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Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrodiolesterin Es wurde gefunden,
daß- man 7-Dehydrocholesterin enthaltende Steringemische herstellen kann,
wenn man auf die siedende Lösung eines 7-Bromcholesterylesters in einem inerten
Lösungsmittel gasförmiges Ammoniak so lange einwirken läßt, bis alles Brom als Bromwasserstoff
abgespalten ist. Die fast farblose Lösung des gebildeten 7-Dehydrocholesterylesters
kann durch anschließende Verseifung in das freie 7-Dehydrocholesterin übergeführt
werden. Man erhält auf die oben beschriebene Weise Produkte, welche fast frei von
farbigen Beimengungen sind. Das Verfahren zeichnet sich durch große Einfachheit
aus, indem durch einfaches Durchleiten von Ammoniak durch die Reaktionslösung sich
augenblicklich das Brom als Ammoniumbromid fest abzuscheiden beginnt und die darüberstehende
Lösung des sich bildenden 7-Dehydrocholesterylesters ohne Beimengungen als solche
erhalten bleibt.
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Zur Herstellung von 7-Dehydrosterinen aus 7-Halogensterinen, insbesondere
von 7-Dehydrocholesterylestern aus 7-Bromcholesterylestem durch Bromwasserstoffabspaltung
und von 7-Dehydrocholesterin durch Verseilung der 7-Dehydrocholesterylester" sind
bereits verschiedene ein- und zweistufige Verfahren vorgeschlagen worden (vgl. USA.-Patentschriften
2 498 390, 2 542 291, 2 546 788, 2 615 go4, 2 642 446,
britische
Patentschrift 656 115, deutsche Patent-Schriften 847 593, 895 453,
holländische Patentschrift 64 036, schweizerische Patentschifft
263 035).
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Als Halogenwasserstoffabspaltungsmittel werden dabei entweder anorganische
Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, oder stark polare organische Basen,
z. B, Dänethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Chinolin, Chinaldin, ColIidin, und/oder
stark polare Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol, thylbenzoat, Dibutylplithalat, verwendet.
AH diesen Verfahren haftet der Nachteil an, daß in erheblichem Maße Nebenprodukte
gebildet werden. Während in Anwesenheit von Hydroxylionen als Nebenreaktion statt
Bromwasserstoffabspaltung Austausch des Broms gegen Hydroxyl erfolgt oder bei zusätzlicher
Anwesenheit von Äthanol Austausch gegen Äthoxyl eintritt, ist in stark polarem
Milieu, wie es bei Verwendung stark polarer Abspaltungs- und/oder Lösungsmittel
vorliegt, der Reaktionsverlauf ionogen. In solcher Umgebung liegt der 7-Bromcholesterylester
als mesomeres Allylkation vor, d. h. das 7-Bromcholesterin kann auch so reagieren,
als würde das Brom aus der 7-Stellung in 5-Stellung wandern. Die nachfolgende Bromwasserstoffabspaltung
liefert dann zwei Produkte, 7-Dehydrocholesterin. und 4, 6-Cholestadienol.
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Demgegenüber wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sowohl die
Anwesenheit von Hydroxylionen als auch ein ionogener Reaktionsverlauf vermieden,
so daß weder ein Austausch von Brom gegen Hydroxyl noch die Bildung von 4, 6-Cholestadienol
erfolgt. Beim- erfindungsgemäßen Abspaltungsprozeß handelt es sich im wesentlichen
um eine Gasreaktion zwischen Komponenten H Br und N H3, die in einer inerten
Flüssigkeit dispergiert sind. Weder Bromwasserstoff noch Ammoniak sind z. B. bei
der Siedetemperatur von Xylol in diesem nennenswert löslich. I)a das gebildete Ainmoniumbromid
ebenfalls unlöslich ist, ausfällt und leicht durch Filtration entfernt werden kann,
bleibt praktisch nur der entstandene 7-Dehydrocholesterylester intösung, woraus
er durch Einengen direkt gewonnen werden kann. Damit fällt auch die zum Teil langwierige
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, die bei den bisherigen Verfahren notwendig
war, weg. Dementsprechend sind die erzielbaren Ausbeuten auch erheblich höher als
bei irgendeinem bekannten Verfahren. Beispiel i 2o g 7-Bromcholesterylbenzoat
(oder Acetat oder ein anderer Ester) werden in einem Rundkolben, versehen mit Gaseinleitungsrohr,
Rückflußkühler und Rührer ' in 150 ccm XY101 gelöst; schon in der
Kälte wird ein kräftiger Ammoniakstrom eingeblasen. Während des Einleitens setzt
man den Kolben in ein auf 150' vorgeheiztes Ölbad. Nach 3 bis 4 Minuten beginnt
sich das unlösliche Ammoniumbromid flockig auszuscheiden. Nach 3 Stunden
ist die Bromwasserstoffabspaltung beendet. Man filtriert von Ammoniumbromid ab und
erhält nach der üblichen Aufarbeitung und Verseifung in bekannter Weise 13
g eines beinahe weißen Steringemisches, welches 60,5 0/, 7-Dehydrocholesterin
(spektroskopisch gemessen) enthält. Die Gesamtausbeute an 7-Dehydrocholesterin beträgt
46,2 0/" bezogen auf ioo0/#ges 7-Bromeholesterylbenzoat.
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Beispiel 2 In ein ölbe#eiztes Reaktionsgefäß aus V2A-Stahl mit Rückflußkühler,
Rührer und Tropftrichter werden 2o 1 Xylol zum Sieden erhitzt; durch ein
perforiertes Einleitrohr wird Arm-noniakgas eingeleitet. In das so vorbereitete
Reaktionsmedium wird innerhalb von 21/2 bis 3 Stunden eine Lösung aus
6 kg 7-Bromcholesterylbenzoat (Gehalt 81,5 0/,) in 8 1 Xylol zufließen
gelassen. Man verstärkt das Einleiten des Ammoniaks, so daß ständig ein Überschuß
an Ammoniak in der Apparatur vorhanden ist. Es beginnt sich reichlich Ammoniumbromid
abzuscheiden. Nach beendeter Reaktion wird vom Ammoniumbromid abgesaugt und das
Filtrat im Vakuum vom Xylol befreit. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert.
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Aus drei derartigen Ansätzen erhält man 13,8 kg
83%iges 7-Dehydrocholesterylbenzoat,
das entspricht 1448 kg ioo0/,igem Material oder 68,3 % der Theorie,
bezogen auf 7-Bromcholesterylbenzoat (IOOOljg).
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Die nachfolgende Tabelle gibt fünf weitere Beispiele, ausgeführt nach
dem Verfahren des Beispiels 2, wobei wieder drei Chargen zu
6 kg 7-Brombenzoat
nach der Abspaltung vereinigt wurden.
| Bei- 7-Bromeholester3d- 7-Dehydrocholesterylbenzoat- |
| spiel benzoat Ausbeute |
| Nr. Gehalt |
| kg #g Gehalt |
| 0/0 der |
| in % in % Theorie |
| 3 24,0 82,7 15,0 71,0 62,6 |
| 4 24,0 81,6 15,2 69,7 62,8 |
| 5 20,7 81,0 12,6 76,5 67,2 |
| 6 24,0 82,6 15,6 69,7 64,o |
| 7 24,0 84,5 1 '15,0 78,5 67,7 |