FI60214B - Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI60214B FI60214B FI762256A FI762256A FI60214B FI 60214 B FI60214 B FI 60214B FI 762256 A FI762256 A FI 762256A FI 762256 A FI762256 A FI 762256A FI 60214 B FI60214 B FI 60214B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- pyridyl
- formula
- nitro
- isoquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
M *41 KUULUTUSJULKAISU . _ _ „ , MA M (*1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6021 4 2¾¾¾ C /4« Pr.ΐ'n Iti myömi·' tty 10 12 1931 ' 1 patent raeddelat ^ ’ (51) Kv.ik?/int.a.1 O 07 D 513/Ο4 SUOMI —FINLAND (21) P»t*ittlh«l<.mu*-P««nun»eknin« 762256 (22) HtkumtapUv· — Anaeknlngidig q6.08.76 ' ' (23) AlkuptJv* —Giltlfh«t*dag 06.08.76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntllg qj q2 γγ
Patentti-ja rekisterihallitus ............. . , .
_ i L , (44) NthtivUulpsnen s kuuLhilktlsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' AntMun utltgd oeh utUkrifMn pubiicund 31.08.8l (32)(33)(31) Pyy4*«y «ueikuu*—Begird prlortm 06.08.75 l8.O5.76 Ranska-Frankrike(FR) 752^523» 7611*935 (71) Rhone-Poulenc Industries, 22 Avenue Montaigne, Paris 8eme,
Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Farge, Thiais (Vai-de-Marne), Alain Jossin, Saint Cloud (Hauts-de-Seine), Gerard Ponsinet, Sucy-en-Brie (Vai-de-Marne),
Daniel Reisdorf, Thiais (Vai-de-Marne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä uusien, analgeettisesti ja antipyriittisesti vaikuttavien l^jlOjlOa-tetrahydrotiatsolo/Sj^-b/isokinoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya 5>10»10a_tetrahydrotiazolo-Z5>^-T27isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien analgeettisesti ja antipyreettisesti vaikuttavien 1,5,10,10a- tetrahydrotiatsolo/3»^~]l/isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on X3 (I> X1 jossa A on 3-pyridyyli, 4-pyridyyli tai 5-isokinolyyli ja A:n ollessa 3-pyridyyli on vety, halogeeni tai syano,
Xg on vety tai fluori ja X^ on vety tai nitro, jolloin vähintään kaksi radikaaleista X^, Χ^ ja X^ tarkoittavat vetyä tai X^ ja X^ muodostavat yhdessä metyleeni-dioksidin ja on vety; 2 60214 A:n ollessa U-pyridyyli tai 5-isokinolyyli X^, X^ ja X^ tarkoittavat kukin vetyatomia, ja niiden (r)- ja (s)-muotojen ja näiden seosten sekä niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
Uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti soveltamalla jotakin seu-raavaa menetelmää: a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on 3-pyridyyli, X vety tai halogeeni, X^ vety tai fluori, ja X^ vety tai nitro (vähintään kaksi radikaaleista X^ X^ ja X^ ovat vety-atomeja), tai ΧΊ ja X2 yhdessä muodostavat metyleenidioksiradikaalin, ja X^ tarkoittaa vetyatomia, tai kun A tarkoittaa 5-isokinolyyliradikaalia ja X^, X2 ja X^ tarkoittavat vetyatomia, syklisoidaan 1,2,3,^-tetrahydroisokinoliini, jonka kaava on x'3 χ'2γΛγ-^γ-0Η20Η (II)
χ, N-CS-NH-A
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X^, X’2 ja X’ tarkoittavat edellä määriteltyjä substituentteja X^, X2 ja X^.
Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla happamessa väliaineessa. Erikoisen edullisesti toimitaan lämpötilassa 65-100 C, epäorgaanisen esimerkiksi kloorivety-hapon vesiliuoksessa.
Yleisen kaavan (II) mukainen 1,2,3,1+-tetrahydroisokinoliini voidaan valmistaa saattamalla isotiosyanaatti, jonka kaava on S = C = N - A (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan 3-hydroksimetyyli-1,2,3,U-tetrahyd-roisokinoliinin kanssa, jonka kaava on Γ3 jossa X'1, X'2 ja X'^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
(IV) 3 6021 4
Reaktio suoritetaan edullisesti orgasmisessa liuottiraessa, kuten alkoholissa, o esimerkiksi metanolissa, 15~T0 C:ssa.
Yleisen kaavan (lii) mukainen isotiosyanaatti, jossa A tarkoittaa 3-pyridyy-liradikaalia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka on selittänyt J.C. Jochims, Chem. Ber. 101, 17^6 (1968).
Yleisen kaavan (lii) mukainen isotiosyanaatti, jossa A tarkoittaa 3-isokinolyyliradikaalia, voidaan valmistaa kondensoimalla rikkihiiltä ja 5~amino- 5-isokinoliinia ja tämän jälkeen lisäämällä disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Kondensoiminen suoritetaan yleensä emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaani- . .... . . o sessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiimssa, ja lämpötila on rajoissa -10-25 C.
Yleisen kaavan (IV) mukainen 3-hydroksimetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokino-liini voidaan valmistaa pelkistämällä seuraavan yleisen kaavan 1,2,3,^-tetrahydro-isokinoliini tai sen suola: X'3 x’2JL^^coor (V)
NH
X 1 jossa kaavassa X’^, ja X'^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa vety-atomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-U hiiliatomia.
Siinä tapauksessa, että R tarkoittaa vetyatomia, suoritetaan pelkistäminen edullisesti litiumalumiinihydridin avulla tetrahydrofuraanissa lämpötilan ollessa 20 - 70°C.
Siinä tapauksessa, että R tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1-t hiiliatomia, suoritetaan pelkistäminen edullisesti alkalimetalliboorihydridin, esimerkiksi natriumboorihydridin avulla orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisessa vesiväliaineessa, kuten etanolin vesiliuoksessa, jolloin reaktio suoritetaan läm-... . o
Potilassa, joka on 10 C:n ja reaktioseoksen palautustislauslämpötilan välillä.
Siinä tapauksessa, että halutaan valmistaa yleisen kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X'^ tarkoittaa nitroradikaalia, käytetään sopivasta esteriä (R=alkyyli), jonka pelkistäminen suoritetaan olosuhteissa, joissa nitroradi-kaali säilyy.
Yleisen kaavan (V) mukaista 1,2,3,^-tetrahydroisokinoliinia, jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1-U hiiliatomia, voidaan valmistaa es-teröiinäilä yleisen kaavan (v) mukainen 1,2,3,U-tetrahydroisokinoliini, jossa R tarkoittaa vetyaomia, soveltamalla tunnettuja menetelmiä hapon muuttamiseksi esteriksi kajoamatta molekyylin muuhun osaan.
6021 4
Yleisen kaavan (V) mukaista 1,2,3j^-tetrahydroisokinoliinia, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia, X' ja X’^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X'^ tarkoittaa vetyatomia, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä fenyyli-alaniinia, jonka kaava on X' 3 X' C00H (VI) nh2 jossa x'i» X'g Ja tarkoittavat samaa kuin edellä, soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet A. Pictet ja Th. Spengler, Chem. Ber. , 2030 (1911)·
Siinä tapauksessa, että käytetään muotoa L olevaa yleisen kaavan (Vl) mukaista fenyylialaniinia, saadaan yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste (S)—muotona.
Siinä tapauksessa, että käytetään muotoa D olevaa yleisen kaavan (Vl) mukaista fenyylialaniinia, saadaan yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste (R)-muotona.
Siina tapauksessa, että käytetään muotoa D, L olevaa yleisen kaavan (VI) mukaista fenyylialaniinia, saadaan yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste (R,S)-muo-tona.
Yleisten kaavojen (il), (IV) tai (V) mukaisia yhdisteitä, joissa kaavoissa symboli X’ tarkoittaa nitroradikaalia, voidaan valmistaa nitraamalla yleisen kaavan (il), (IV) tai (V) mukainen yhdiste, jossa mainittuna radikaalina on vety-atomi .
Nitraus suoritetaan edullisesti typpihapon ja rikkihapon seoksen avulla , o .......
noin -20 C:ssa, tai natriumnitraatin ja trifluonetikkahapon seoksen avulla noin o . . .
20 C:ssa, minkä jälkeen saadut isomeerit mahdollisesti erotetaan.
b) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on 3-pyridyyli,
Xp vety tai halogeeni tai syano, X2 vety tai fluori ja X^ vety tai nitro, ja vähintään kaksi radikaaleista X^, X2 Ja X3 tarkoittavat vetyä tai Xp 0a x2 yhdessä muodostavat metyleenidioksiradikaalin tai kun A tarkoittaa-l-pyridyyli tai 5~ isokinolyyliradikaalia, ja X1 ja X^ ja X^ kukin tarkoittavat vetyatomia, saatetaan amiini, jonka kaava on h2n-a (VII) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen suolan kanssa: 6021 4 X» 5 Χ"3 \ il I _| Α, · (νΙΠ) jossa kaavassa Χ"^, Χ"2 ja Χ"ο tarkoittavat edellä määriteltyjä substituentteja 3 0
Xl5 X2 ja X3, R^ tarkoittavat klooriatomia ja tarkoittaa kloridi-ionia, tai tarkoittaa alkyylitioradikaalia (edullisesti metyylitioradikaalia) tai bentsyy-litioradikaalia, ja A-^ tarkoittaa jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ionia.
Kun tarkoittaa klooriatomia ja Θ tarkoittaa kloridi-ionia, suoritetaan reaktio orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä, jossa on läsnä .... . . . o emäksistä kondensoimisyhdistettä, kutentrietyyliamiima, ja lämpötila on noin 20 C.
0
Kun tarkoittaa alkyylitio- tai bentsyylitioradikaalia ja A1 tarkoittaa jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ionia, suoritetaan reaktio emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä·, jolloin lämpötila on noin 20°C.
Yleisen kaavan (VIII) mukaista suolaa, jossa kaavassa R tarkoittaa kloori-atomia ja A^ tarkoittaa kloridi-ionia,voidaan valmistaa saattamalla jokin klooraus-aine, kuten fosgeeni, fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyylikloridi reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen 1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsolo/3»^“t7iso-kinoliini-3-tioni:n kanssa: I'3 (IX)
Il * U 1 l jossa kaavassa X"^, X"2 ja X"^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa, kuten tolueenin ja tetrahydrofuraanin seoksessa lämpötilassa 0-70°C. !
Yleisen kaavan (VIII) ‘mukaista suolaa, jossa kaavassa R tarkoittaa ulkyy-litio- tai bentsyylitioradikaalia, ja A1 θ tarkoittaa jodidi-, sulfaatti-, tetra- 1 6 60214 fluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ionia, voidaan valmistaa saattamalla seuraa-van yleisen kaavan mukainen reaktiokykyinen esteri: R'1“A1 (X) jossa kaavassa R' tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1-U hiiliatomia tai bent-syyliradikaalia, ja tarkoittaa.reaktiokykyistä esteritähdettä, kuten jodiatomia tai alkoksisulfonyylioksiradikaalia,'tai saattamalla trietyylioksoniuratetrafluoro-boraatti tai metyylifluorisulfonaatti reagoimaan yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, kuten metyleenikloridin läsnä . o . .
ollessa noin 20 C:ssa, tai ilman liuotinta.
Yleisen kaavan (IX) mukaista tiatsoloisokinoliinijohdannaista, jossa kaavassa X"^, X'^ ja X"^ tarkoittavat samaa kuin edellä, (paitsi että X"^ ei tarkoita syanoradikaalia) voidaan valmistaa saattamalla rikkihiili reagoimaan emäksisessä väliaineessa seuraavan yleisen kaavan mukaisen 1,2,3,^-tetrahydroisokino-liinin kanssa: Y» Γ
X" A. CH -E
Yti 1 (XI)
Il NH
y" x 1 ^ jossa kaavassa X"^, X'^ Ja X"^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja E tarkoittaa halogeeniatomia tai hydroksisulfonyylioksiradikaalia.
Reaktio suoritetaan yleensä natrium- tai kaliumhydroksidin olessa läsnä ja . o noin 20 C:ssa.
Yleisen kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla mine-raalihappo reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X', X' ja X* tarkoittavat samaa kuin X" , X" ja X'' .
12 3 12 3
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan (Xl) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa E tarkoittaa hydroksisulfonyylioksiradikaalia, suoritetaan reaktio yleensä rikkihapon avulla vesiväliaineessa noin 100°C:ssa, tai orgasmisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, jolloin läsnä on disykloheksyylikarbodi-imidiä ja lämpötila on noin 20°C.
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan (XI) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa E tarkoittaa bromiatomia, suoritetaan reaktio-yleensä bromivetyhapon U8-prosentti-sessa vesiliuoksessa reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa, ja yhdiste eristetään hydrobromidina.
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan (XI) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa E tarkoittaa klooriatoraia, suoritetaan reaktio yleensä tionyylikloridi» avulla orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa, joka on kyllästetty kloorivetykaa-sulla, jolloin reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa, minkä 6 C 2 1 4 jälkeen saatu yhdiste erotetaan hydrokloridina.
Yleisten kaavojen (IX)täi (Xl) mukaisia yhdisteitä joissa kaavoissa symboli X"^ tarkoittaa nitroradikaalia, voidaan valmistaa nitraamalla yleisen kaavan (iX) tai (XI) mukainen yhdiste, joissa kaavoissa X" tarkoittaa vetyatomia.
^ . .o
Nitraus suoritetaan yleensä typpihapon avulla rikkihapossa noin -20 C:ssa, tai typpifluoriboraatin avulla asetonitriilissä noin 20°C:ssa, tai natriumnitraatin avulla trifluorietikkahapon avulla noin 20°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet isomeerit mahdollisesti erotetaan.
Yleisen kaavan (IX) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X" tarkoittaa syanoradikaalia, ja X"^ Ja tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä yleisen kaavan (IX) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X" tarkoittaa nitroradikaalia, soveltamalla mitä tahansa menetelmää, jonka avulla nitroradikaali voidaan muuttaa syanoradikaaliksi vastaavan aminoidun johdannaisen välityksellä.
Yleisen kaavan (IX) -mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X'^ tarkoittaa nitroradikaalia, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä yleisen kaavan (IX) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X tarkoittaa vetyatomia, soveltamalla edellä selitettyjä menetelmiä yleisen kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X" tarkoittaa nitroradikaalia.
c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A tarkoittaa 3-pyridyyliradikaalia, X1 tarkoittaa vety- tai halogeeni-atomia tai syanoradikaalia, X^ tarkoittaa vety- tai fluoriatomia, ja tarkoittaa vetyatomia, ja edellyttäen, että X1 ja Xovat erilaiset, ja että toinen niistä pakollisesti tarkoittaa vetyatomia, käytetään lähtöyhdisteenä yhdisteitä, joiden kaava on 2 I II I s (xii)
-V
Y„ / N-A
X 1 jossa A:n tarkoittaessa samaa kuin edellä, toinen symboleista X"'^ ja X"^ tarkoittaa nitroradikaalia ja toinen tarkoittaa vetyatomia, ja sovelletaan sellaisia menetelmiä, joiden avulla nitroradikaali voidaan pelkistää aminoradikaaliksi ja aminoradikaali sitten muuttaa ennestään tunnettujen menetelmien avulla halogeeni-atomiksi tai syanoradikaaliksi.
Nitroradikaali pelkistetään aminoradikaaliksi sopivasti happamessa väliaineessa, esim. kloorivetyhapossa, kun läsnä on jotain metallia, esim. tinaa, ja lämpötila on 10-Uo°C.
8 60214
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan (i) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa tarkoittaa klooriatomia, suoritetaan reaktio yleensä hajottamalla kuparikloridin avulla 20-70 C:ssa diatsoniumsuolaa, joka on valmistettu "in situ" . . o ......
vesivdliaineessa -5 - +5 C:ssa saattamalla natriumnitriitti reagoimaan edellä valmistetun amiinin kanssa hapon, esim. kloorivetyhapon ollessa läsnä.
Siinä tapauksessa, että halutaan valmistaa yleisen kaavan (i) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa tai X^ tarkoittaa fluoriatomia, suoritetaan reaktio yleensä hajottamalla noin -10°C:ssa heksafluorifosforihapon avulla edellä muodostetun amiinin diatsoniumsuola.
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan (i) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X^ tarkoittaa syanoradikaalia, hajotetaan yleensä edellä valmistetun amiinin diatsoniumsuola kaliumsyanidin ja kuparisulfaatin avulla.
Reaktio suoritetaan sopivasti orgaanisessa vesiväliaineessa, esim. toluee-nin ja veden seoksessa, ja lämpötilan ollessa 0-50°C.
Yleisen kaavan (XIl) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa X"'^ ja X'''^ tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä yleisen kaavan (i) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa A tarkoittaa pyridyyli- 3-radikaalia, X^, X^ ja X^ tarkoittavat vetyatomia, soveltamalla edellä selitettyjä menetelmiä yleisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa A, X^ja X^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X^ tarkoittaa nitroradi-kaalia.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan mahdollisesti muuttaa happo-additiosuoloiksi. Additiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla yhdiste reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa. Orgaanisina liuottimina käytetään esim. alkoholeja, ketoneja, eettereitä tai kloorattuja hiilivetyjä. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen, kun sen liuos on konsentroitu, ja suola erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Yleisen kaavan (i) mukaisia uusia yhdisteitä ja/tai niiden suoloja voidaan mahdollisesti puhdistaa soveltamalla fysikaalisia menetelmiä, esim. kiteyttämistä tai kromatografointia.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on huomattavia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erikoisen mielenkiintoisia kipuja lieventävinä ja lämpötilaa alentavina lääkkeinä. Niiden tulehduksia vastustava vaikutus on melko pieni.
Kipuja lieventävä vaikutus todetaan rotassa käyttämällä 2-50 mg/kg suuruisia annoksia suun kautta annettuina ja soveltamalla menetelmää, jonka ovat esit- 9 60214 täneet L.O. Randall ja J.J.Selitto, Arch.Int. Pharmacodyn., 111, ^09 (1957), muuntaneet K.F. Swingle ja kumpp., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137 536 (1971)- Useimmat näistä yhdisteistä ovat myös osoittautuneet tehokkaiksi hiirissä 20-200 mg/kg suuruisina annoksina suun kautta annettuina ja soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt E.Siegmund, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95, 729 (1957).
Farmakologisissa kokeissa tutkittaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden analgeettista ja antipyreettistä vaikutusta saatiin seuraavissa taulukoissa A, B ja C esitetyt tulokset.
A. Analgeettinen vaikutus
Metodiikka: Randall et Selitto
Esimerkin n:o DA^ m®/kg Ρ·ο.
1, 7, 9 5 2 5 3 10 k 30 5 Uo 6, 12 5 8,10 8 11 22 13 10 15 30 16 30 B Analgeettinen vaikutus M et od i ikka: S i egmund
Esimerkin n:o DA,_q p-°.
1, 7, 9 ^5 2 50 3 60 5 ^ 200 6,12 65 8,10 30 11 100 1U 50 15 1H0 10 6021 4 C Antipyreettinen vaikutus Metodiikka: Loux
Esimerkin n:o DA^Q mg/,lcg Ρ·°· 1, 7, 9 8 2 25 3 10 1+ 25 5 < ho 6, 12 ' 15 8,10 5 1 1 1+5 13 35 11+ 30 15 15 ιβ l+o lämpötilaa alentava vaikutus todetaan rotassa 5—50 mg/kg suuruisia annoksia suun kautta annettaessa ja soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet J.J.Loux ja kumpp., Toxicol. Appi.Pharmacol., 22, 6jh (1972).
Tulehduksia vastustava vaikutus todetaan rotassa useimpien yhdisteiden kohdalla 5-50 mg/kg suuruisina annoksina suun kautta annettuina ja soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet K.F.Benitz ja L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 1UU, 185 (1963).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on lisäksi pieni. Niiden 53-$ kuolettava annos (DL ) on rajoissa 300 mg/kg ja yli 3000 mg/kg.
Lääkkeenä käytetään uutta yhdistettä joko emäksenä tai farmaseuttisesti siedettävänä suolana, joka toisin sanoen on myrkytön käyttöannoksina annettuna.
Erikoisen mielenkiintoisia kaavan (i) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa ja X^ tarkoittavat vetyatomia, näiden yhdisteiden (R)- ja (S)-muotoina ja niiden seoksina.
Seuraavat esimerkit, kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsoloZ3,U-b7isokinoliini-(S) Keitettiin 1+0 minuuttia 100°C:ssa 13,5 g 3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)
O
1,2,3,i+-tetrahydro-isokinol-2-yylikarbotioamidi-(S):ää 300 cm :ssä 6N kloori-vetvhappoa. Reaktioliuoksen jäähdyttyä se haihdutettiin alennetussa paineessa (25 mmHg) viidenteen osaan tilavuudestaan. Liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 3 . . _ _ . _ 3 200 cm natnumhydroksidin 10N vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kolmasti 150 cm : 11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Suodos haihdutettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa '25 mm H 01. jolloin 1 m 11 n vei + oi R-ta öl loka ki +.(=11-+ 0+.+ 1 ϊ n l ΐ 11 6021 4 3 ... . . .. ...
150 cm isopropyylioksidia. Valkoiset kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kolmasti 10 emoilla isopropyylioksidia, minkä jälkeen ne kuivattiin 60°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg).
Täten saatiin 9,8 g 3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydro-tiatsolo-/3,^ isokinoliini-(S):ää, sp. 111°C.
= -258 - 3° (c = 2, etanoli).
3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yyli-karbo- tioamidi-(S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa 3 011 8,15 g 3~hydroksimetyyli-1 ,2,3»*+-tetrahydroisokinoliini-(S): ää 150 cm :ssa etanolia, lisättiin 6,8 g 3-isotiosyanaatto-pyridiiniä. Seoksen oltua 3 tuntia noin 20°C:ssa liuos jäähdytettiin 0°C:een. Muodostuneet valkoiset kiteet erotettiin suo- 3 . .....
dattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen 200 cm :stä propanolia. Taman jälkeen 3 ......
suodatettiin, kiteet pestiin kahdesti 10 cm :llä propanolia ja kuivattiin sitten 60°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg). Täten saatiin 12,1 g 3_hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydro-isokinol-2-yylikarbotioamidi-(S):ää, sp. 192°C.
~ +55 * 1° (C = 1 , dimetyyliformamidi).
3-hydroksimetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokinoliini-(S) voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet S. Yamada ja T. Kunieda, Chem.Pharm. Bull., 15, U90 (1967).
3~isotiosyanaattopyridiiniä voidaan valmistaa soveltamalla menetelmä, jonka on selittänyt J.C.Jochims, Chem.Ber. 101, 1 (1968).
Esimerkki 2 3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,t-b7-isokinoliini-(R) Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöyhdisteenä 12 g 3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,U-tetrahydro isokinol-2-yylikarbo- 3 tioamidi-(R):ää 150 cm :ssä 6N kloorivetyhappoa, saatiin 6,8 g 3~(3-pyridyyli-imino )-1,5,10,10a—betrahydro-tiatsolo/3»^~il7 isokinoliini-(R) :ää, sp. 112°C.
20 E*3-q = + 260 - 3° (c = 2, etanoli).
3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydro isokinol-2-yylikarbo-tioamidi-(R) :ää sp. 1,96°C; /5/7^ ~ ~55 - 1° (c = 2, dimetyyliformamidi ) voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä 3-hydroksimetyyli-1,2,3,^-tetrahydro isoki-nol i i.ni-(li): ää soveltamalla esimerkissä 1 esitettyjä menetelmiä.
3-hydrok:;imetyyli.-1 ,2,3,^-tetrahydro isokinoliini-(R) :ää /sp. 116°C; = +’jh - 1 J (e = 2, etanoli)J voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä B-fenyylialaniinia ja soveltamalla menetelmää, jonka S.Yamada ja T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15» ^90 (1967) ovat selittäneet L-fenyylialaniinia varten. Esimerkki 3 3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo-/3,l+-b7isokinoliini-(RS) 12 6021 4
Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöyhdisteenä 115 g 3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli )-1,2,3,U-tetrahydro i sokinol-2-yylikarbotioami-di-(RS):ää l,k litrassa 6N kloorivetyhappoa, saatiin j6 g 3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-1 etrahydrot iäts olo/3,U-b7i sokinoli ini-(RS):ää, sp. 110°C.
3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yylikarbo-~ioamidi-(RS) (hetkellinen sp. l8o°C), voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä 3-hydroksimetyyli-l,2,3,^-tetrahydroisokinoliini-(R,S):ää ja suodattamalla reaktio esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa 3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,U-tetrahydroisokinol-2-yylikarbotioamidi-(S):n valmistamiseksi.
3-hydroksimetyyli-l ,2,3 ,^+-t etrahydr oi sokinoli ini-(R, S) voidaan valmistaa LL-fenyyli-alaniinista soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet E. Schipper ja kumpp. J.Med.Pharm.Chem. U, 79 (1961).
Esimerkki L
8-fluori-3-( 3-pyri dyyli-imino )-1,5 *10,10a-tetrahydrot iät solo7.3,^-b7iso- kinoliini-(R,S)
Kuumennettiin 65°C:ssa tunnin ajan 19 g 6-fluori-3-hydroksimetyyli-N-(3-pyri-dyyli)-l,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yylikarbotioamidi-(R,S) ja 2U0 cm 6N kloorivetyhappoa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10N sooda- 3 liuosta. Uutettiin kolmasti yhteensä U50 cnr :llä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) Lo°C:ssä. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.
Täten saatiin lL g 8-fluori-3-(3-pyridyyli-imino)-l,5,10,10a-tetrahydrotiat-solo/3,^-b7isokinoliini-(R,S):ää, sp. 139°C:ssa.
6-fluori-3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-l,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yyli-karbotioamidi-(R,S) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 20 g 6-fluori3-hydroksimetyyli-l,2,3,^-tetrahydroiso-kinoliini-(R,S):ää 250 emeissä etanolia, lisättiin 5 minuutin kuluessa noin 15°C:ssa 15 g 3-isotiosyanaattipyridiiniä. Lämpötila nousi vähitellen 25°C:een, minkä jälkeen muodostui valkoinen sakka. Sekoitettiin 20 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen 3 sakka erotettiin suodattamalla. Pestiin ^0 cm :11a etyylieetteriä ja kuivattiin, minkä jälkeen saatiin 3^ g 6-fluori-3_hydroksimetyyli-l,2,3,^-tetrahydroisokino-liini-(R,S):ää valkoisina kiteinä, sp. 190°C:ssa.
6-fluori-3-hydroksimetyyli-l,2,3,^-tetrahydroisokinoliini-(R,S):ää valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 79 g 3-etoksikarbonyyli-6-fluori-l,2,3,U-tetrahydro-isokinoliini-(R,S):n hydrokloridia 280 cm :ssä vettä ja 280 cm :ssä etanolia, jolloin lämpötila pidettiin noin 15°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia noin 20°C:ssa.
Haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) Lo°C:ssa. Jäännös otet- 3 . . . . . 3 ...
tiin 500 cm : un vettä ja uutettiin kolmasti yhteensä 500 cm :llä metyleenikloridia.
Kevyt liukenematon sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen orgaaniset uutteet 13 6021 4 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) ko C:ssa. Kiteyttämällä jäännös uudelleen asetonitriilistä saatiin 27 g 6-fluori-3-hydroksimetyyli—1,2,3,k-tetrahydroisokinoliini-(R,S):äd . . . . .. o valkoisina kiteinä, sp. 121 C.
3~etoksikarbonyyli-6-fluori-1,2,3,k-tetrahydroisokinoliini-(R,S):n hydro-kloridi voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, joka on selitetty JA-patenttiha-kemuksessa 73 07 115·
Esimerkki 5 7,8-metyleenidioksi-3-(3_pyriäyyli-imino)-1 ,5,10,10a-tetrahydro+.iatsolo/.3,k-b7 isokinoliini-T(H,S)
Keitettiin 100°C:ssa 90 minuuttia 33 g 6,7-metyleenidioksi-3-hydrok-simetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,k-tetrahydroisokinol-2-yylikarbotioamidi-(R,S):ää ja 336 cm^ 6N kloorivetyhappoa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een, tehtiin emäk- 3 siseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia ja uutettiin viidesti 500 cm :llä metyleeniklo-ridia. Keltainen sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) k0°C:ssa. Täten saatiin 11,5 g kiteitä, sp. 191°C. Kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonitriilin ja dimetyyliformamidin seoksesta (7:1 tilavuusosaa), minkä jälkeen eristettiin k,5 g 7,8-metyleenidioksi-3-(3-pyridyyli-imino) -1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/.3,k-T^isokinoliini-(R,S):ää vaaleankeltaisina kiteinä,sp. 201°C.
6.7- metyleenidioksi-3~hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,k-tetrahydroiso-kinol-2-yylikarbotioamidi-(R,S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 20,7 g 6,7~metyleenidioksi-3~hydroksimetyyli—-1 ,2,3,k-tetrahydroisokinoliini-(R,S):ää kOO emissä etanolia, lisättiin 27°C:ssa muutaman minuutin kuluessa 15 g 3~isotiosyanaattopyridiiniä. Lämpötila nousi 37°C:een, minkä jälkeen nopeasti muodostui valkoinen sakka. Sekoitettiin 20 tuntia noin 20°C:ssa minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla. Täten saatiin 3k g 6,7-metyleenidioksi-3-hydroksimetyyli-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,k-tetrahydroisokinol-2-yylikarbotioamidi-(R,S):ää vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 212°C.
6.7- metyleenidioksi-3~hydroksimetyyli-1,2,3,k-tetrahydroisokinoliini-(R,S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: 3
Liuokseen, jossa oli 71,5 g natriumboonhydridiä 550 cm :ssä etanolia ja 3 550 cm :ssä vettä, lisättiin liuos, jossa oli 115 g 6,7-metyleenidioksi-3-etoksi-
O
karbonyyli-1,2,3,k-tetrahydroisokinoliini-(R,S)-hydrokloridia 550 crn :ssä vettä ja 550 emeissä etanolia, jolloin lämpötila pidettiin 10-20°C: ssa, Sekoitettiin 30 minuuttia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen keitettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg).
111 6021 4 2 . 3 Jäännös otettiin 100 cm :iin vettä ja 600 cm :iin metyleenikloridia. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin.
Suodos dekantoitiin, minkä jälkeen vesifaasi uutettiin kolmasti yhteen-3 ...
sa 600 cm :11a metyleenikloridia.
Orgaaniset uuteet yhdistettiin ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) 1+0°C :ssa. Täten saatiin 5 g sakkaa, sp. 11+1+°C.
Kiteyttämällä tämä sakka uudelleen etyyliasetaatista ja suodattamalla erotettu sakka saatiin 1+9,9 g 6,7-metyleenidioksi-3~hydroksimetyyli-1,2,3,1+-tetrahyd-roisokinoliini-(R,S) valkoisina kiteinä, sp. 1UU°C.
6,7-metyleenidioksi-3_etoksikarbonyyli-1,2,3,1+-tetrahydroisokinoliini-(R ,S)-hydrokloridi voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet K.Kato et ai., Chem.Pharm. Bull. 21, 201+3 (1973).
Esimerkki 6 3-(5~isokinolyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo-/3»^-^is°kin°liini-(S)
Keitettiin 100°C:ssa tunnin ajan liuosta, jossa oli 1,3 g 3-hydroksimetyyli- 3 -.!-(5~isokinolyyli)-1,2,3,1+-tetrahydroisokinol-2-yylikarbotioamidi-(S):ää 20 cm :ssä 6N kloorivetyhappoa. Reaktioseoksen jäähdyttyä liuos haihdutettiin kolmanteen osaan tilavuudestaan alennetussa paineessa (1+0 mmHg) 60°C:ssa, tehtiin emäksiseksi lisäämäl- 3 ... .. .3 la 5 cm 10N soodaliuosta, minkä jälkeen uutettiin kolmasti 25 cm :11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla.
Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) 1+0°C:ssa, jolloin saatiin 0,8 g 3~(5-isokinolyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiätsole ^3,l+-b/isoki-noliini-(S):ää kirkkaan keltaisina kiteinä, sp. 161+°C.
Jj*~ “197 - 2,5° (c = 2, kloroformi) 3-hydroksimetyyli-N-(5~isokinolyyli)-1, 2,3,1+-tetrahydroisokinol-2-yyli-karbotioamidi(S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 0,82 g 3-hydroksimetyyli-1,2,3>1+-tetrahydroisokinoliini-(S): 3 ... . .....
aa 10 cm :ssa etanolia, lisättiin 0,93 g 5“isotiosyanaatto-isokinolnnia. Liuoksen annettiin olla 15 tuntia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 60°C:ssa. Täten saatiin 1,3 g 3-hydroksimetyyli-N-(5“isokinolyyli)-1,2,3,1+-tetrahyd-roisokinol-2-yylikarbotioamidi-2-(S):ää, sp. 190°C.
5-isotiosyanaattoisokinoliini valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: 3 3
Liuokseen, jossa oli 10,1 g trietyyliamiinia ja 1+0 cm rikkihiiltä 20 cm :ssä pyridiiniä, lisättiin tiputtaen ja sekoittaen noin -10°C:ssa liuos jossa oli 1U,U g 3 p-aminoisokinoliinia 1+0 cm :ssä pyridiiniä. Liuoksen oltua tunnin ajan tässä lämpö- lilassa lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 20,6 g Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi- ... 3 .... .....
uniciia 20 cm ; ssä pyridiiniä. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia lämpötilassa, joka r+ouni -10°C: sta 20°C:een, ja sitten 20 tuntia noin 20°C: ssa. Muodostunut Γ',Η-disyklo- 3 6021 4 15 heksyylitiokarbamidi erotettiin suodattamalla ja pestiin 50 cm :llä metyleeni- kloridia, minkä jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg) o 3 ho C:ssa. Kiinteä jäännös otettiin 100 cm :iin metyleenikloridia, ja uusi sakka 3 ...
erotettiin suodattamalla ja pestiin 30 cm :11a metyleeniklondia, minkä jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg) 40°C:ssa. Jäännös liuo-3 .. . ....
tettun 100 cm :nn kiehuvaa asetonitrulia. Liuoksen jäähdyttyä muodostuneet ki- 3 teet erotettiin suodattamalla ja suspendoitiin sitten 180 cm :iin isopropyylioksi- ... o ...
dia. Sekoitettiin 30 minuuttia noin 20 C:ssa, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla.
Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg) 50°C:ssa. Jäännöksenä saatiin kiteistä keltaista sakkaa, joka painoi 5*9 g, ja joka on 5-isotio- ...... .o ... . .
syanaattoisokinolimia, joka suli 99 C:ssa sen jälkeen, kun se oli kiteytetty uudel- ,3 o ... ...
leen 40 cm :stä asetonitrulia, ja 102 C:ssa sen jälkeen, kun se oli sublimoitu 70°C:ssa ja alennetussa paineessa (1 mmHg).
Esimerkki 7 3- ( 3-pyridyyli-imino)-1 ,5*10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4-jj7 isokinoliini-(S)
Suspensioon, jossa oli 1,3 g 3-kloori-1,5»10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,U-b7 isokinoliini-(S):ää 15 cm :ssä asetonitriiliä lisättiin hitaasti ja sekoittaen .... 3 .....
suspensio, jossa oli 0,5 g 3-aminopyndiinia 10 cm :ssa asetonitrulia, ja tämän 3 .... 3 : .... ...
jälkeen tiputtaen 2,9 cm tri etyyli amiinia 5 cm : ssa asetonitrulia. Havaittiin reaktioseoksen pienehkö lämpeneminen ja suspension osittainen liukeneminen, minkä jälkeen muodostui sakka. Sekoitettiin 2 tuntia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen reak- tioseos haihdutettiin alennetussa paineessa (25 mmHg) 50°C:ssa. Jäännös liuotet- .3 . 3 ...
tun seokseen, jossa oli 25 cm vettä ja 50 cm metyleeniklondia. Dekantoitu orgaa-... 3 ninen faasi uutettiin kahdesti 30 cm :llä N kloonvetyhappoa. Vesiuutteet yhdistettiin ja tehtiin emäksisiksi lisäämällä 10N soodaliuosta ja uutettiin kahdesti 3 ... . . . . ......
30 cm :llä metyleeniklondia. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg), jolloin saatiin 0,5 g 3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiat-solo/ii^-b/isokinoliini-iS) :ää, joka bentseenin ja isopropyylioksidin seoksesta (1:3 tilavuusosaa) uudelleen kiteytettynä suli 111°C:ssa.
= -260 - 7° (c = 2; etanoli).
3-kloori-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolc/3,l4-b7isokinoliini-(S) :n kloridi valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 2,2 g 1,5,10,10a tetrahydrotiatsolq£3,U-b.7isokinoliini-3- 3 ..... . .....
tioni-(S):ää 25 cm :ssä tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen ja vedettömissä olosuhteissa noin 20°C:ssa sekoittaen 20 cm^ liuosta, jossa on 2 moolia fosgeenia litrassa tolueenia. Seos sameni 15 minuutin kuluttua, minkä jälkeen sekoitettiin 16 6021 4 viisi tuntia ja sitten kuumennettiin 50°C:ssa tunnin ajan. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa (25 mmHg) 60°C:ssa. Täten saatiin 2,6 g 3-kloori-1,5j10,10a-tetrahydrotiatsolo/35^-h/isokinoliini-(S):n kloridia sangen hygroskooppisena valkoisena kiteisenä jauheena. 1,5»10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/Sj^-bJisokino-li ini-3-tioni-(S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 100 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,^-tetrahyd-roisokinoliini-(S):ää 1*000 emeissä 0,25 N soodaliuosta, lisättiin tiputtaen 20°C:ssa ja voimakkaasti sekoittaen 1*0 g rikkihiiltä. Reaktio on eksoterminen. Saostui kiinteä tuote, minkä jälkeen reaktioseos jähmettyi. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä 1*N kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin runsaalla vesimäärällä ja kiteytettiin sitten uudel-leen 3000 cm :stä etanolia. Täten saatiin 77 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3»^“^7 isokinoliini-3-tioni-(S):ää hienoina valkoisina neulasina, sp. 150°C.
= -377 - 1*° (c = 1; kloroformi).
3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3, l*-tetrahydroi sokinoliini-(S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa oli 1+1 g 3-hydroksimetyyli-1,2,3,l+-tetrahydroisokinoliini- 3 3 (S):ää liuoksessa, jossa on 13 cm rikkihappoa (d = 1,83) ja 70 cm"’ vettä, keitet- o .... 3 . .
tun 110 C:ssa. Tislattiin pois noin 50 cm vettä, minkä jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa (20 mmHg) 100°C:ssa. Ruskea öljymäinen jäännös otettiin liuokseen, 3 3 jossa oli 13 cin rikkihappoa (d = 1,83) ja 70 cin vettä, minkä jälkeen uudelleen ... 3 ....... . ...
poistettiin tislaamalla 50 cm vettä. Taman jälkeen reaktioseos konsentroitiin kuten edellä on selitetty ja konsentroiminen lopetettiin 100°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg). Jäännös, joka jäähdytettäessä kiteytyi, kiteytettiin uudelleen 3 3 seoksesta, jossa oli 1Uo cm etanolia ja 60 cm vettä. Jäähdytettiin 15 tuntia noin o . . . ...
5 C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin 3 20 cm :llä etanolin ja veden seosta (3:1 tilavuusosaa), ja tämän jälkeen kahdesti 25 emeillä etanolia. Kuivattiin alennetussa paineessa (1 mmHg) 60°C:ssa, jolloin saatiin k8 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,*+-tetrahydroisokinoliini-(S):ää valkoisina kiteinä.
= “55 - 1° (c = 1;· dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 8 3- ( U-pyridyyli-imino )-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo£3,l+-67isokinoliini-( S)
Menettelemällä samalla tavoin kuin esimerkissä 7, mutta käyttämällä lähtö-yhdisteenä 7,8 g 3-kloori-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^*-6}isokinoliini-(S) :ää ja 3 g k-aminopyridiiniä, saatiin 2,5 g 3~(U-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydro 17 6021 4 tiatsolo/3,i*-b2isokinoliini-(S):ää, joka suli 110-115°C:ssa, ja joka tolueenin ja isopropyylin seoksesta uudelleen kiteytettynä suli 130°C:ssa.
Co(jf - -258 ± 3° (c = 1; etanoli).
Esimerkki 9 3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,1+-b/isokinoliini-(S)
Liuokseen, jossa oli 15 g 3-aminopyridiiniä 1 litrassa pyridiiniä lisätään pienin erin 36,3 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,U-b7isokinoliini-(S)-jodidia. Suspensio liukeni vähitellen. Liuoksen oltua 2¼ tuntia noin 20°C:ssa se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg). Jäännös liuotettiin liuok- 3...3 3 seen, jossa oli 250 cm metyleenikloridia, 200 cm 2N soodaliuosta ja 200 cm vettä. Orgaaninen faasi dekantoitiin, kuivattiin magneesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja konsentroitiin alennetussa paineessa (30 mmHg) Uo°C:ssa.
3
Saatu yhdiste kiteytettiin uudelleen 150 cm : stä asetonitruliä, jolloin saatiin 22,b g 3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsolo/3,U-b/isokino-liini-(S):ää valkoisina kiteinä, sp. 111°C.
/>_7^° = -258 - 3° (c = 2; etanoli).
3~metyylitio-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,H-b7isokinoliini-(S)-jodidia valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuotettiin 38 g 1,5»10,10a-tetrahydrotiatsolo/3»k-b7isokinoliini-3-tioni- (S):aa 500 cm^:iin metyylijodidia. Liuoksen oltua 15 tuntia noin 20°C:ssa muodos- .3 tuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kahdesti 50 cm :llä eetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (1 mmHg) 20°C:ssa. Täten saatiin 61,5 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiätsolo£3,l*-L>7isokinoliini-(S)-jodidia, joka hajoten suli l4o-150°C:ssa.
Esimerkki 10 3-(l+-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,U-b7isokinoliini-(s)
Liuokseen, jossa on 7,5 g ^-aminopyridiiniä 300 cm :ssä pyridiiniä, lisätään pienin erin 11+,5 g 3-metyylitio-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,^_b7isokinoliini-(S)- jodidia. Suspensio liukeni vähitellen. Liuoksen oltua 2b tuntia noin 20°C:ssa se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg). Jäännös liuotettiin liuok- 3 .... 3 seen, jossa oli 250 cm metyleenikloridia ja 200 cm vettä. Orgaaninen faasi dekantoitiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin 3 .
sitten noin 100 cm tilavuuteen alennetussa paineessa.
Tämä liuos kaadettiin pylvääseen, jossa oli 300 g piidoksidigeeliä, ja jonka halkaisija oli 3 cm, minkä jälkeen eluoitiin metyleenikloridilla, jossa oli 1 % 3 metanolia, ja otettiin talteen 500 cm suuruiset eluaattifraktiot. Haihduttamalla fraktiot 2 ja 3 kuiviin saatiin 2,0 g 1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,^~b7iso- 18 6021 4 kinoliini-3~tioni-(S):ää.
Fraktiot 6-9 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,1 g 3-(Urpyridyyli-imino)-1,5*10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-Visokinoliini-(S): ää valkoisina kiteinä, jotka uudelleen kiteytettyinä tolueenin ja isopropyylioksidin seoksesta (1:3 tilavuusosaa) sulivat 130°C:ssa.
L ^J2^- “259 - 3° (c = 1; etanoli).
Esimerkki 11 9~nitro-3~( 3-pyridyyli-imino )-1 ,5,10,1 Oa-tetrahydro-tiatsolo/,3 ,U-b/isokino-liini-(S) 3
Liuokseen, jossa oli 3 g 3-aminopyridiiniä 100 cm :ssä pyridiiniä, lisätään 6 g 3-metyylitio-9-nitro-1,5,10,1 Oa-tetrahydrotiatsolo/3,1+-'b7isokinoliini-(S)-jodidia. Liuoksen oltua 6 tuntia noin 20°C:ssa, se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg). Jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 300 cm-’ metyleenikloridia 3 . . ... . . . 3 ja 200 cm vettä. Orgaaninen faasi dekantoitun, pestiin kolmasti 200 cm :llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen i*0 cm :stä asetonitriiliä. Täten saatiin 3*9 g 9~nit-ro-3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo£3,H-b7isokinoliini-(s):ää valkoisina kiteinä, sp. I^^C.
~ -5*+0 - 5° (c = 2; kloroformi).
u 3-metyylit io-9-nitro-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo £3,1*-b7isokinoli ini-(S)- jodidi valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuotettiin Uo g 9~nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7isokinoliini-3- tioni-(S):ää 100 cm^:iin metyylijodidia. Liuoksen oltua U8 tuntia noin 20°C:ssa .3 muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kahdesti 30 cm :11a eetteriä, ja kuivattiin alennetussa paineessa (1 mmHg) 20°C:ssa. Täten saatiin 6,0 g 3-rnetyylitio-9-nitro-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,^-^7-isokinoliini-(S)-jodidia.
7-, 8- ja 9-nitro, 1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7isokinoliini-3-tioni-(S):iä valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 122 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,U-tetrahydro-isokinoliini-(S):ää 1000 cm :ssä triflUDrietikkahappoa, lisättiin 35 g hienoksi jauhettua vedetöntä natriumnitraattia. Sekoitettiin 5 vuorokautta noin 20°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa (25 mmHg), ja sitten .3 1 mmHg). Jäännös pestiin kolmasti 200 cm :llä eetteriä. Saatu kirkkaan keltainen kiinteä tuote jauhettiin ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (1 mmHg) l+0°C:ssa. .... . .. 3 . .
Saatu kiinteä tuote liuotettiin 5000 cm :11η 0,3N soodaliuosta. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 35 cm^ rikkihiiltä ja jatkettiin sekoittamista noin 20°0:ssa 17 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä 1+N kloorivetyhappoa. Muodostunut 19 6021 4 sakka erotettiin suodattamalla, pestiin runsaalla vesimäärällä ja sitten etanolilla, kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) ja liuotettiin 3200 cm :iin kiehuvaa tolueenia. Liukenematon sakka suodatettiin "Celite^-suodattimen avulla ja suodos ..... . . . o jäähdytettiin noin 10 C:seen. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 100 cm :llä etanolia, kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 80uC:ssa ja ki- 3 teytettun uudelleen 1000 cm :sta asetonitriilin ja etanolin seosta (1:1 tilavuus-osaa). Täten saatiin U5 g 7-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo,/^ ,U-b/isokino-liini-3~tioni-(S):ää, sp. 182°C.
L<ll° = -^58 - 5° (c = 2; kloroformi).
3
Tolueenisuodos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin 600 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Sakka suodatettiin "Celite"-suodattimen avulla, minkä jälkeen suodos jäähdytettiin. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 60°C:ssa. Saatiin 29 g 8- ja 9-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,1+-^?isokinoliini-3-tioni-(S):iä. Yhdisteet erotetaan kromato-grafoimalla, jolloin käytettiin 2,U g piidioksidigeeliä pylväässä, jonka halkaisija oli 7 cm, ja eluoitiin metyleenikloridin ja sykloheksaanin seoksella (U:1 tilavuus- 3 osaa) ja otettiin talteen 1000 cm suuruiset eluaattifraktiot.
Fraktiot 6-15 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 3 .... 3 ....
uudelleen 150 cm : sta anisolia ja sitten 150 cm :sta asetonitrulia. Kuivataan alennetussa paineessa (0,1 mmHg) ;60°C:ssa, jolloin saatiin 6,2 g 9-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,U-b7isokinoliini-3-tioni-(S):ää, sp. 203°C.
Γ 720 = “651+ - 7° (c = 1; kloroformi).
Fraktiot 17-26 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa 3 3 (30 mmHg). Jäännös kiteytettiin uudelleen 170 cm :stä anisolia ja sitten 170 cm :stä asetonitriiliä. Kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 6o°C:ssa, jolloin saatiin 3,9 g 9-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,1+-li7isokinoliini-3-tioni-(s) :a sp. 220°C.
pr) , o
JsxJ = -338 - 3 (c = 0,5» kloroformi).
Esimerkki 12 3-(5-isokinolyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiätsolo/J,^”^7 isokinoli ini-(S)
Liuokseen, jossa oli 18,2 g 3~metyylitio-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/^j^-l^ 3 isokinoliini-(S)-jodidia 500 cm :ssä pyridiiniä, lisättiin 10,8 g 5~aminoisokinolii-nia. Seoksen oltua 5 tuntia noin 20°C:ssa oli liukeneminen täydellinen, ja reaktion annettiin jatkua 10 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa'paineessa 20 6021 4 (25 mmHg) 60°C:ssa. Jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 250 cm^ N sooda- liuosta ja 250 cm^ metyleenikloridia. Orgaaninen faasi dekantoitiin, pestiin kahdesti 3 . . . ....
100 cm :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa (5° mmHg) 4o°C:ssa. Saatuun jäännökseen lisät- 3 . ..... . .
tun 150 cm isopropanolia, minkä jälkeen kuumennettiin kiehumapisteeseen ja suodatettiin kuumana. Liuos jäähdytettiin 5°C:seen, minkä jälkeen muodostuneet ki- 3 teet erotettiin suodattamalla ja pestiin kolmasti 10 cm :llä isopropanolia. Kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 60°C:ssa, jolloin saatiin 13,0 g 3~(5“ isokinolyyli-imino )-1,5.10,10a-tetrahydrotiatsoloZ3>^"h7isokinoliini-(S) :ää valkoi- *. o sma kiteinä, sp. 164 C.
0*1^ ~ _198 ± 2,5° (c = 2; kloroformi).
Esimerkki 13 3-(5~isokinolyyli-imino)-1,5,10,lOa-tetrahydrotiatsolo/B.^-h/isokinoliini-CR) Menettelemällä kuten esimerkissä 12, mutta käyttämällä lähtöyhdisteenä 32,6 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/(3,^-ti7isokinoliini-(R)-jodidia ja 21,6 g 5-aminoisokinoliinia, saatiin 27,*+ g 3~(5-isokinolyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsoloZ3,^~b/isokinoliini-(R):ää, joka asetonitriilistä uudelleen kiteytettynä suli l64°C:ssa.
_ ~pn + o L^J-q = +199-2,5 (c = 2; kloroformi).
3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsoloZ3,^~h7isokinoliini-(R)-jodidi valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuotettiin 30,0 g 1,5,10,l0a-tetrahydrotiätsolo/3,^-li7isokinoliini-3-tioni- 3 · 3 (R):ää seokseen, jossa oli 13 cm metyylijodidia ja 150 cm metyleenikloridia.
Liuoksen oltua 20 tuntia noin 20°C:ssa, muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, 3 pestiin kahdesti 50 cm :llä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg) 20°C:ssa. Täten saatiin 38,5 g 3~metyylitio-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3»^-li7 i sokinoliini - (R)-jodidia, sp. l4o-150°C (hajoaa).
1,5,10,1 0a-tetrahydrotiatsolo/3»h-li7isokinoliini-3-tioni-(R) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli 33,9 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,U-tetrahyd- 3 roisokinoliini-(R):ää 1000 cm :ssä 0,6li soodaliuosta, lisättiin tiputtaen ja voi- makkaasti sekoittaen 14 g rikkihiiltä. Reaktioseoksen oltua tunnin ajan noin 20 C:ssa muodostui sakka, minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin 15 tuntia.
Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä 4N kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja sitten etanolilla. Täten saatiin 30,0 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7isokinoliini-3~tioni-(R) ·'ää valkoisina o kiteinä, sp. 150 q; 21 6021 4 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinoliini (R) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa oli 22,8 g 3-hydroksimetyyli-1,2,3,1+-tetrahydroisokinoliini-(R):ää 3 3 liuoksessa, jossa oli 7,9 cm rikkihappoa (d = 1,83) ja 50 cm vettä, konsentroitiin alennetussa paineessa (20 mmHg) tunnin ajan 100°C:ssa ja tämän jälkeen tunnin ajan 1 6oc 'cissa. Reaktioseoksen jäähtyessä kiteytyi sakka. Täten saatiin 33,9 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,1*-tetrahydroisokinoliini-(R):a valkoisena kiteisenä massana, sp. 318°C.
3-hydroksimetyyli-1,5,1Q,10a-tetrahydroisokinoliini-(R):ää voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteenä D-fenyylialaniinia ja soveltamalla menetelmää, jonka S.Yamada ja T.Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15» ^90 (1967 ovat selittäneet L-fe-nyylialaniinin valmistamiseksi.
Esimerkki 1U
7-kloori-3-(3~pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiätsolo/3,1*-^7isokino-liini-(S)
Liuokseen, jonka lämpötila oli 0°C ja jossa oli 13 g 7-amino-3~(3-pyridyyli- 3 imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,1»-b7isokinoliini-(S):ää 25 cm :ssä UN kloo- ... . . . . ..... 3 nvetyhappoa, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,1 g natnumnitriittia 100 cm :ssä tislattua vettä. Sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen saatu liuos lisät- 3 tiin suspensioon, jessa oli 6 g kuparikloridia 25 cm :ssä väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,18). Reaktioseoksen annettiin lämmetä 20°C:seen, minkä jälkeen kuumennettiin 30 minuuttia 70°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä 20°C:een lisättiin 200 cm^ tisiat- 3 .... 3 . . ..
tua vettä, 250 cm metyleeniklondia ja 100 cm N soodaliuosta. Suodatetaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi otettiin talteen dekantoimalla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg) l0°C:ssa.
Saatu jäännös puhdistettiin kromatografoiraalla jolloin käytettiin 200 g ... . . ... 3 pudioksidigeeliä pylväässä, jonka halkaisija oli 3 cm, ja eluoitun 5000 cm :11a metyleenikloridia, jossa on 1 % metanolia, ja otettiin talteen litran suuruiset fraktiot. Fraktiot 2-k yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kitey- 3 3 tettun uudelleen seoksesta, jossa oli 70 cm isopropanolia ja 100 cm heptaania. Täten saatiin 5,5 g 7-kloori-3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo /3>^~t/isokinoliini-(S):ää, sp. 125°C.
-273 - 3° (c = 1,1; kloroformi).
7-amino-3~ (3-pyridyyli-imino )-1,5,10,1 Oa-tetrahydrotiatsolo/Sjli-bZ-iso-kinoliini-(S)valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: 6 0 21 4
Liuokseen, jossa oli 3,3 g 7-nitro-3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^“1l/isokinoliini-(S):ää 100 cm :ssä 6N kloorivetyhappoa, lisättiin 6,5 g jauhemaista tinaa ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20°C:ssa.
3 · 3
Laimennettiin 200 cm :llä vettä ja tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä 65 cm 3 10N soodaliuosta, minkä jälkeen uutettiin kolmasti 150 cm :llä metyleenikloridia.
3 ...
Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 200 cm :llä vettä, kuivattiin magnesium- ... .. .3 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuivun. Jäännös kiteytettiin 90 cm :stä asetonitriiliä. Kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 60°C:ssa, jolloin saatiin 2,2 g 7~amino-3-(3~pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3>k-\h7 isokinoliini-(S)tää, sp. 191°C.
L«jl° ~ -2h5 - 3° (c = 2; kloroformi).
7-nitro-3~(3~pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,l+-b7isokinoliini-(S) voidaan valmistaa soveltamalla jompaakumpaa seuraavaa menetelmää: a) kuumennettiin 30 minuutin aikana 50°C:ssa liuosta, jossa oli 0,3^¼ g 3- hydroksimetyyli-7-nitro-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yyli-karbo- 3 tioamidia-(S):ää i* cm :ssä 6n kloorivetyhappoa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadet- 3 tun 100 cm :nn tislattua vettä, ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 lisäämällä 3 UN soodaliuosta. Uutettiin kolmasti 50 cm :llä metyleenikloridia, kuivattiin uutteet kaliumkarbonaatilla ja ne haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (30 mmHg) !+0°C:ssa. Saatiin 0,200 g 7_nitro-3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a~tetrahydro-tiatsolo/3,U-^7isokinoliini-(S):ää keltaisina kiteinä, joilla on samat ominaisuudet kuin seuraavassa kohdassa b) selitetyllä yhdisteellä.
3-hydroksimetyyli~7-nitro-N-(3-pyridyyli )-1,2,3,^-tetrahydroisokinol-2-yyli-karbotioamidi-(S):ää valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa oli 0,Ul6 g 3-hydroksimetyyli-7-nitro-1,2,3,^-tetrahyd- 3 ro-isokinoliini-(S):ää 10 cm :ssä absoluuttista etanolia, lisättiin 0,272 g 3-isotiosyanaattopyridiiniä. Reaktioseos muuttui homogeeniseksi 3 minuutin kuluttua, minkä jälkeen muodostui vaaleankeltainen sakka. Sekoitettiin tunnin ajan 20°C:ssa, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,575 g kiteitä, sp. 175°C.
= +132,6 - 2° (c = 0,5; metanoli).
3-hydroksimetyyli-7~nitro-1 ^^»^-tetrahydroisokinoliini-is) :a valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: 23 6021 4
Lisättiin sekoittaen noin 20°C:ssa liuos, jossa oli 8,4 g natriumboorihyd- 3-3 ridiä 56 cm :ssä etanolia ja 56 cm :ssä tislattua vettä, suspensioon, jossa oli β 114· g 3-etoksikarbonyyli-7-nitro-1,2,3,^-tetrahydroisokinoliini-(S) :ää 56 cm :ssä 3 o etanolia ja 56 cm :ssä tislattua vettä. Sekoitettiin tunnin ajan noin 20 C:ssa, jolloin seos muuttui homogeeniseksi. 30 minuutin kuluttua laskeutui sakka. Reaktio- seoksen annettiin olla tunnin ajan noin 20°C:ssa, minkä jälkeen etanoli poistettiin 3 tislaamalla alennetussa paineessa (30 mmHg). Jäännös otettiin 250 cm :iin tislattua .3 ...
vettä ja uutettiin kolmasti 50 cm :llä metyleeniklondia. Orgaaniset uutteet kuivattiin kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (30 mmHg) 40°C:ssa. Saatiin oranssinvärinen kiinteä tuote, joka kiteytettiin 3 ....
uudelleen 100 cm :stä asetonitrulia. Kuivauksen jälkeen saatiin 5 g vaaleankel- . o täisiä kiteitä, sp. 184 C.
£«jl° “73,4 - 1,5° (HC1 0,1N).
3-etoksikarbonyyli-7_nitro-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(S) valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Lisättiin -20°C:ssa sekoittaen ja pienin erin 50 g 3-etoksikarbonyyli-1,2,3,4- 3 tetrahydroisokinoliinihydrokloridia 325 cm :iin väkevää rikkihappoa (d = 1,83).
Kyinmenen minuutin kuluttua saatiin läpikuultava liuos, joka jäähdytettiin -30°C:seen, 3 minkä jälkeen 15 minuutin kuluessa lisättiin 10 cm väkevää typpihappoa (d = 1,49).
Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia -40°C:ssa, minkä jälkeen se kaadettiin 1 kg:aan 3
jäätä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 1000 cm soodalipeää (d = 1,33), jolloin lämpötila pidettiin 15-20°C:ssa. Uutettiin kolmasti 500 emoilla metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa (30 mmHg) 4o°C:ssa. Saatiin 34 g punertavaa kiinteää tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 300 cm :stä isopropyylioksidia. Täten saatiin 17,5 g vaaleanpunaisia kiteitä, sp. 9^~95°C
- -107 - 2° (c = 0,5; kloroformi).
3-etoksikarbonyyli-1,2,3,^“tetrahydroisokinoliinihydrokloridi voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet S.Yamada et.ai. Chem.
Pharm.Bull., 15, 490 (1967).
β b) Liuokseen, jossa oli 11 g 3-aminopyridiiniä 400 cm :ssä pyridiiniä, lisättiin 23 g 3-metyylitio-7~nitro-1,5»10,10a-tetrahydrotiätsolo/3,4-b7isokinoliini-(S)-jodi-dia. Liuoksen oltua 6 tuntia noin 20°C:ssa se haihdutettiin kuiviin alennetussa
O
paineessa (25 mmHg): Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 1500 enr metyleeniklo- · · 3 . 3 ndia ja 500 cm vettä. Orgaaninen faasi dekantoitiin, pestiin kolmasti 200 cm :llä 2k 6021 4 vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilin ja etanolin seoksesta (1:1 tila-vuusosaa). Täten saatiin 16,2 g 7-nitro-3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,1Oa-tetra-hydrotiatsolO/(3»^~h7isokinoliini-(S) :ää keltaisina kiteinä, sp. 23*+°C.
= -311 - 3° ( c = 2; kloroformi).
3-metyylitio-7_nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3»^-h/isokinoliini-(S)- jodidia valmistettiin esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuotettiin 16 g 7~nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo£3,U-T2.7isokinoliini-3- tioni-(S):ää 800 emaliin metyylijodidia. Liuoksen oltua 15 tuntia noin 20°C:ssa .3 muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kahdesti 30 cm :llä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (1 mmHg) 20°C:ssa. Täten saatiin 23,3 g 3-metyylitio-7~nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,U-'b7isokinoliini-(s)-jodidia.
7-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,l+-t7isokinoliini-3-tioni-(s):ää voidaan valmistaa esimerkissä 11 selitetyllä tavalla.
Esimerkki 15 7-fluori-3~(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a- tetrahydrotiatsoloZ3,l+-k/isokino-liini-(S)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty 5°C:een ja jossa oli 11,8 g 7-amino-3-(3-pyri- __ 3 dyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-^yisokinoliini-(S):ää 8 cm :ssä tislattua vettä, lisättiin 12 cm väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,18). Sekoitettiin ja jäähdytettiin -5°C:een, ja kaadettiin hitaasti liuos, jossa oli 3,35 g 3 natriumnitriittiä 8 cm :ssä tislattua vettä, jolloin lämpötila pidettiin välillä ~3 ja ~5°C. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin o . . . . . „ . . , -10 C:een, ja voimakkaasti sekoittaen lisättiin 15,k g 75-prosenttista heksafluon- fosforihappoa. Sekoittamista jatkettiin 1+5 minuuttia -10°C:ssa, jolloin muodostui ruskea sakka.
..... 3
Vesifaasi poistettiin dekantoimalla, ja ruskea sakka pestiin viidesti 30 cm :llä etyylieetterin ja metanolin seosta (8:2 tilavuusosaa), ja kuivattiin alennetussa paineessa (0,1 mmHg) 20°C:ssa.
...... . 3 . . .
Täten saatu sakka lisättiin pienin erin 150 cm :11η kiehuvaa vedetöntä ksy-leeniä. Lisäyksen päätyttyä keittämistä jatkettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin 20°C:een ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 100 cm^ natriumkarbonaatin 5-prosenttista vesiliuosta. Orgaaninen faasi (ksyleeni) erotetiin dekantoi- 3 ..
maila vesifaafista, ja liuotettiin reaktiossa muodostunut ruskea terva 110 :11η metyleenikloridin ja metanolin seosta (90:10 tilavuus-osaa). Tämä metyleenikloridi- 3 liuos pestiin kahdesti 80 cm :llä 0,1 N soodaliuosta, ja tämän jälkeen kahdesti 50 emeillä tislattua vettä, minkä jälkeen liuos yhdistettiin edellä mainittuun ksy-leeniliuokseen. Kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (30 mmHg) 70°C:ssa.
25 6021 4
Saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti 120 g:11a piidioksidigeeliä, 3 joka oli pylväässä, jonka halkaisija oli 2,5 cm, jolloin eluoitun 2500 cm :11a 3 metyleenikloridia, jossa oli 2 % metanolia, ja otettiin talteen 250 cm suuruiset fraktiot. Fraktiot 5-8 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin etyylieetteristä. Täten saatiin 5,1 g 7-fluori-3-(3-pyridyyli-imino)-l,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7isokinoliini-( S):ää, sp. 99°C.
“ -227 - 3° ( c = 1 : metanoli).
Esimerkki 16 7-syano-3-( 3-pyridyyli-imino )-l ,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/"3 ,U-h7iso-kinoliini-(S)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0°C:een, ja jossa olil5,2 g pentahydra- 3 .
toitua kupansulfaattia 30 cm :ssa tislattua vettä, lisättiin vuoron perään
O
liuos, jossa oli 16,3 g kaliumsyanidia 30 cm .ssä tislattua vettä, ja sitten 33,6 g natriumbikarbonaattia, 150 cm^ tolueenia, ja pitäen lämpötila 0°C:ssa liuos, joka saatiin sekoittamalla 0°C:ssa lU,8 g 7-amino-3-(3-pyridyyli-imino)-l,5,10,10a- 3 3 tetrahydrotiatsolo/3,^-h7isokinoliini-(S):ää, 15 cmJ tislattua vettä, 20 cnr 3 väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,18), ja 3,9 g natriumnitriittiä 20 cm :ssä tislattua vettä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos pidettiin vielä tunnin ajan sekoittaen 0°C:ssa, minkä jälkeen sen annettiin lämmitä 20°C:een ja sitä kuumennettiin 30 minuuttia 50°C:ssa vesihauteella.
Jäähdytettiin 20°C:een, suodatettiin ja pestiin sakka kolmasti 100 emolla kuumaa tolueenia. Tolueenifaasi otettiin talteen sekantoimalla, pestiin kahdesti 3 ... 3 200 cm :11a N soodaliuosta ja sitten 100 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (30 mmHg) 70°C:ssa.
Saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti l80 g:lla piidioksidigeeliä, 3 joka oli pylväässä, jonka halkaisija oli 3 cm, jolloin eluoitun 7500 cm :llä mety- 3 leenikloridia, jossa oli 0,6 % metanolia, ja otettiin talteen 250 cm suuruiset fraktiot. Fraktiot 11-30 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin etanolista. Täten saatiin U,8 g 7-syano-3-(3-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7isokinoliini-(S):ää, sp. 172°C.
[* 7β° = -3OO - 3° (c = 1; kloroformi).
Claims (2)
- 26 6021 4 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien analgeettisesti ja antipyreettisesti vaikuttavien 1,5»10,10a-tetrahydrotiatsolo/3»^_t7is°kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on S ^ / / : XiI-4. X^ N/ ^*N-A jossa A on 3-pyridyyli, U-pyridyyli tai 5~isokinolyyli ja A:n ollessa 3-pyridyyli, on vety, halogeeni tai syano, on vety tai fluori ja X^ on vety tai nitro, jolloin vähintään kaksi radikaaleista X^, X2 ja tarkoittavat vetyä tai ja X^ muodostavat yhdessä metyleenidioksin ja on vety; A:n ollessa U-pyridyyli tai 5“isokinolyyli X^, X^ ja X^ tarkoittavat kukin vetyatomia, ja niiden (R)- ja (S)-muotojen ja näiden seosten sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on 3-pyridyyli, X1 vety tai halogeeni, X2 vety tai fluori, ja X^ vety tai nitro, vähintään kaksi radikaaleista X^, X^ ja X^ tarkoittavat vetyatomia, tai X^ ja X^ muodostavat yhdessä metyleenidioksidin ja X^ on vety, tai kun A on 5-isokinolyyli ja X^, X^ ja X^ tarkoittavat vetyatomia, syklisoidaan happamessa väliaineessa 1,2,3,^-tetrahydroisokinoliini, jonka kaava on: X’
- 13 X' 2 - CS - NH - A (II) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X^, X’2 ja X' tarkoittavat edellä määriteltyjä substituentteja X^ X2 ja X,., 27 6021 4 b) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan amiini, jonka kaava on h2n-a (VII) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan suolan kanssa, jonka kaava on Y" l 3 jossa X"^, ^"2 <3a ^"3 tarkoittavat edellä määriteltyjä substituentteja χ^, X2 ja X , R on kloori, l-U hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyylitio, tai -3 . . bentsyylitio ja A^ tarkoittaa jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ionia ja c) sellaisten kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on 3-pyridyyli, X^ vety, halogeeni tai syano, vety tai fluori ja X^ vety, ja edellyttäen, että ja Xovat erilaiset, ja että toinen niistä on pakollisesti vety, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on y" ' !\ΛΑΛ. __LtN - A (XII) jossa toinen radikaaleista X"'^, X"'2 on nitro ja toinen on vety, ja sitten muutetaan täten saatu aminoradikaali halogeeniatomiksi tai syanoradikaaliksi, - ja että saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi. 6021 4 28 Förfarande för framställning av nya l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo/3,J+-b/-isokinolinderivat med analgetisk och antipyretisk verkan, vilka har formeln i3 x.AJU'—1N, - A (I) väri A är 3-pyridyl, U-pyridyl eller 5-isokinolyl och da A är 3-pyridyl, X är väte, halogen eller cyano, är väte eller fluor och X^ är väte eller nitro, varvid minst tvä av radikalerna X^, X^ och X^ betecknar väte eller X^ och X^ bildar tillsammans metylendioxi och X^ är väte; d& A är i+-pyridyl eller 5-isokinolyl, X1? X2 och X^ betecknar vardera väte, och deras (R)— och (S)-former och blandningar därav samt deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) för framställning av föreningar med formeln I, väri A är 3-pyridyl, X^ väte eller halogen, X2 väte eller fluor, och X^ väte eller nitro, minst tvä radikalerna X^, X2 och X^ betecknar en väteatom, eller X^ och X^ till-sammans bildar metylendioxi och X^ är väte eller A är 5-isokinolyl och X^, X^ och X^ betecknar en väteatom, cykliseras i ett surt medium en 1,2,3,^-tetrahydro-isokinolin med formeln: i3 x'2 CH2°H JL >1 N-CS - NH - A (II) X’l väri A har ovan angiven betydelse och X'^, X'g ocil *’3 betecknar de ovan difinierade substituenterna X^, X^ och X^, 5 ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7524523A FR2320098A1 (fr) | 1975-08-06 | 1975-08-06 | Nouveaux derives de la thiazilo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7524523 | 1975-08-06 | ||
| FR7614935 | 1976-05-18 | ||
| FR7614935A FR2351655A1 (fr) | 1976-05-18 | 1976-05-18 | Nouveau derive de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762256A FI762256A (fi) | 1977-02-07 |
| FI60214B true FI60214B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60214C FI60214C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=26219017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762256A FI60214C (fi) | 1975-08-06 | 1976-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064247A (fi) |
| JP (1) | JPS5219699A (fi) |
| AR (2) | AR211868A1 (fi) |
| AT (2) | AT350054B (fi) |
| AU (1) | AU505316B2 (fi) |
| CA (1) | CA1073909A (fi) |
| CH (1) | CH612682A5 (fi) |
| CS (1) | CS197276B2 (fi) |
| DE (1) | DE2635516C3 (fi) |
| DK (1) | DK141069B (fi) |
| ES (2) | ES450530A1 (fi) |
| FI (1) | FI60214C (fi) |
| GB (1) | GB1503091A (fi) |
| HU (1) | HU173003B (fi) |
| IE (1) | IE44379B1 (fi) |
| IL (1) | IL50208A (fi) |
| LU (1) | LU75540A1 (fi) |
| MX (1) | MX3639E (fi) |
| NL (1) | NL169076C (fi) |
| NO (1) | NO762729L (fi) |
| NZ (1) | NZ181693A (fi) |
| OA (1) | OA05403A (fi) |
| PL (2) | PL108034B1 (fi) |
| PT (1) | PT65442B (fi) |
| SE (1) | SE422065B (fi) |
| SU (2) | SU629881A3 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2412545A1 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| FR2412554A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
| FR2433023A2 (fr) * | 1978-08-09 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2408615A1 (fr) * | 1977-11-10 | 1979-06-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2468613A2 (fr) * | 1979-10-29 | 1981-05-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| NL8002540A (nl) * | 1979-05-09 | 1980-11-11 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| EP0030198B1 (fr) * | 1979-12-04 | 1983-03-02 | Rhone-Poulenc Sante | Nouveaux dérivés de l'isoquinoléine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent |
| US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
| FR2624861B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-06-01 | Delalande Sa | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US5059692A (en) * | 1989-09-01 | 1991-10-22 | Hiroyoshi Hidaka | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| HU170680B (fi) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 |
-
1976
- 1976-07-29 NL NLAANVRAGE7608444,A patent/NL169076C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 OA OA55901A patent/OA05403A/xx unknown
- 1976-08-02 GB GB32128/76A patent/GB1503091A/en not_active Expired
- 1976-08-03 CS CS765082A patent/CS197276B2/cs unknown
- 1976-08-04 CA CA258,441A patent/CA1073909A/fr not_active Expired
- 1976-08-04 IL IL50208A patent/IL50208A/xx unknown
- 1976-08-05 SE SE7608808A patent/SE422065B/xx unknown
- 1976-08-05 NZ NZ181693A patent/NZ181693A/xx unknown
- 1976-08-05 NO NO762729A patent/NO762729L/no unknown
- 1976-08-05 PT PT65442A patent/PT65442B/pt unknown
- 1976-08-05 DK DK353876AA patent/DK141069B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 MX MX762133U patent/MX3639E/es unknown
- 1976-08-05 LU LU75540A patent/LU75540A1/xx unknown
- 1976-08-05 CH CH1004176A patent/CH612682A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 AU AU16615/76A patent/AU505316B2/en not_active Expired
- 1976-08-05 AR AR264233A patent/AR211868A1/es active
- 1976-08-05 IE IE1728/76A patent/IE44379B1/en unknown
- 1976-08-05 HU HU76RO00000892A patent/HU173003B/hu unknown
- 1976-08-05 US US05/711,963 patent/US4064247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-05 JP JP51093548A patent/JPS5219699A/ja active Granted
- 1976-08-06 FI FI762256A patent/FI60214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 DE DE2635516A patent/DE2635516C3/de not_active Expired
- 1976-08-06 PL PL1976191674A patent/PL108034B1/pl unknown
- 1976-08-06 ES ES450530A patent/ES450530A1/es not_active Expired
- 1976-08-06 PL PL1976211043A patent/PL108413B1/pl unknown
- 1976-08-06 AT AT586476A patent/AT350054B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 SU SU762386213A patent/SU629881A3/ru active
- 1976-11-04 ES ES452987A patent/ES452987A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-03-28 AR AR267010A patent/AR211170A1/es active
- 1977-07-26 SU SU772504520A patent/SU635874A3/ru active
-
1978
- 1978-06-01 AT AT397778A patent/AT351544B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60214B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan | |
| DK169179B1 (da) | 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremga ngsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse | |
| FI103889B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£3,2-c|-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| Méndez et al. | Efficient total synthesis of neocryptolepine and synthetic access to 6-methylquinindoline from a common intermediate | |
| FI79321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. | |
| Badawey et al. | Benzimidazole condensed ring systems. XI. Synthesis of some substituted cycloalkyl pyrido [1, 2-a] benzimidazoles with anticipated antineoplastic activity | |
| JPS582948B2 (ja) | コウウイルスセイチカン １ ３− ジメチル −１ｈ− ピラゾロ （ ３，４ｄ ） キノリンルイ | |
| FI62085B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| FI79533C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. | |
| Temple Jr et al. | Synthesis of potential antimalarial agents. II. 6, 8-Disubstituted pyrido [2, 3-b] pyrazines | |
| CS240351B1 (en) | Method of pirimidine tricyclic derivatives production | |
| Nagarajan et al. | Condensed heterotricycles: Pyrrolo [l, 2-α] quinoxaline derivatives | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents | |
| Medina-Mercado et al. | 2-Trifluoromethyl-1, 3-diazabutadienes as useful intermediates for the construction of 2-trifluoromethylpyrimidine derivatives | |
| Gößnitzer et al. | Novel High Energy Intermediate Analogues with Triazasterol-Related Structures as Potential Inhibitors of the Ergosterol Biosynthesis II [1]. Optimization of the Synthesis of 1, 6, 7, 11b-Tetrahydro-2 H pyrimido [4, 3-a] isoquinolin-4-amines as Parent Compounds of Novel 8, 13, 15-Triazasteroids | |
| CS197277B2 (cs) | Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů | |
| De Bode et al. | Deazapurine derivatives XII. Investigations on the synthesis of 3‐deazaguanine | |
| NO301012B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner | |
| JPS6399069A (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
| DK146069B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol | |
| KR800000304B1 (ko) | 티아졸로[3, 4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |