DE1283842B - Indenverbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Indenverbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1283842B DE1959C0019532 DEC0019532A DE1283842B DE 1283842 B DE1283842 B DE 1283842B DE 1959C0019532 DE1959C0019532 DE 1959C0019532 DE C0019532 A DEC0019532 A DE C0019532A DE 1283842 B DE1283842 B DE 1283842B
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pyridyl
dimethylaminoethyl
ethyl
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 2-(2-Dimethylaminoäthyl) - 3 - [1 - (2 - pyridyl) - äthyl] - inden der Formel I
HC
(D
CH2 — CH2 — N(CH3J2
IO
in Form des Racemates, des optisch aktiven l-Isomeren und die nicht toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neue Verbindung, ihre optisch aktiven Komponenten, besonders das L-Isomere, und die nicht toxischen Säureadditionssalze dieser Basen, beispielsweise Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalken-dicarbonsäuren, z. B. Maleinsäure, und Oxyniederalkan-dicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuß an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heulieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und Pflanzenpollenallergien. überdies besitzen die neuen Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überlastung oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so daß sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Die erfindungsgemäße Verbindung I wurde in Form des maleinsauren Salzes pharmakologisch geprüft und mit dem Antihistaminikum l-(Pyridyl-2')-1 - (p - chlorphenyl) - 3 - dimethylamine· - propan (II), ebenfalls in Form des Maleinats, verglichen.
c) Toxizität
Es wurde die orale LD5O (Dosis, die 50% der Versuchstiere tötet) für Meerschweinchen bestimmt. Der Quotient 100 · LD50 durch ED50 ergibt den therapeutischen Index, TI (vgl. Tabelle 3).
Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei wesentlich geringerer Giftigkeit etwa doppelt so wirksam als Antihistaminikum ist wie Verbindung II. Der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung ist etwa lOmal größer als der von Verbindung II.
Tabelle 1
Verbindung 0,0065
0,015		 EDöo 0,0015 γ
0,009 γ
1 y/ml i
y/ml ±
II
Tabelle 2
Verbindung ED50, 1 Stunde EDm, 3 Stunden
I ....*
II 		60 y/kg ± 10 γ
128 y/kg ± 38 γ 		207 γ ± 34 γ
648 γ ± 70 γ
Tabelle 3
Verbindung LD50, oral TI
I
II 		888 mg/kg
186 mg/kg		 14 800
1453
a) In-vitro-Versuche
40
Die Verbindungen wurden am isolierten Meerschweinchen-Ileum geprüft. Die In-vitro-EDso wurde nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261 [1944]) berechnet. Unter ED50 versteht man die Konzentration an Substanz, die eine 50%ige Hemmung der durch Histamin (0,6 γ Histamindihydrochlorid pro Milliliter Badflüssigkeit) hervorgerufenen Kontraktion des Ileums bewirkt. Die zu prüfenden Substanzen blieben 20 Minuten in Kontakt mit dem isolierten Meerschweinchen-Ileum, bevor man das Histamindihydrochlorid zufügte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
b) In-vivo-Versuche
Für diese Versuche wurden Gruppen von je 25 Meerschweinchen verwendet. Um eine gleichmäßige Absorption aus dem Magen-Darm-Kanal zu gewährleisten, ließ man die Tiere 44 bis 48 Stunden vor dem Versuch ohne Nahrung. Die zu prüfende Substanz wurde oral mittels Schlauch 1 bzw. 3 Stunden vor Injektion der tödlichen Dosis Histamindiphosphat eingeführt. Es wurden 1,38 mg/kg Histamindiphosphat in eine Rückenvene des Penis injiziert. Die ED50 (Dosis, die 50% der Versuchstiere vor dem Tod schützte) wurde bei einem Intervall von 1 bzw. 3 Stunden bestimmt (vgl. Tabelle 2).
Das optisch aktive L-Isomere der Verbindung I (ebenfalls in Form des Maleinats) ist an Ratten 50% aktiver als Verbindung I, seine Toxizität ist 12% kleiner als die der Verbindung I.
Die neue Verbindung der Formel I kann in verschiedener, an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. dadurch, daß man
a) aus gegebenenfalls intermediär gebildeten Indanolen der allgemeinen Formel II
H,C
(II)
worin Z für die Dimethylaminogruppe oder eine freie oder veresterte Oxygruppe steht, durch Einwirkung von Wärme und/oder wasserabspaltenden Agenzien Wasser abspaltet und die gegebenenfalls freie oder veresterte Oxygruppe in die Dimethylaminogruppe überführt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H1C
(III)
CH2 CH2 Z
worin Z die obengenannte Bedeutung hat, mit reduzierenden Mitteln behandelt und, falls die erhaltene Verbindung eine freie oder veresterte Oxygruppe aufweist, diese in die Dimethylaminogruppe überführt und, wenn erwünscht, das so erhaltene Racemat in die optisch aktiven Komponenten spaltet und, wenn erwünscht, die so erhaltenen tertiären Basen in ihre nicht toxischen Säureadditionssalze überführt.
Die bei der Verfahrensvariante a) als Ausgangsmaterial verwendeten Hydroxyindanverbindungen können auch im Laufe der Reaktion gebildet werden und müssen nicht notwendig isoliert werden. Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird 1 - Pyridyläthyl - 2 - dimethylaminoäthyl - indan -1 - öl erhalten, wenn man 2 - Dimethylaminoäthyl - indan -1 - on mit Pyridyl-äthylmetallverbindungen der Gruppen IA, IIA oder II B des Periodischen Systems umsetzt. Als Pyridyl-äthylmetallverbindungen kommen insbesondere Magnesiumverbindungen vom Typ der Grignardverbindungen, aber auch weitere Pyridyläthylmetallhalogenide der II. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Zinkverbindungen, in Betracht. Ferner kann man auch Pyridyl-äthylverbindungen mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, insbesondere Lithium, verwenden. Man erhält so Verbindungen, die durch das dem Pyridinkern benachbarte Kohlenstoffatom mit dem Indenkern verbunden sind, also 2 - (Dimethylaminoäthyl) - 3 - [pyridyl-(methyl)-methyl]-indene. Ferner kann man Dimethylaminoäthyl-indan-1-on mit einem Alkalimetallsalz einer Alkalimetall-pyridylessigsäure, wie es z. B. durch Behandeln von 1-pyridyl-l-methylessigsaurem Natrium mit einem Alkalimetallamid, -hydrid oder -kohlenwasserstoff, wie Lithium- oder Natriumamid oder -hydrid, n-Butyllithimn oder Phenyllithium oder -natrium erhalten wird, umsetzen. Die Reaktionen werden in an sich bekannter Weise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn nötig, in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt. Im Falle der Umsetzung von Indan-1-onen mit Alkalimetall-pyridylacetaten wird das Reaktionsprodukt mit sauren Mitteln, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt, wobei direkt die 3-[Pyridyl-(methyl)-methyl]-dimethylaminoäthyl-indene erhalten werden. Auch bei der. Umsetzung der Indan-1-one mit Pyridyläthylmetallen oder -metallhalogeniden brauchen die 3 - Pyridyl - äthyl - 2 - dimethylaminoäthyl - indan -1 - öle nicht isoliert zu werden, sondern können direkt im Reaktionsmedium mit wasserabspaltenden Mitteln in die entsprechenden Indenderivate übergeführt werden.
Die Pyridylmetallverbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt; Pyridyl-äthylmetall-, z. B. Lithiumverbindungen werden beispielsweise durch Umsetzung von Äthylpyridinen mit einem Metallaryl, z. B. Phenyllithium, oder z. B. mit einem Metallalkyl, z. B. n-Butyllithium, in einem indifferenten Lösungsmittel (s. oben) erhalten; man kann die Reaktionslösung direkt für die Umsetzung mit dem Indanon verwenden.
Die 2-substituierten Indan-1-one sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man einen a-Benzylmalonsäureester, z. B. Äthyl- oder Tetrahydropyranylester, mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.-Amino-niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, umsetzt und den erhaltenen Ester zum Indan-1-on-derivat cyclisiert. Die Cyclisierung kann vor oder nach der Hydrolyse der Estergruppen durchgeführt werden, vorzugsweise durch Behandlung mit einer starken Lewissäure, wie einer starken Mineralsäure oder Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.
2-(tert.-Aminomethyl)-indan-l-one werden auch erhalten, wenn man gemäß der Mannich-Reaktion ein Indan-1-on in Gegenwart von Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Substanzen mit einem sekundären Amin bzw. dessen Salzen, insbesondere solchen mit Mineralsäuren, behandelt.
In gleicher Weise wie die beschriebenen 1-Pyridyläthyl - 2 - dimethylaminoäthyl - indan -1 - öle können Verbindungen, die statt der tertiären Aminogruppe einen in diese Gruppe überführbaren Substituenten aufweisen, hergestellt werden. So kann man beispielsweise ein l-(Pyridyl-äthyl)-indan-l-on, das in 2-Stellung eine an eine Äthylengruppe gebundene reaktionsfähige veresterte Oxygruppe enthält, herstellen, indem man einen «-Alkalimetall-fi-benzylmalonsäureester mit einem verätherten Hydroxyäthylhalogenid, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxyäthylhalogenid, umsetzt und den so erhaltenen Ester zum Indan-1-on-derivat cyclisiert. Der Pyridyl-äthylrest wird in der oben beschriebenen Weise eingeführt und das so erhaltene l-Pyridyl-äthyl-2-(alkoxy- bzw. aryloxy-äthyl)-indan-l-ol dehydratisiert. Die Ätherverbindung wird dann hydrolysiert und die Hydroxygruppe verestert, beispielsweise durch Überführung in das entsprechende Halogenid, wie Chlorid oder Brom id. Zu diesem Zweck kann man den Äther z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure behandein oder das durch Hydrolyse erhaltene Alkanol mit einem Thionylhalogenid. Statt mit einem verätherten Hydroxyäthylhalogenid kann man den Benzylmalonsäureester beispielsweise auch mit Äthylenoxyd zum a - Benzyl - α - (hydroxy - äthyl) - malonsäureester umsetzen, der hydrolysiert, decarboxyliert und cyclisiert werden kann. Die Hydroxylgruppe wird in an sich bekannter Weise verestert und der Pyridylsubstituent eingeführt. Die Reihenfolge der Verfahrensstufen kann variiert werden. Die überführung des Esters in das tertiäre Amin erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Dimethylamin oder dessen Salzen.
Bei der Verfahrensvariante b) erfolgt die Reduktion vorzugsweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen werden beispielsweise erhalten, wenn man ein 2-Dimethylaminoäthyl-inden mit Pyridylmethylketon oder 2-Allylpyridin kondensiert und, wenn nötig, ein intermediär gebildetes 1 - [(2 - Pyridyl) - (methylhydroxymethyl)] - 2 - (tert. - amino - niederalkyl) - inden zum 1 - [(2 - Pyridyl) - (methyl - methyliden)] - 2 - (tert.-amino-niederalkyl)-inden dehydratisiert. Die Kondensation wird in an sich bekannter Weise nach C 1 a i s e η ausgeführt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkalimetallalkoholates.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden.. Von
letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwässerstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Propionsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure. Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren. .
Das Racemat sowie das L-Isomere können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthält.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
26 g 2-Äthylpyridin werden tropfenweise und unter Kühlen auf 20° in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 650 ml einer 0,37molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol hinzugefügt. Nach 2 Stunden gibt man eine Lösung von 10 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-on in 50 ml trockenem Äther während 5 Minuten unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu. Man läßt 24 Stunden stehen und zersetzt dann die organische Lithiumverbindung durch Zufügen von 50 ml Wasser unter äußerer Kühlung. Man trennt die wäßrige Phase von der organischen Lösung ab, wäscht die letztere mehrmals mit 50 ml Wasser und extrahiert sie dann mit einer Mischung von 40 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser.
Die saure Lösung, welche das 2-(2-DimethyIaminoäthyl) -1 - [1 - (2 - pyridyl) - äthyl] - indan -1 - öl enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt zwecks Dehydratisation zu dem gewünschten Indenderivat. Die Lösung wird abgekühlt, mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniak stark basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Bei 15 mm Druck entfernt man das überschüssige 2-Äthylpyridin; bei 120 / 0,5 mm destilliert wenig, nicht umgesetztes 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-on über und bei 165 / 175 70,5 mm das 2 - (2 - Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden. Durch Lösen in verdünnter Salzsäure erhält man eine wäßrige Lösung des Dihydrochlorids.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen herstellt werden: 33,2 g Dihydropyran werden langsam und unter Rühren zu einer Mischung von 50 g ß-Benzylmalonsäure und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 130 ml Diäthyläther bei 30" hinzugefügt. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und die Ätherphase mit wäßrigem Kaliumcarbonat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck unter 30 abgedampft, und man erhält Ditetrahydropyranyl- «-benzyl-malonat. Man gibt unter Erhitzen und . Rühren während 6 Stunden eine Toluollösung dieses Esters allmählich zu einer Toluollösung einer 50%igen Suspension von 4,86 g Natriumhydrid und Mineralöl.
Eine Lösung von 10,8 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol wird tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung weitere 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Ditetrahydropyranyl-u-benzyl- «-(2-dimethylaminoäthyl)-malonat erhalten wird; Ausbeute 32,2 g rohes Produkt.
Eine Mischung des so erhaltenen Esters mit 180 g Polyphosphorsäure wird während 30 Minuten bei 110 bis 120° gerührt und dann weitere 20 Minuten bei 150 \ Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen, die saure Phase mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 15%iger wäßriger Salzsäure gewaschen, die wäßrige Schicht mit Kaliumcarbonat neutralisiert und wiederum mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft, und man erhält 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-on, Ausbeute: 8 g rohes Produkt. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther bei 165 .
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl) - 3 - [1 - (2 - pyridyl) - äthyl] - inden in 10 ml Äthanol wird unter Rühren und Erhitzen 0,4 g Maleinsäure hinzugefügt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-(Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden-maleat aus; es wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert: F. 158 .
1,75 g des Maleats werden in 5 ml Wasser suspendiert, mit Ammoniak stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft und so die freie Base erhalten. Diese wird in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0.5 ml 30°/()igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Man läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und zerstört das überschüssige Wasserstoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge von Platinoxyd. Diese wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man gibt 0.5 ml Äthanol hinzu und dampft die Lösung zur Trockne ein. Es bleibt das N-Oxyd des 2-(2-Dimethylaminoäthyl) -3-[l-(2- pyridyl) - äthyl] - inden - maleats als nicht kristallisiertes Pulver zurück. Das Pikrat schmilzt bei 160'.
Beispiel 3
Zu 1,0 g 2-(2-DimethyIaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden in 10 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,52 g L-Weinsäure in 5 ml Äthanol hinzugefügt. Nach Kühlen im Eisschrank während mehrerer Tage fällt ein kristalliner Niederschlag aus. der abfiltriert und 3mal aus Äthanol umkristallisiert wird. Das L-Tartrat einer der optisch aktiven Formen des
2 - (2 - Dimethylaminoäthyl) - 3 - [1 - (2 - pyridyl) - äthyl]-indens schmilzt bei 135 bis 137"; [α]?.5 = -106 (in Äthanol). Durch Behandeln einer wäßrigen Suspension dieses Salzes mit Ammoniak und Äther wird eine optisch aktive Form des 2 - (Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-indens erhalten, die nach dem Verfahren von Beispiel 2 in das entsprechende Maleat übergeführt wird; [«]|5 = —166.8 (in Äthanol).
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 14 g Lithium in 400 ml trockenem Äther weiden unter Rühren ungefähr 10 ml einer Lösung von 159 g Brombenzol in 200 ml trockenem Äther hinzugefügt. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Brombenzollösung wird in dem Maße, daß die Reaktion aufrechterhalten wird, hinzugegeben.
Dann gibt man insgesamt 80 g 2-Äthyipyridin. getrocknet über Calciumhydrid, bei 20 tropfenweise unter Rühren hinzu. Man läßt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und fügt dann eine Lösung von 50 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-on in Äther unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu, dann läßt man weitere 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Filtrieren und Verdünnen mit Äther wird die organische Lösung 3mal mit Wasser gewaschen und dann mit 15°/oiger wäßriger Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung, welche das 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-[(2-pyridyl)-äthyl]-indan-l-ol enthält, wird auf dem Dampfbad '/2 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung macht man sie mit wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Man erhält 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden nach Waschen, Trocknen, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation; Ausbeute 22 g.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel I
H3C
I 4
HC
ι/
45
(D
in Form des Racemates, des optisch aktiven i.-Isomeren und die nicht toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel I in Form des Racemates, des optisch aktiven L-Isomeren und der nicht toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) aus gegebenenfalls intermediär gebildeten Indanolen der allgemeinen Formel II
(II)
worin Z für die Dimethylaminogruppe oder eine freie oder veresterte Oxygruppe steht, durch Einwirkung von Wärme und/oder wasserabspaltenden Agenzien Wasser ab-, spaltet und die gegebenenfalls freie oder veresterte Oxygruppe in die Dimethylaminogruppe überführt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
k- CH2 — CH2 — N(CH3J2
(III)
worin Z die obengenannte Bedeutung hat, mit reduzierenden Mitteln behandelt und. falls die so erhaltene Verbindung eine freie oder veresterte Oxygruppe aufweist, diese in die Dimethylaminogruppe überführt und, wenn erwünscht, das so erhaltene Racemat in die optisch aktiven Komponenten spaltet und, wenn erwünscht, die so erhaltenen tertiären Basen in ihre nicht toxischen Säureadditionssalze überführt.
809639/1932
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