DE99585T1 - Verfahren zur herstellung von additionsverbindung von dipeptiden-ester und aminosaeure-ester. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von additionsverbindung von dipeptiden-ester und aminosaeure-ester.Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung einer Additionsverbindung aus einem Dipeptidester und einem Aminosäureester, umfassend
das Umsetzen von Asparaginsäure und Benzyloxycarbonyl· chloric in einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Base
zur Herstellung einer Lösung, enthaltend N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure,
separates Umsetzen von Phenylalanin mit Methanol in Gegenwart einer Säure zur Herstellung von Phenylalaninmethylester,
Ersetzen von überschüssigem Methanol durch Wasser, um in eine wässrige Lösung von Phenylalaninmethylester
umzuwandeln. Vermischen dieser mit der oben hergestellten wässrigen Lösung, enthaltend die N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure,
Zugeben eines proteolytischen Enzyms in die resultierende Mischflüssigkeit unter Bedingungen,
unter denen keine wesentliche Desaktivierung des Enzyms auftritt, Umsetzen von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure
mit Phenylalaninmethylester, um eine Additionsverbindung aus N-Benzyloxycarbonyl-oC-L- aspartyl-L- phenylalaninmethylester
und Phenylalaninmethylester abzuscheiden und Gewinnen der Additionsverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl Asparaginsäure als auch der
Phenylalaninmethylester in Form der L-Formen oder einer
Mischung der L-Forra und D-Form verwendet werden, um die 5
Additionsverbindung aus N-Benzyloxycarbonyl-OC-L- aspartyl-L-phenylalaninmethylester
und L-oder D-Phenylalaninmethylester
oder einem in einer Mischform aus beiden Konfigurationen vorliegenden Phenylalaninmethylester zu gewinnen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als proteolytisches Enzym eine Metallproteinase verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch 15
gekennzeichnet, daß Phenylalaninmethylester
und N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure bei der enzymatischen
Umsetzung in einer Menge von mindestens etwa 1 Mol der L-Form des ersteren und etwa 2 bis etwa 5 Mol der Gesamtmenge
aus der L-Form und D-Form, bezogen auf die MoIa-20
rität des letzteren, verwendet werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxid, Carbonat
oder ein Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls als Base
25
und eine anorganische starke Säure als Säure verwendet werden .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß nachdem Asparaginsäure 30
und Benzyloxycarbonylchlorid in wässriger Lösung in Gegenwart der Base umgesetzt sind, die Reaktionsflüssigkeit mit
einem organischen Lösungsmittel, das zur Bildung binärer Phasen mit Wasser in der Lage ist, gewaschen wird, um die
wässrige Lösung, enthaltend N-Benzyloxycarbonylasparagin-35
säure, herzustellen.
-zi
7- Verfahren zur herstellung einer Additionsverbindung
aus einem Dipeptidester und einem Aminosäureester, umfassend
das Umsetzen von Asparaginsäure und Benzyloxycarbonyip.
Chlorid in einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Lösung, enthaltend N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure,
separates Umsetzen von Phenylalanin mit Methanol in Gegenwart einer Säure zur Herstellung von Phenylalaninmethylester,
Zusetzen einer Base zur Freisetzung des Phenylalaninmethylesters, Zusetzen, zur Vermischung,
eines zur Bildung binärer Phasen mit Wasser befähigten organischen Lösungsmittels, um den Phenylalaninmethylester
in die organische Lösungsmittelphase zu extrahieren, Abtrennen der Phasen, Zusetzen einer sauren, wässrigen Lösung
in die organische Lösungsmittelphase zur Vermischung 5
und zum Inberührungbringen, um den Phenylalaninmethylester
in die wässrige Phase zurückzusxtrahieren , Abtrennen der
Phasen, Vermischen der wässrigen Phase mit der oben hergestellten, wässrigen Lösung, enthaltend N-Benzyioxycarbonylasparaginsäure,
Zusetzen eines proteolyt ischen Enzyrrs in
"*
die resultierende Mischflüssigkeit unter Bedingungen, unter
denen keine wesentliche Desaktivierung des Enzyms auftritt, Umsetzen von N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure mit Phenylalaninmethylester,
um eine Additionsverbindung aus N-Benzyl-
oxycarbonyl-OC-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester und Phe-25
nylalaninmethylester abzuscheiden und Gewinnen der Ädditionsverbindung.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl Asparaginsäure als auch der
Phenylalaninmethylester in Form der L-Formen oder einer Mischung aus der L-Form und D-Form verwendet werden, um die
Addition s verbin dung aus N-Benzyloxycarbonyl-öC-L-aspartyl-L-phenylaianinmethylester
und L- oder D-Phenylalaninmethyl-
ester oder einem in einer Mischforin aus beiden Konfigura-35
tionen vorliegenden Phenylalaninmethylester, zu gewinnen.
9- Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß als proteolytisches Enzym eine Metall proteinase verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Anspruchs 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Phenylalaninmethylester und N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure bei der enzymatischen
Umsetzung in eine Menge von mindestens etwa 1 n Mol der L-Form des ersteren und etwa 2 bis etwa 5 Mol der
Gesamtmenge aus der L-Form und der D-Form, bezogen auf die Molarität des letzteren, verwendet werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß ein Hydroxid, Carbonat 15
oder ein Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls als Base und eine anorganische starke Säure als Säure verwendet wer
den.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß, nachdem Asparaginsäure
und Benzyloxycarbonylchlorid in wässriger Lösung in Gegenwart der Base umgesetzt sind, die Reaktionslösung mit einem
zur Bildung binärer Phasen mit Wasser befähigten, or-
„_ ganischen Lösungsmittel gewaschen wird, um die wässrige
2b
Lösung, enthaltend N-Benzyloxycarbonylasparaginsäure, herzustellen.
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