym-11 1 21 1 31 f bolerne X , X og X har den ovenfor angivne betydning (med 1'1 undtagelse af en cyanogruppe for symbolet X ), kan fremstilles ved at omsætte carbondisulfid i basisk medium med en 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin med den almene formel x3" χ2'·Λ/^Η2-Ε ,,, I i ™ χ 11 ' o 1 1 31 ' hvori X , x og X har den ovenfor angivne betydning, og E betyder et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe.

141069 7

Der arbejdes sædvanligvis i nærværelse af natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved en temperatur nær 20°C. . ;

Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved at omsætte en uorganisk syre med en forbindelse med den almene formel IV, 1' 2' 3' 1' ' 2' ' 3» » hvori X , X og X har den for X , X og X ovenfor angivne betydning.

Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen XI, hvori E betyder en hydroxysulfonyloxygruppe, anvendes der sædvanligvis svovlsyre i vandholdigt medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk opløsningsmiddel (såsom dime thy1formamid) i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid ved en temperatur nær 20°C.

Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen XI, hvori E betyder et bromatom, anvendes der sædvanligvis en 48%'s vandig opløsning af hydrogenbromid og arbejdes ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Produktet isoleres herved i form af hydrobromidet.

Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen XI, hvori E betyder et chloratom, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved hjælp af thlonylchlorid i et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, mættet med hydrogenchloridgas, og der arbejdes ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Det fremstillede produkt isoleres derefter i form af hydrochloridet.

31'

Forbindelserne med formlerne IX og XI, hvori X betyder en nitrogruppe, kan fremstilles ved nitrering af forbindelser med 3» » formlerne IX og XI, hvori X betyder et hydrogenatom.

Nitreringen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af salpetersyre i svovlsyre ved en temperatur nær -20°C, eller ved hjælp af nitroniumfluoroborat i acetonitril ved en temperatur nær 20°C eller ved hjælp af natriumnitrat i trifluoreddikesyre ved en temperatur nær 20°C. Der foretages derefter eventuelt en separation af de fremstillede isomere.

1' '

Forbindelserne med den almene formel IX, hvor X betyder en 21 i 31 i cyanogruppe, og X og X har den ovenfor angivne betydning, kan 1' * fremstilles ud fra en forbindelse med formlen IX, hvori X betyder en nitrogruppe, idet der kan anvendes en hvilken som helst metode til omdannelse af en nitrogruppe til en cyanogruppe via det tilsvarende aminoderivat.

1' '

Forbindelserne med formlen IX, hvori £ betyder en nitrogruppe, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen IX, hvori 1' ' X betyder et hydrogenatom, idet der kan anvendes den metode, der 8 141069 er beskrevet ovenfor for fremstillingen af forbindelser med formlen 3' ' IX, hvori X betyder en nitrogruppe.

Efter fremgangsmåde c) fremstilles de omhandlede forbindelser med formlen I ved, at man,når A betyder en 3-pyridylgruppe, X^ 2

betyder et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyanogruppe, X

3 betyder et hydrogenatom eller et fluoratom, og X betyder et hydro- 1 2 genatom, idet symbolerne X og X er forskellige, og et af dem betyder et hydrogenatom, reducerer en forbindelse med den almene formel x2' b -Ui - a (xii) 11 * i hvor A har den ovenfor angivne betydning, og et af symbolerne X 21 1 1 og X betyder en nitrogruppe, og det andet symbol betyder et hydrogenatom, ved anvendelse af en hvilken som helst metode, der muliggør reduktion af en nitrogruppe til en aminogruppe, hvorefter den dannede aminogruppe ifølge en hvilken som helst kendt metode omdannes til et halogenatom eller en cyanogruppe.

Reduktionen af nitrogruppen til aminogruppen gennemføres hensigtsmæssigt i surt medium (f.eks. saltsyre) i nærværelse af et metal, såsom tin, og ved en temperatur mellem 10 og 40°C.

Nå der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen I, hvori X^ betyder et chloratom, gennemføres der sædvanligvis en sønderdeling af et diazoniumsalt, der er fremstillet in situ i vandholdigt medium ved en temperatur mellem -5 og +5°C ved omsætning af den fremstillede amin med natriumnitrit i nærværelse af en syre (såsom saltsyre). Sønderdelingen af diazoniumsaltet sker med kobber(I)-chlorid ved en temperatur mellem 20 og 70°C.

Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen I, 1 2 hvori X eller X betyder et fluoratom, sønderdeles sædvanligvis et ifølge det ovenfor anførte fremstillet diazoniumsalt ved hjælp af hexafluorophosphorsyre ved en temperatur nær -10°C.

Når der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen I, hvori X^ betyder en cyanogruppe, sønderdeles sædvanligvis et ifølge det ovenfor angivne fremstillet diazoniumsalt ved hjælp af kaliumcyanid og kobbersulfat.

141069 9

Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i vandholdigt organisk medium, f.eks. i en blanding af vand og toluen, ved en temperatur mellem 0 og 50°C.

Forbindelserne med den almene formel XII kan fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel I, hvori A betyder en 12 3 3-pyridylgruppe, og X , X og X betyder hydrogenatomer, ved anvendelse af de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af 1 2 en forbindelse med formlen I, hvori A, X og X har den ovenfor 3 angivne betydning, og X betyder en nitrogruppe.

De her omhandlede forbindelser ned formlen I kan eventuelt omdannes til additionsalte med syrer. Additionsaltene kan fremstilles ved, at forbindelserne med formlen I omsættes med syrer i egnede opløsningsmidler. Som organiske opløsningsmidler kan der f.eks. anvendes alkoholer, ketoner, ethere og chlorerede opløsningsmidler.

Det dannede salt udfælder efter eventuelt koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.

De her omhandlede forbindelser med formlen I og/eller deres salte kan eventuelt renses ved anvendelse af fysiske metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.

De her omhandlede forbindelser med formlen I og deres salte udviser bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber. De er frem for alt interessante som analgetiske og antipyretiske midler. De udviser desuden en mindre kraftigtudpræget antiinflammatorisk virkning.

Den analgetiske virkning viser sig ved oral indgivelse til rotter i doser på mellem 2 og 50 mg/kg ved anvendelse af forsøgsmetoden ifølge L.O. Randall og J.J. Selitto, Arch. Int. Phafmacodyn., 111, 409 (1957), modificeret af K.F. Swingle et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Størstedelen af forbindelserne er desuden virksomme ved oral indgivelse til mus i doser på melléfc 20 og 200 mg/kg ved anvendelse af forsøgsmetoden ifølge E. Siegmund, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).

Den antipyretiske virkning viser sig ved oral indgivelse til rotter i doser på mellem 5 og 50 mg/kg ved anvendelse af forsøgsmetoden ifølge J.J. Loux et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).

Ved oral indgivelse til rotter i doser på mellem 5 og 50 mg/kg udviser størstedelen af forbindelserne en antiinflammatorisk virkning ved anvendelse af forsøgsmetoden ifølge K.F. Benitz og L.M.

Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).

1A1069 10

Forbindelserne med formlen I har desuden en lav giftighed.

Den letale dosis 50% (DL^q) er mellem 300 mg/kg og over 3000 mg/kg.

Til medicinske formål kan de her omhandlede forbindelser med formlen I enten anvendes i form af baser eller i form farmaceutisk acceptable salte, dvs. salte, der er ugiftige i de anvendte doser.

Af ganske særlig interesse er de forbindelser med formlen I, hvori A betyder en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe eller en 12 3 5-isoquinolylgruppe, og X , X og X betyder hydrogenatomer, idet forbindelserne enten kan foreligge i (R)-form eller (S)-form eller en blanding deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler 1-16. De omhandlede forbindelsers biologiske virkning fremgår af forsøgene, der er omtalt efter disse eksempler.

Eksempel 1 13,5 g 3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydroiso- 3 quinolin-2-carbothioamid-(S) i 300 cm 6N saltsyre opvarmes i 40 minutter ved 100°C. Efter afkøling koncentreres den fremkomne opløsning under formindsket tryk (25 mm Hg) til 1/5 af sit volumen.

3

Den gøres derefter basisk ved tilsætning af 200 cm af en 10N natrium- 3 hydroxidopløsning, hvorefter der ekstraheres 3 gange med 150 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering af filtratet til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) fås der 11 g af en gul 3 olie, der krystalliserer ved tilsætning af 150 cm isopropylether.

De hvide krystaller fraskilles ved filtrering og vaskes med 3 gange 10 cm^ isopropylether, hvorefter de tørres ved 60°C under formindsket tryk ( 1 mm Hg).

Der fås herved 9,8 g 3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) med et smeltepunkt på 111°C.

[a]^° = -258 - 3° (c = 2, ethanol).

3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 8,15 g 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 3 150 cm ethanol sættes 6,8 g 3-isothiocyanatopyridin. Efter 3 timer ved en temperatur nær 20°C afkøles opløsningen til 0°C. De herved 141069 11 dannede hvide krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres derefter fra 200 cm propanol. Efter filtrering vaskes krystallerne med 2 gange 10 cm3 propanol, hvorefter de tørres ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Der fås herved 12,1 g 3-hydroxyirtethyl-N- -(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrolsoquinolin-2-carbothioamid-(S) med et smeltepunkt på 192°C.

[a]30 = + 55 - 1° (c = 1, dimethylformamid).

3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S. Yamada og T. Kunieda,

Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).

3-isothiocyanatopyridin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af J.C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).

Eksempel 2

Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 men gå ud fra 12 g 3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(R) i 150 cm3 6N saltsyre fås der 6,8 g 3-(3-pyridyl-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(R) med et smeltepunkt på 112°C.

[a]30 = + 260 ί 3° (c = 2, ethanol).

3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(R) [smp.: 196°C; [a]30 = -55 - 1° (c = 2, dimethylformamid) ] kan fremstilles ud fra 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-(R) på samme måde som beskrevet i eksempel 1.

3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(R) [smp.: 116°C; [a]30 = +94 - 1° (c = 2, ethanol)] kan fremstilles ud fra D-phenyl-alanin ifølge metoden, der beskrives af S. Yamada og T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967) for L-phenylalanin.

Eksempel 3

Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 men gå ud fra 115 g 3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(RS) i 1,4 liter 6N saltsyre fås der 76 g 3-(3--pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(RS) med et smeltepunkt på 110°C.

3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(RS) (øjeblikkeligt smeltepunkt 180°C) kan frem- 12 141069 stilles ud fra 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) ved at arbejde under de betingelser, der er beskrevet i eksempel 1 for fremstilling af 3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin-2-carbothioamid-(S).

3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) kan fremstilles ud fra DL-phenylalanin ifølge metoden, der beskrives af E. Schipper et al., J. Med. Pharm. Chem., 4^ 79 (1961).

Eksempel 4 19 g 6-fluor-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetra- 3 hydroisoquinolin-2-carbothioamid-(RS) og 240 cm 6N saltsyre opvarmes til 65°C i en time. Derefter afkøles reaktionsblandingen til 0°C, og den gøres basisk ved tilsætning af ION natriumhydroxidop- 3 løsning. Der ekstraheres derefter 3 gange med ialt 450 cm methylen-chlorid.

Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C.

Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra acetonitril.

Der fås herved 14 g 8-fluor-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(RS) med et smeltepunkt på 139°C.

6-Fluor-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-2-carbothioamid-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 20 g 6-fluor-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- 3 quinolin-(RS) i 250 cm ethanol sættes 15 g 3-isothiocyanatopyridin i løbet af 5 minutter og ved en temperatur nær 15°C. Temperaturen stiger successivt til 25°C, og derefter dannes der et hvidt bundfald. Blandingen omrøres i 20 timer ved 20°C, hvorefter bundfaldet fra- 3 skilles ved filtrering. Efter vaskning med 40 cm ethylether og tørring fås der 34 g 6-fluor-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(RS) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 190°C.

6-fluor-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino1in-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 79 g 3-ethoxy- carbonyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS)-hydrochlorid i 3 3 280 cm vand og 280 cm ethanol sættes der, idet temperaturen holdes nær 15°C, en opløsning af 46 g natriumborhydrid i 280 cm^ vand 3 og 280 cm ethanol. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C.

Derefter koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under 141069 13 formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C. Remanensen optages i 500 cm^ 3 vand og ekstraheres 3 gange med ialt 500 cm methylenchlorid. Efter frafiltrering af et let, uopløseligt stof tørres de organiske ekstrakter over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C. Efter omkrystallisation af remanensen fra acetonitril fås der 27 g 6-fluor-3-hydroxymethyl--l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 121°C.

3-Ethoxycarbonyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) --hydrochlorid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives i den offentliggjorte japanske patentansøgning nr. 73/07115.

Eksempel 5 33,6 g 6,7-methylendioxy-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)- 3 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(RS) og 336 cm 6N saltsyre opvarmes ved 100°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 0°C, gøres basisk ved tilsætning af kaliumcarbonat og ekstraheres med 5 gange 500 cm methylenchlorid. Efter frafiltrering af et gult uopløseligt stof tørres de forenede organiske ekstrakter over vandfritkaliumcarbonat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C. Der fås herved 11,45 g krystaller, der smelter ved 191°C. Efter 2 omkrystallisationer fra en blanding af acetonitril og dimethylformamid i volumenforholdet 7:1 fås der 4,5 g 7,8-methylendioxy-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothia-zolo[3,4-b]isoquinolin-(RS) i form af lysegule krystaller med et smeltepunkt på 201°C.

6.7- Methylendioxy-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 20,7 g 6,7-methylendioxy-3-hydroxy- 3 methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i 400 cm ethanol sættes der 15 g 3-isothiocyanatopyridin i løbet af nogle minutter ved 27°C. Temperaturen stiger til 37°C, hvorefter der hurtigt dannes en hvidt bundfald. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C fraskilles bundfaldet ved filtrering. Der fås herved 34 g 6,7-methylen-dioxy-3-hydroxymethyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--2-carbothioamid-(RS) i form af lysegule krystaller med et smeltepunkt på 212°C.

6.7- methylendioxy-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- -(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 71,5 g 3 3 natriumborhydrid i 550 cm ethanol og 550 cm vand sættes der, idet 14 141069 temperaturen holdes mellem 10 og 20°C, en opløsning af 115 g 6,7- -methylendioxy-3-ethoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS)- 3 3 -hydrochlorid i 550 cm vand og 550 cm ethanol. Der omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 20°C, og derefter koges der under tilbagesvaling i 3 timer.

Reaktionsblandingen koncentreres derefter til tørhed under 3 formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen optages i .1000 cm vand og 3 600 cm methylenchlorid. Et uopløseligt stof fraskilles ved filtrering og tørres.

Efter dekantering af filtratet ekstraheres vandfasen 3 gange 3 med ialt 600 cm methylenchlorid.

De organiske ekstrakter forenes, tørres over kaliumcarbonat og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C. Der fås herved 5 g af et produkt, der smelter ved 144°C.

Dette faste stof og det ved filtrering isolerede, uopløselige stof omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 49,9 g 6,7--methylendioxy-3-hydroxymethy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 144°C.

6,7-methylendioxy-3-ethoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (RS) -hydrochlorid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af H. Kato et al., Chem. Pharm. Bull. 21, 2043 (1973).

Eksempel 6

En opløsning af 1,3 g 3-hydroxymethyl-N-(5-isoquinolyl)- 3 -l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(S) i 20 cm 6N saltsyre opvarmes ved 100°C i 1 time. Efter afkøling koncentreres op-' løsningen til 1/3 af dens volumen under formindsket tryk (40 mm Hg) ved 60°C, hvorefter den gøres basisk ved tilsætning af 5 cm^ af en 3 10N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 3 gange 25 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering af filtratet til tørhed under formindsket tryk (25 mi Hg) ved 40°C fås der 0,3 g 3-(5-isoquinolylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquino-lin-(S) i form af lyst beigefarvede krystaller med et smeltepunkt på 164°C.

[a]p^ = - 197 - 2,5° (c =2, chloroform).

3-hydroxymethyl-N-(5-isoquinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-carbothioamid-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 0,82 g 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 3 141069 15 -(S) i 10 cm ethanol sættes 0,93 g 5-isothiocyanatoisoquinolin. Efter 15 timer ved temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres ved 60°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg). Der fås herved 1,3 g 3-hydroxymethyl-N--(5-isoquinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(S) med et smeltepunkt på 190°C.

5-isothiocyanatoisoquinolin kan fremstilles på følgende måde.

3

Til en opløsning af 10,1 g triethylamin og 40 cm carbondisulfid 3 i 20 cm pyridin sættes der dråbevis under omrøring og ved en temperatur nær -10°C en opløsning af 14,4 g 5-aminolsoquinolin i 40 cm3 pyridin. Efter 1 time ved denne temperatur tilsættes der dråbevis 3 en opløsning af 20,6 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 20 cm pyridin.

Der omrøres i 3 timer ved en temperatur, der stiger fra -10°C til +20°C, og derefter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Det dannede N,N'-dicyclohexylthiocarbamid fraskilles ved filtrering og vaskes med 3 50 cm methylenchlorid. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Den faste remanens optages i 3 100 cm methylenchlorid. Det herved fremkomne, uopløselige stof 3 fraskilles ved filtrering og vaskes med 30 cm methylenchlorid. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Remanensen opløses i 100 cm3 kogende acetonitril. Efter afkøling fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorefter 3 de suspenderes i 180 cm isopropylether. Efter 30 minutters omrøring ved en temperatur nær 20°C fraskilles det uopløselige stof ved filtrering.

Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 50°C. Remanensen er et krystalliseret, beigefarvet fast stof med en vægt på 5,9 g. Dette stof er 5-isothiocyanatoisoquinolin, der smelter ved 99°C efter omkrystallisation fra 40 cm3 acetonitril og ved 102°C efter sublimering ved 70°C under formindsket tryk (1 mm Hg).

Eksempel 7

Til en suspension af 1,3 g 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydrothia- 3 zolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-chlorid i 15 cm· acetonitril sættes der langsomt og under omrøring en suspension af 0,5 g 3-aminopyridin 3 3 i 10 cm acetonitril, og derefter tilsættes der dråbevis 2,9 cm 3 triethylamin i 5 cm acetonitril. Reaktionsblandingens temperatur stiger herved noget, og suspensionen opløses delvis. Derefter dannes der et bundfald. Der omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20°C, 16 141069 og derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 50°C. Remanensen opløses i en blanding af 25 cm^ 3 vand og 50 cm methylenchlorid. Den organiske fase dekanteres og 3 ekstraheres med 2 gange 30 cm N saltsyre. De vandholdige ekstrakter forenes og gøres basiske ved tilsætning af ION natriumhydroxidop-løsning, hvorefter der ekstraheres med 2 gange 30 cm methylenchlorid.

Den organiske fase vaskes med vand og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) fås der 0,5 g 3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S), der efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og isopropylether i volumenforholdet 1:3 smelter ved 111°C.

[a]p° = - 260 - 70° (c = 2, ethanol).

3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium--(S)-chlorid kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 2,2 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) 3 i 25 cm tetrahydrofuran sættes der dråbevis, i fraværelse af fugtighed, under omrøring og ved en temperatur nær 20°C 20 cnr af en toluenopløsning, der indeholder 2 mol phosgen pr. liter. Blandingen bliver uklar efter 15 minutter. Der omrøres i 5 timer, og derefter opvarmes der til 50°C i en time. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 60°C. Herved fås 3-chlor-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-chlorid i form af et meget hygroskopisk, hvidt, krystallinsk pulver.

1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b] isoquinolin-3-thion-(S.) -kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 100 g 3-hydroxy- 3 sulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 4000 cm 0,25N natriumhydroxidopløsning sættes der dråbevis 40 g carbondisulfid ved 20°C og under kraftig omrøring. Reaktionen er eksoterm. Først dannes der et bundfald, hvorefter reaktionsblandingen størkner til en masse. Omrøringen fortsættes i 3 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres ved tilsætning af 4N saltsyre. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med en stor mængde vand og omkrystalliseres der- 3 på fra 3000 cm ethanol. Der fås herved 77 g l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) i form af hvide, fine nåle med et smeltepunkt på 150°C.

[a]^ = -377 - 4° (c = 1, chloroform) .

3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles på følgende måde. En opløsning af 41 g 3-hydroxy- 3 141069 17 methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i en blanding af 13 cm svovlsyre (d = 1,83) og 70 cm^ vand opvarmes ved 110°C. Der af- 3 destilleres ca. 50 cm vand, hvorefter der koncentreres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 100°C. Den olieagtige, brune remanens 3 3 optages i en blanding af 13 cm svovlsyre (d = 1,83) og 70 cm vand.

O

Der afdestilleres på ny 50 era vand, og reaktionsblandingen koncentreres derefter på samme måde som ovenfor, hvorefter koncentreringen afsluttes ved 100°C under formindsket tryk (1, mm Hg). Remanensen, der krystalliserer ved afkøling, omkrystalliseres fra en blanding 3 3 af 140 cm ethanol og 60 cm vand. Efter 15 timers afkøling til ca. 5°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med 20 cm af en blanding af methanol og vand i volumenforholdet 3:1 og derefter med 2 gange 25 cm3 ethanol. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) fås der 48 g 3-hydroxysulfonyloxy-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i form af hvide krystaller.

[a]^ = -55 i 1° (c = 1; dimethylsulfoxid)

Eksempel 8

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 7, men gå ud fra 7,8 g 3-chlor-l, 5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b]'isoquino-linium-(S)-chlorid og 3 g 4-aminopyridin fås der 2,5 g 3-(4-pyridyl-imino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b!isoquinolin-(S) med et smeltepunkt på 110-115°C. Efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og isopropylether smelter produktet ved 130°C.

[a]30 = -258 - 3° (c = l; ethanol).

Eksempel 9

Til en opløsning af 15 g 3-aminopyridin i 1 liter pyridin sættes der i små portioner 36,3 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro- thiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-jodid. Suspensionen går gradvis i opløsning. Efter 24 timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres der til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen opløses 3 3 i en blanding af 250 cm methylenchlorid, 200 cm 2N natriumhydroxid- 3 opløsning og 200 cm vand. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres derefter under formindsket tryk (30 mm Hg) ved 40°C.

3

Remanensen omkrystalliseres fra 150 cm acetonitril. Der fås 18 141069 herved 22,4 g 3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-(S) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 111°C.

[a]^° = -258 - 3° (c = 2; ethanol).

3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium--(S)-jodid kan fremstilles på følgende måde. 38 g 1,5,10,10a-tetra- 3 hydrothiazolo[3,4-b]isoquinOlin-3-thion-(S) opløses i 500 cm methyl-iodid. Efter 15 timer ved en temperatur nær 20°C fraskilles de 3 dannede krystaller ved filtrering, vaskes to gange med 50 cm ether og tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Der fås herved 61,5 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolinium-(S)-iodid, der smelter ved 140-150°C under sønderdeling.

Eksempel 10 3

Til.en opløsning af 7,5 g 4-aminopyridin i 300 cm pyridin sættes der i små portioner 14,5 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro- thiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-jodid. Suspensionen går gradvis i opløsning. Efter 24.timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres der til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen opløses 3 3 i en blanding af 250 cm methylenchlorid og 200 cm vand. Den or-gansiek fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres 3 og koncentreres derefter til ca. 100 cm under formindsket tryk. Den fremkomne opløsning hældes på en søjle af 300 g silicagel (søjlediameter 3 cm), hvorefter der elueres med en opløsning af methylenchlorid 3 indeholdende 1% methanol og opsamles eluatfraktioner på 500 cm .

Efter inddampning af fraktionerne 2 og 3 til tørhed fås der 2,0 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S).

Fraktionerne 6-9 forenes og inddampes til tørhed. Der fås herved 5,1 g 3-(4-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-(S) i form af hvide krystaller, der efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og isopropylether i volumenforholdet 1:3 smelter ved 130°C.

[a]p° = -259 - 3° (c = 1; ethanol).

Eksempel 11 3

Til en opløsning af 3 g 3-aminopyridin i 100 cm pyridin sættes der 6 g 3-methylthio-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo- 1A1069 19 [3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid. Efter 6 timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres der til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg).

3 3

Remanensen opløses i en blanding af 300 cm methylenchlorid og 200 cm 3 vand. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 3 gange 200 cm vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til 3 tørhed. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra 40 cm acetonitril. Der fås herved 3,9 g 9-nitro-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 144°C.

[α]^° = -540 - 5° (c = 2; chloroform) .

3-methylthio-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolinium-(S)-iodid kan fremstilles på følgende måde. 40 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) 3 opløses i 100 cm methyliodid. Efter 48 timer ved en temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 gange med 30 cm^ ether og tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Der fås herved 6,0 g 3-methylthio-9-nitro-. -1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid.

7-, 8- og 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-3-thion-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 122 g 3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 3 isoquinolin-(S) i 100 cm trifluoreddikesyre sættes der 85 g fint pulveriseret, vandfrit natriumnitrat. Der omrøres i 5 døgn ved en temperatur nær 20°C, og derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk (først 25 mm Hg og derefter 1 mm Hg). Re- 3 manensen vaskes med 3 gange 200 cm ether. Det fremkomne, lysegule faste stof formales og tørres derefter ved 40°C under formindsket tryk (1 mm. Hg).

3

Det fremkomne faste stof opløses i 5000 cm 0,3N natrium- 3 hydroxidopløsning. Under omrøring sættes der 35 cm carbondisulfid til den fremkomne opløsning, og omrøringen fortsættes ved en temperatur nær 20°C i 17 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres ved tilsætning af 4N saltsyre. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med en stor mængde vand og derefter med ethanol, tørres under formindsket tryk (0,1 mm Hg) og opløses derefter i 3 3200 cm kogende toluen. Et uopløseligt stof fraskilles ved hjælp af "Celite" og filtratet afkøles til ca. 10°C. De dannede krystal- 3 ler fraskilles ved filtrering, vaskes med 100 cm ethanol, tørres ved 80°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg) og omkrystalliseres fra 3 141069 20 1000 cm af en blanding af lige volumendele acetonitril og ethanol.

Der fås herved 45 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3/4-b]-isoquinolin-3-thion-(S) med et smeltepunkt på 182°C.

[a]^° = -458 -5° (c = 2; chloroform).

Toluenfiltratet koncentreres til tørhed. Remanensen opløses 3 i 600 cm kogende acetonitril. Det uopløselige stof frafiltreres ved hjælp af "Celite", og derefter afkøles filtratet. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering og tørres under formindsket tryk (0,1 mm Hg) ved 60°C. Der fås 29 g af en blanding af 8-nitro- og 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S).

De to produkter adskilles ved chromatografering på 2,4 kg silicagel i en søjle med en diameter på 7 cm. Der elueres med en blanding af methylenchlorid og cyclohexan i volumenforholdet 4:1 og opsamles' 3 eluatfraktioner på 1000 cm .

Fraktionerne 6-15 forenes og inddampes til tørhed. Remanensen 3 3 omkrystalliseres fra 150 cm anisol og derefter fra 150 cm acetonitril. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg) fås der 6,2 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin--3-thion-(S) med et smeltepunkt på 203°C.

[a]^ = -654 ί 7° (c = l; chloroform).

Fraktionerne 17-26 forenes og inddampes til tørhed under 3 formindsket tryk (30 mm Hg). Remanensen omkrystalliseres fra 170 cm anisol og derefter fra 170 cm^ acetonitril. Efter tøring ved 60°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg) fås der 3,9 g 8-nitro-l,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) med et smeltepunkt på 220°C.

[a]^ = -338 - 3° (c = 0,5; chloroform) .

Eksempel 12

Til en opløsning af 18,2 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro- 3 thiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid i 500 cm pyridin sættes 10,8 g 5-aminoisoquinolin. Efter 5 timer ved en temperatur nær 20°C er opløsningen fuldstændig, og man lader reaktionen foregå i 10 timer. Opløsningen koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 60°C. Remanensen opløses i en blanding 3 3 af 250 cm N natriumhydroxidopløsning og 250 cm methylenchlorid.

3 141069 21

Den organiske fase dekanteres, vaskes med 2 gange 100 cm vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (50 mm Hg) ved 40°C. Til den fremkomne re- 3 manens sættes 150 cm isopropanol. Blandingen opvarmes til kogning og filtreres varmt. Efter afkøling til 5°C fraskilles de dannede: 3 krystaller ved filtrering og vaskes med 3 gange 10 cm isopropanol;

Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg) fås der ; 13,0 g 3-(5-isoquinolylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo 13,4-b]--isoquinolin-(S) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 164°C.

[a]^ = -198 - 2,5° (c = 2) chloroform).

Eksempel 13

Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 12, men gå ud fra 32,6 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]iso-quinolinium-(R)-iodid og 21,6 g 5-aminoisoquinolin fås der 27,4 g 3-(5-isoquinolylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin- (R), der smelter ved 164°C efter omkrystallisation fra acetonitril.

[a]p® = +199 - 2,5° (c = 2', chloroform) .

3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolini- um-(R)-iodid kan fremstilles på følgende måde. 30,0 g 1,5,10,10a- -tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(R) opløses i en 3 3 blanding af 13 cm methyliodid og 150 cm methylenchlorid. Efter 1 timer ved en temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystal- 3 ler ved filtrering, vaskes 2 gange med 50 cm ether og tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Der fås herved 38,5 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-ium-(R)-iodid, der smelter ved 150°C under sønderdeling.

1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(R) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 33,9 g 3- 3 -hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(R) i 1000 cm 0,6N natriumhydroxidopløsning sættes der dråbevis og under kraftig omrøring 14 g carbondisulfid. Efter 1 time ved en temperatur nær 20°C dannes der et bundfald. Omrøringen fortsættes i 15 timer.

Blandingen neutraliseres ved tilsætning af 4N saltsyre. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og derefter med ethanol. Der fås herved 30,0 g l,5,10,10a-tetrahydro- 141069 22 thiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(R) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 150°C.

3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--(R) kan fremstilles på følgende måde. En opløsning af 22,8 g 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(R) i en blanding af

7.9 cm^ svovlsyre (d = 1,83) og 50 cm^ vand koncentreres ved 100°C under formindsket tryk (20 mm Hg) i 1 time og derefter ved 160°C

i 1 time. Remanensen krystalliserer ved afkøling. Der fås herved 33.9 g 3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(R) i form af en hvid krystallinsk masse med et smeltepunkt på 318°C.

3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(R) kan fremstilles ud fra D-phenylalanin ifølge metoden, der er beskrevet af S. Yamada og T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967) for L-phenylalanin.

Eksempel 14

Til en opløsning af 13 g 7-amino-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,- 3 lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i 25 cm 4N saltsyre, hvilken opløsning holdes ved 0°C, sættes langsomt en opløsning af 3

3,1 g natriumnitrit i 10 cm destilleret vand. Der omrøres i 15 minutter ved 0°C, og til den fremkomne opløsning sættes der der-efter en suspension af 6 g kobber(i) chlorid i 25 cm koncentreret saltsyre (d = 1,18). Man lader temperaturen stige til 20°C, og derefter opvarmes der i 30 minutter ved 70°C. Efter afkøling til 20°C

3 3 tilsættes der 200 cm destilleret vand, 250 cm methylenchlorid og 3 100 cm N natriumhydroxidopløsning. Efter filtrering opsamles den organiske fase med dekantering, og den tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C.

Den fremkomne remanens renses ved chromatografering på 200 g silicagel i en søjle med en diameter på 3 cm, idet der elueres med 3 5000 cm methylenchlorid indeholdende 1% methanol og opsamles fraktioner på 1 liter. Fraktionerne 2-4 forenes og koncentreres til tørhed. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra en blanding af 3 3 70 cm isopropanol og 100 cm heptan. Der fås herved 5,5 g 7-chlor--3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin--(S) med et smeltepunkt på 125°C.

[a]^° = -273 - 3° (c = 1,1; chloroform).

141069 23 7-amino-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolln-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 3,3 g 7-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i 100 cm 6N saltsyre sættes der

6,5 g tinpulver, hvorefter reaktionsblandingen omrøres ved 20°C

3 i 15 timer. Efter fortynding med 200 cm vand og alkalisering ved 3 tilsætning af 65 cm 10N natriumhydroxidopløsning ekstraheres der 3 3 gange med 150 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, 3 vaskes med 200 cm vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres 3 og koncentreres til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra 90 cm acetonitril. Efter tøring ved 60°C under formindsket tryk (0,1 mm Hg) fås der 2,2 g 7-amino-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,lQa-tetrahydrothia-zolo[3,4-b]isoquinolin-(S) med et smeltepunkt på 191°C.

[a]^° = -245 - 3° (c = 2) chloroform).

7-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolin-(S) kan fremstilles ved en af de nedenfor beskrevne metoder.

a) En opløsning af 0,344 g 3-hydroxymethyl-7-nitro-N-(3-pyri- 3 dyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbothloamid-(S) i 4 cm 6N : saltsyre opvarmes i 30 minutter ved 50°C. Derefter udhældes reak- 3 tionsblandingen i 100 cm destilleret vand, og denne blanding gøres basisk til en pH-værdi på 12 ved tilsætning af 4N natrlumhydroxidop*- 3 løsning. Der ekstraheres med 3 gange 50 cm methylenchlorid, ekstrakterne tørres over kaliumcarbonat, og disse koncentreres til tørhed under formindsket tryk (30 mm Hg) ved 40°C. Der fås herved 0,200 g< 7-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin- (S) i form af gule krystaller med de samme egenskaber som produktet,.der er beskrevet i variant b).

3-hydroxymethyl-7-nitro-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-2-carbothioamid-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 0,416 g 3-hydroxymethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro- 3 isoquinolin-(S) i 10 cm absolut ethanol sættes 0,272 g 3-isothio-cyanatopyridin. Efter 3 minutters forløb bliver blandingen homogen, og derefter dannes der et lysegult bundfald. Der omrøres i 1 time ved 20°C, og bundfaldet fraskilles derefter ved filtrering. Efter tørring fås der 0,575 g krystaller, der smelter ved 175°C.

[a]^° = +132,6 - 2° (c = 0,5,* methanol).

141069 24 3-hydroxymethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles på følgende måde. En opløsning af 8,4 g natriumborhydrid 3 3 i 56 cm ethanol og 56 cm destilleret vand sættes under omrøring og ved en temperatur nær 20°C til en suspension af 14 g 3-ethoxy- 3 carbonyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 56 cm ethanol og 56 cim destilleret vand. Efter 1 times omrøring ved ca. 20°C bliver blandingen homogen, og derefter dannes der et bundfald efter 30 minutter. Blandingen henstilles ved ca. 20°C i 1 time, og derefter afdestilleres ethanolen under formindsket tryk (30 mm Hg).

3

Remanensen optages i 250 cm destilleret vand og ekstraheres med 3 3 gange 50 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (30. mm Hg) ved 40°G. Der fås et orangefarvet fast stof, 3 der omkrystalliseres fra 100 cm acetonitril. Efter tørring fås der 5 g lysegule krystaller med et smeltepunkt på 184°C.

(a]^° = -73,4 - 1,5° (c = 0,5; HCL 0,1N).

3-ethoxycarbonyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles på følgende måde. 50 g 3-ethoxycarbonyl-l,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid sættes i små portioner, under omrøring og ved -20 C til 325 cm koncentreret svovlsyre (d =1,83).

Efter 10 minutter fås der en klar opløsning. Der afkøles til -30°C

O

og-tilsættes derefter i løbet af 15 minutter 10 cm koncentreret salpetersyre (d = 1,49). Reaktionsblandingen omrøres ved -40WC i 30 minutter, hvorefter den udhældes på 1 kg is og gøres basisk ved 3 tilsætning af-1000 cm natriumhydroxidopløsning (d = 1,33), idet temperaturen holdes mellem 15 og 20°C. Der ekstraheres med 3 gange 3 500 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, tørres over kaliumcarbonat, filtreres og inddampes under formindsket tryk (30 mm Hg) ved 40°C. Der fås herved 34 g af et rosafarvet fast stof, 3 der Omkrystalliseres fra 300 cm isopropylether. Der fås herved 17,5 g blegt rosafarvede krystaller med et smeltepunkt på 94-95°C.

[a]^° = -107 - 2° (c = 0,5; chloroform).

3-ethoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S.Yamada et al.,

Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967).

3

b) Til en opløsning af 11 g 3-aminopyridin i 400 cm pyridin sættes 23 g 3-methylthio-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolinium-(S)-iodid. Efter 6 timer ved en temperatur nær 20°C

141069 25 koncentreres der til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg.) . Re- 3 3 manensen opløses i en blanding af 1500 cm methylenchlorid og 500 cm 3 vand. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 3 gange 200 cm vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra en blanding af , lige volumendele acetonitril og ethanol. Der fås herved 16,2 g 7-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-(S) i form af gule krystaller med et smeltepunkt.på 234°C.

[a]g° = -311 - 3° (c = 2; chloroform).

3-methylthio-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4“b]-isoquinolinium-(S)-iodid kan fremstilles på følgende måde. 16 g 7-nitro-1,5,10,lQa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion- 3 -(S) opløses i 800 cm methyliodid. Efter 15 timer ved en temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 gange med 30 cm^ ether og tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Der fås herved 23,3 g 3-methylthio-7-nitro--1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid.

Fremstillingen af 7-nitro-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-3-thion-(S) er beskrevet i eksempel 11.

Eksempel 15

Til en til 5°C afkølet opløsning af 11,8 g 7-amino-3-(3-pyri- dylimino)-l,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i 3 3 8 cm destilleret vand sættes 12 cm koncentreret saltsyre (d = 1,18). Der omrøres og afkøles til -5^C. Der tilsættes derefter langsomt 3 en opløsning af 3,35 g natriumnitrit i 8 cm destilleret vand, idet temperaturen holdes mellem -3 og -5°C. Omrøringen fortsættes i 10 minutter, hvorefter der afkøles til -10°C og under kraftig omrøring tilsættes 15,4 g 75%'s hexafluorophosphorsyre. Omrøringen fortsættes i 45 minutter ved -10°C, hvorved der dannes et brunt bundfald.

Den vandige fase fraskilles ved dekantering. Det brune faste stof vaskes 5 gange med 30 cm af en blanding af ethylether og methanol i volumenforholdet 8:2 og tørres derefter under formindsket tryk (0,1 mm Hg) ved 20°C.

3

Det faste stof sættes i små portioner til 150 cm kogende vandfrit xylen. Efter afsluttet tilsætning fortsættes kogningen i 20 minutter, hvorefter der afkøles til 20°C og under kraftig omrøring 3 tilsættes 100 cm af en 5%'s vandig opløsning af natriumcarbonat.

141069 26

Den organiske fase (xylenfasen) skilles fra vandfasen ved dekantering, 3 og den under reaktionen dannede brune tjære opløses i 110 cm af en blanding af methylenchlorid og methanol i volumenforholdet 90:10.

3

Den fremkomne methylenchloridopløsning vaskes 2 gange med 80 cm 3 af en 0,1 N natriumhydroxidopløsning og derefter 2 gange med 50 cm destilleret vand. Opløsningen forenes derefter med den ovenfor nævnte xylenopløsning. Den fremkomne blanding tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk (30 mm Hg) ved 70°C.

Den fremkomne remanens renses ved chromatografering på 120 g silicagel i en søjle med en diameter på 2,5 cm, idet der elueres 3 med 2500 cm methylenchlorid indeholdende 2% methanol og opsamles

O

fraktioner på 250 cm . Fraktionerne 5-8 forenes og koncentreres til tørhed. Den fremkomne remanens krystalliseres i ethylether. Der fås herved 5,1 g 7-fluor-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolin-(S) med et smeltepunkt på 99°C.

[a]^° = -227 -3° (c = 1; methanol).

- Eksempel 16

Til en opløsning med en temperatur på 0°C af 15,2 g kobber- 3 sulfat-pehtahydrat i 30 cm destilleret vand sættes der successivt 3 en opløsning af 16,3 g kaliumcyanid i 30 cm destilleret vand, 33,6 g 3

natriumhydrogenearbonat, 150 cm toluen og stadig ved en temperatur på 0°G en opløsning, der er fremstillet ved blanding ved 0°C

af 14,8 g 7-amino-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo- 3 3 [3,4-b]isoquinolin-(S), 15 cm destilleret vand, 20 cm koncentreret 3 saltsyre (d = 1,18) og 3,9 g natriumnitrit i 20 cm destilleret vand. Efter afsluttet tilsætning omrøres der i yderligere 1 time ved 0°C, hvorefter man lader temperaturen stige til 20°C og derefter opvarmer i 30 minutter ved 50°C i.et vandbad.

Der afkøles derefter til 20°C, og bundfaldet frafiltreres og 3 vaskes med 3 gange 100 cm varmt toluen. Toluenfasen opsamles ved 3 dekantering, vaskes 2 gange med 200 cm N natriumhydroxidopløsning 3 og derefter med 100 cm destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (30 mm Hg) ved 70°C.

Den fremkomne remanens renses ved chromatografering på 180 g silicagel i en søjle med en diameter på 3 cm, idet der elueres med 141069 3 27 7500 cm methylenchlorid indeholdende 0,6% methanol og opsamles frak- 3 tioner på 250 cm. . Fraktionerne 11-30 forenes og koncentreres til tørhed. Den fremkomne remanens krystalliseres i ethanol. Der fås herved 4,8 g 7-cyano-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothia-zolo[3,4-b]isoquinolin-(S) med et smeltepunkt på 172°C.

[a]^° = -300 - 3° (c = 1; chloroform).

Biologisk virkning.

Den analgetiske og antipyretiske virkning af de her omhandlede forbindelser er undersøgt ved metoderne, der er omtalt på side 9, (næstsidste og sidste afsnit). De opnåede resultater er sammenfattet i den følgende tabel.

28 U1063 O'

G

•ri g x λ; ti u ο · •μ a o > <u a M O' _ n to rH O’ 0

ri S. 4J

+) m \+J

ø h Cno in o in σ cn in in o in o g^i οοίΜΗΓΊ-^Ηΐη^ΐ'ΓοηΗ^ >1 J Ml a 'd o h 0 m +> -P <

G 0> Q

< s Ό

G

3 g O' •H * <0 0 ω ο. o 0 o O' O’ *Ί

Η H

0 ·©. \ tn ο o*o o m O' G inooo inoorao'S1 nj h g g m vo cm id co h 0 m h * 0 ο ΛΙ Ό in o -3

+> Q

0

O' S

ti___

•H

G 0 * -p o g +i * Η Ή Λ > Η Μ 0 O' 0

Μ CQ Αί +J

ω \+> -Η θ' θ' Ο ΟΟΟ CM Ο ΟΟ +) ο gi-) ininrin-iinroNH mn 0) O' 1-1 ο Η Cd ίο cd Ό <

ti ti Q

i3 cd PJ ___ Q) O' H Q) · a cn cn

*n h M

-H 0 0 Ό σ' 0 G 0 I cm o

Ό -ri O' t" HH

O ΛΉ I | | Η n -tf m ιο

4J M-a· HCMcn^iniOOOHHHHH

0 O Ή M

S En H G

Claims (1)

141069 29 Analogifremgangsmåde til fremstilling af l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinderivater med den almene formel x3 x2 - = N - A · hvori A betyder en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe eller en 5--isoquinolylgruppe, idet, når A betyder en 3-pyridylgruppe, X3, be- 2 tyder et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyanogruppe, X be- 3 tyder et hydrogenatom eller et fluoratom, og X betyder et hydrogen- 1 2 atom eller en nitrogruppe, idet mindst to af symbolerne X , X og 3 12 X betyder et hydrogenatom, eller X og X sammen danner en methylen- 3 dioxygruppe, og X betyder et hydrogenatom, og idet, når A betyder en 4-pyridylgruppe eller 5-isoquinolylgruppe, alle symbolerne X3-, 2 3 X og X betyder hydrogenatomer, i (R)- eller (S)-form eller blandinger deraf eller additionssalte deraf med syrer, kendetegnet ved, at man a) når A betyder en 3-pyridylgruppe, X betyder et hydrogen- 2 atom eller et halogenatom, X betyder et hydrogenatom eller fluor- 3 atom, og X betyder et hydrogenatom eller en nitrogruppe, idet 12 3 mindst to af symbolerne X , X og X betyder et hydrogenatom, eller 12 3 X og X sammen danner en methylendioxygruppe, og X betyder et hydrogenatom, eller når A betyder en 5-isoquinolylgruppe, og alle 12 3 symbolerne X , X og X betyder hydrogenatomer, i surt medium ringslutter en 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel X3' χ2^Υ> ch2oh - CS - NH - A 11 2' 3' hvor A har den ovenfor angivne betydning, og X , X og X betyder 1 3 de ovenfor definerede substituenter X , X og X , eller