DE950551C - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen Abkömmlingen bekannt. Alle Verbindungen, die Vitamin-A-wirksam sind, sind gekennzeichnet durch das Grundgerüst in dem R z. B. eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Oxymethyl-, eine N-disubstituierte Aminomethylgruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxygruppe oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und die Doppelbindungen der Polyenseitenkette teilweise, z. B. in der 7, 8- oder II, 12-Stellung, auch durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen ersetzt sein können. Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt im allgemeinen in mehreren Stufen und wird dadurch erschwert, daß die Zwischenstufen zu Zersetzungen neigen und daß leicht unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. Dementsprechend sind die Ausbeuten bei diesen Verfahren verhältnismäßig schlecht.
• Es wurde nun gefunden, daß man in einfacherer Weise und in guten Ausbeuten Vitamin A und andere Verbindungen der Vitamin-A-Reihe erhält, wenn man ß-Ionon mit Hilfe wirksamer Metalle mit einem Ester der allgemeinen Formel kondensiert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und - COOR eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, das entstandene Kondensationsprodukt der Formel entweder nach an sich üblichen Methoden zum II, I2-Dehydrovitamin-A-säureester dehydratisiert und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester hydriert und dann in an sich üblicher Weise in den Vitamin-A-alkohol überführt oder zum II, I2-Dehydurovitamin-A-alkohol und weiter zum Virtamin-A-alkohol hydriert oder nach an sich üblichen Me Methoden erst die Dreifach,bindung selektiv hydriert und aus dem erhaltenen Tetraenester in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet.
• Es sind zwar bereits eine Vielzahl von Verfahren zur Synthese von Verbindungen der-Vitanin-A-Reihe, z. B.Vitamin-A-säure und Vitamin-A-alkohol, beschrieben worden (vgl. O. Isler, Chimia, Bd. 4, I950, S.116ff., und J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie organischer Natarstoffe, Rd. 9, I952, S. 56 ff.), die das ß-Ionon als Ausgangsmaterial benutzen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß es zum Aufbau von reinen kristallisierten Verbindungen der Vitamin-A-Reihe bisher immer notwendig war, das ,B-Ionon in homologe bzw. entsprechende ungesättigte Verbindungen, z. B. den sogenannten ß-C14-Aldehyd, ß-C15-Aldehyd oder das sogenannte ß-C18-Keton, zu überführen und diese Verbindungen zum eigentlichen Ausgangsmaterial der Synthese von Verbindungen der VitaminA-Reihe zu wählen.
• Alle Versuche, aus dem ß-Ionon in einer Verfahrensstufe das Kohlenstoffgerüst des Vitamin A aufzubauen, z. B. durch Kondensation mit I-Methoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4) (O. I s l e r, Chimia, Bd. 4, I950, S. 116) oder I-Acetoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4) (unveröffentlicht) unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktion führten zwar zu Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, jedoch gelang es nie, die Folgereaktionen so zu leiten, daß das für das Vitamin A typische Doppelbindungssystem von fünf konjugierten Bindungen entsteht. Wie von W. Oroshnik und P. Karrer und Mitarbeitern festgestellt wurde (vgl. H. O. H u i s m a n und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 7I, I952, 5. 9II), werden bei allen diesen Verfahren die gesamten Doppelbindungen mehr oder minder stark unter Bildung von sogenannten Retro-Vitamin-A-Verbindungen verschoben.
• Überraschenderweise tritt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die unerwünschte Bildung der Retro- Vitamin-A-Verbindungen bei den Folgereaktionen der durch Kondensation von ß-Ionon mit einem 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säureester-(I) erhaltenen Verbindung (III) nicht mehr als Hauptreaktion ein, sondern es führt in einfacher Weise und guten Ausbeuten zu reinen, teilweise kristallinen Produkten der Vitamin-A-Reihe.
• Der Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber den bekannten Verfahren besteht darin, daß man, ausgehend vom fl4onon, durch eine einzige Kondensation und drei einfache Verfahrensstufen, durch die meistens neue Verbindungen der Vitamin-A-Reihe erhalten werden, zum kristallisierten Vitamin A selbst bzw. zum Acetat gelangt.
• Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch nebenstehendes Reaktionsschema wiedergeben.
• Als die mit dem bekannten ß-Ionon umzusetzende Verbindung der allgemeinen Formel sind beispielsweise die Methyl-, A;thyl-,. Benzylester der 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säure-(I) geeignet. Diese bisher nicht bekannten Verbindungen kann man beispielsweise erhalten, indem man aus der Magnesiumverbindung des Propargylalkohols mit Essigsäureanhydrid das Oxypropinylmethylketon herstellt, dieses mit Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von wirksamen Metallen, wie Zink, z. B. nach Reformatski kondensiert und das erhaltene Produkt mit Phosphorhalogeniden behandelt.
• Die Kondensation mit p-Ionon erfolgt unterVerwendung wirksamer Metalle, vorzugsweise von Zink oder Magnesium, zweckmäßig in Lösungsmitteln, die vorteilhaft unterhalb von II0° sieden, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dipropyläther, also unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktion.
• Das Kondensationsprodukt der Formel (III) wird aus demReaktionsgemisch zweckmäßig in der Weise abgetrennt, daß man dieses, gegebeteufalls

  CH3 CH3

  CH=CH-CO + X-CH2-C-m-C-C=CH-COOR

  yCHa CH3 CH3

  (I) (11)

  aktive CH3 CH3 OH

  Metalle (a)

  CH 4 CH2 = CH-C-CH2-C--C-C = CH-COOR

  I I

  CH3 CH3 CH3

  (III)

  H2 2,, selekt. Hydr.

  {e)

  CH3 CH3 OH

  -H20 <b)

  CH= H, -CH = CH-C= CH-COOR

  CH CHs CH3

  (1V)

  CH3 CH3

  CH=CH-=,H-CC-J=CH-COOR

  CH3 CH3 CH3

  II, Iz-Dehydrovitamin-A-säureester (f) - H2O

  (V)

  H2 2 selekt. Hydr.

  (h)

  CH3 CH3

  Re- (c) CH=CH-C--CH-CH=CH-C=CH-COOR

  CH3 CH3 CH3

  Vitamin-A-säureester

  (VI)

  CH3 CH3

  CH = CH-C = CH-C--C-C = CHCHaOH

  Re-

  CH CH3 CH3 (g) duktion

  II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohol

  (VII)

  H2 2, selekt. Hydr.

  (d)

  CH3 CH3

  CH=CH- CH-CH = CH C= CH-CH,OH t--

  CH3 CH3 CH3

  Vitamin-A-alkohol

  (VIII)

  noch heiß, in z. B. mit Phosphorsäure angesäuertes Eiswasser einträgt, die organischen Verbindungen am besten durch Extraktion, z. B. mit Äther, abtrennt und das Lösungsmittel entfernt. Das Pro7 dukt der Formel (III) wird zweckmäßig weitergereinigt, indem man es zwischen zwei Lösungsmitteln, z. B. Petroläther und wäßrigem Methanol, verteilt oder vorteilhafter durch Chromatographie, z. B. an Aluminiumoxydsäulen, trennt, nachdem man gegebenenfalls vorher nicht umgesetzte Ausgangsstoffe unter vermindertem Druck abdestilliert hat. Eine Reinigung des Produktes der Formel (III) durch Destillation ist zwar grundsätzlich möglich, doch weniger ratsam, da es sich dabei teilweise zersetzt. Nach dieser ersten Verfahrens stufe kann man nun, um zu Verbindungen der Vitam.in-A-Reihe zu gelangen, die beiden oben durch Gleichungen erläuterten Wege einschlagen, indem man aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt entweder zuerst Wasser abspaltet und dann reduziert oder dieses zuerst reduziert und anschließend einer Wasserabspaltung unterwirft. Das zuerst genannte Verfahren der Wasserstoffabspaltung, das zum II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester führt, wird zweckmäßig in Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Isooktan, durch Behandeln mit den in der Chemie der Polyenverbindungen gebräuchkehen wasserabspaltenden Mitteln durchgeführt, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, Jod, Phthalsäureanhydrid, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid, Phenylisocyanaten, sauren Salzen, Halogenwasserstoffsäuren oder in Gegenwart organischer Basen, wie Pyridin oder Kollidin, mit Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder -chlorid oder Thionylchlorid. Der dabei erhaltene 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) kann durch Hochvakuumdestillation, Chromatographie oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Er besteht aus einem Gemisch verschiedener sterenisomerer Formen; bei der Wasserabspaltung der Verbindung (III), z. B. mit Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, überwiegt das cis.-Isomere, während die Wasserabspaltung mit p-Toluolsulfonsäure oder Jod überwiegend zur trans-Verbindung führt.
• In der nächsten Stufe wird der II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) in an sich üblicher Weise an der Acetylenbindung selektiv zum Vitamin-A-säureester (VI) hydriert. Die Hydrierung wird am einfachsten mit Palladium auf Trägerstoffen, z. B. einem 1%igen Palladium-Calciumcarbonat, o,80/oigen Pa11adilum-Bariumsulfat- oder einem 40/gen Palladium-Kohle-Katalysator, an den Chinolin absorbiert ist, oder aber mit einem »Lindlar-Katalysator«, einem bleivergifteten Palladium-Katalysator (Helv. chim. Acta, Bd. 35, 1952, 5. 450) in Lösungsmitteln, wie Alkohol, Tetrahydrofuran, Essigester oder Benzol, durchgeführt.
• Auch mittels Zink-Kupfer kann die selektive Hydrierung durchgeführt werden. Da die katalytische Wasserstoffanlagerung zum cis-Isomeren des Vitamin-A-säureesters (VI) führt, ist es vorteilhaft, nach der Hydrierung zu isomerisieren; sogenannte all-trans-Verbindungen (stereochemisch einheitliche trans-Verbindungen) sind biologisch wirksamer als die cis-Verbindungen. Die I.somerisierung der cis-trans-Isomeren des Vitamin-A-säureesters (VI) kann z. B. durch Sonnenlicht in An-oder Abwesenheit von Spuren Jod oder sauren Mitteln, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines Lösungsmittels, wie Hexan oder Benzol, bewirkt werden. Bevorzugt wird das Erhitzen einer Lösung des zu isomerisierenden Vitamin-A-säureesters in einem unpolaren Lösungsmittel mit etwas Jod.
• Der erhaltene, überwiegend als all-trans-Form vorliegende Vitamin-A-säureester ist ein zähes, gelbes Öl. Er kann gewünschtenfalls durch Destilkation im Hochvakuum (Molekulardestil.lation) oder Chromatographie weitergereinigt werden.
• Die Reduktion der Vitamin-A-säureester (VI) zum Vitamin-A-alkohol (VIII) mittels Lithiumaluminiumhydrid ist an sich bekannt; sie gelingt auch mit dem in Äther unlöslichen Calciumaluminiumhydrid, wenn man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Wird die Reduktion nicht mit all-trans-Vitamin-A-säureester, sondern mit einem cis-trans-Isomerengemisch durchgeführt, so erhält man auch den Vitamin-A-alkohol (VIII) als Isomerengemisch. Dieses läßt sich in gleicher Weise, wie beim Vitamin-A-säureester beschrieben, z. B. durch Erhitzen einer Lösung in Gegenwart von Jod, in die all-trans-Verbindung umlagern.
• Hydriert man dagegen das Reaktionsprodukt der Formel (III) zunächst selektiv an der Dreifachbindung, spaltet dann. aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel (1V) Wasser ab und hydriert dann den erhaltenen Vitamin-A-säureester (VI), so kann man wie folgt verfahren: Das Kondensationsprodukt der Formel (III) kann in der ersten Stufe mit den gleichen Katalysatoren partiell hydriert werden, wie sie vorstehend für die partielle Reduktion des II, I2-Dehydrovitamin-A-säureesters (V) vorgeschlagen wurden, vorzugsweise benutzt man einen 2,50/oigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in alkohowischer Lösung. Die nach Anlagerung von 1 Mol Wasserstoff an die Dreifachbindung erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) können gewünschtenfalls durch Chromatographie oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther oder wäßrigem Methanol, gereinigt werden. Diese Verbindungen sind bisher nicht bekannt. Man kann sie auch durch Hochvakuumdestillation reinigen, doch erfolgt dann schon teilweiXseWasserabspalltung zum Vitamin-A-säureester (VI).
• Die Wasserabspaltung aus dem Reaktßionsprodukt der Formel (1V) kann in gleicher Weise wie die aus der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden. Auch die Isomerisierung des Vitamin-A-säureesters (VI) erfolgt in der gleichen Weise wie die als II, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V). Bevorzugt wird sdie Wasserabspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in siedendem Benzol, wobei unmittelbar der altl-trans-Vitamin-A-säureester (VI) entsteht. Dieser kann in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid oder besser mit Cal- ciumaluminiumhydrild in Tetrahydrofuran in den Vitamin-A-alkohol (VIII) übergeführt werden.
• Erfolgt die Wasserabspaltung des Kondensationspro,duiktes der Formel (III) vor der AS sättigung der Dreifachbindung mit Wasserstoff, so kann man die II, 2-Dehydrovitamin-Aäureester (V) auch zunächst zu dem bisher nicht bekannten 11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) reduzieren und anschließend die Dreifachbindung teilweise hydrieren. Die Erfindung wird in folgenden Beispielen erläutert.
• B e i s p i e l e a) Zu einer Lösung von 20 g 4-Ionon (I) in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 20 g 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säureäthylester-(1) (II) (Kp.0,05 = 85 bis 860) in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung trägt man tropfenweise in ein Gefäß auf 13 g frisch mit Jod aktiviertes, etwa 500 heißes Zink ein. Unter schwacher Braunfärbung findet sofort eine Umsetzung statt, und im Verlauf des ziemlich schnellen Zulaufs bleibt das Tetrahydrofuran im Sieden. Man erhitzt das Gemisch noch 5 Minuten zum Sieden am Rückflußkühler, gießt die noch heiße dunkle Lösung auf Eis, dem 10%ige Phosphorsäure zugesetzt sind, und rührt die Mischung bis zur Auflösung des entstandenen Niederschlags. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende dunkelbraunrote Öl im Kugelrohr destilliert. Bei Kp. 0,001 = 80 bis 90° (Luftbadtemperatur) destilliert nicht umgesetztes ß-Ionon ab. Man erhält als Rückstand ein zähes, rotbraunes Öl, das nahezu vollständig aus dem Kondensationsprodukt der Formel (III) besteht.
• Die Ausbeute beträgt 23 g entsprechend 77 % der Theorie. Im Ultraviolettspektrum zeigt die Verhindung der Formel (III) ein Absorptionsmaximum von 255 m,u mit einer Extinktion e = 12 500. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt das Vorhandensein von 1,05 aktiven Wasserstoffatomen an. Mit Antimontrichlorid in Chloroform (Carr-Price-Reaktion) erl ält man eine rote Färbung. Das gewonnene Produkt kann unmittelbar für die weiteren Reaktionsstufen verwendet werden.
• Zur Reinigung werden 10 g in 20 ccm Petroläther gelöst und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert (Länge der Säule 60 cm, Durchmesser 2,5 cm). Mit Petroläther lassen sich o,4g eluieren, die aus ß-Ionon bestehen, während mit Äther 8,5 g eluiert werden, die das Kondensationsprodukt der Formel (III) enthalten. Es ist ein hellgelbes, zähes Öl, Ämax = 255 mm, 5= I3 200, das sich bei der Destillation im Hochvakuum weitgehend zersetzt. b) I2 g des im Beispiel a) erhaltenen rohen Kondensationsproduktes der Formel (III) werden in 100 ccm trockenem Benzol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man gibt dann 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zur Mischung und erhitzt sie noch 50 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wäscht man die dunkelrote Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck bei höchstens 45° (Badtemperatur) unter Stickstoff ab.
• Der Rückstand besteht aus einem zähen rotbraunen Öl, das ein Lichtabsorptionsmaximum bei- 340 bis 345 mµ aufweist. Die Extinktion a beträgt etwa 20 000. Die Ausbeute beträgt 9,8 g.
• ZurReindarstellung des I I, I2-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (V) löst man 9,7 g Rohprodukt in 30 ccm Petroläther vom Siedebereich 50 bis 70° und chromatographiert die Lösung an einer Aluminiumoxydsäule (Aktivität II nach Brockmann) von 60 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser. Mit Petroläther wird ein Vorlauf von 0,5 g eluiert; mit einem Gemisch von PetrolätherBenzol im Verhältnis 9 : 1 erhält man o,8 g (#max = 280 mm mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigte sich eine helblaue Färbung). Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Petroläther und Benzol (I: I) erhielt man 4,5 g reinen trans-I 1, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylester (V). Er hat ein Absorptionsmaximum von Ämax = 343 m,t; die Extinktion beträgt 5 = 38 ooo Kp.0,001 =- I60 bis I650 unter teilweiser Zersetzung.
• Man kann auch 12 g des nach Beispiel a) erhaltenen rohen Kondensationsprodukts der Formel (III) in 50 ccm trockenem Pyridin und 30 ccm wasserfreiem Toluol lösen und mit einem Gemisch aus 30 ccm wasserfreiem Toluol, 5 ccm trockenem Pyridin und 4 g Phosphoroxychlorid langsam versetzen. Es tritt Idann eine heftige Reaktion ein. Nach beendetem Eintragen wird das -Gemisch noch 30 Minuten auf 90° erhitzt. Dann gießt man es auf eiskalte Io°/aige Phosphorsäure und zieht die Mischung mit Petroläther aus. Die Petrolätherlösung wäscht man mit Wasser, engt sie nach dem Trocknen mit Natriumsulfat auf 200 ccm einund kocht die Lösung anschließend mit 0,4 g Jod 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler. Das Isomerisierungsgemisch wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser und trocknet es über Natriumsulfat. Nach demAbdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 9,4 g des rohen 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthyläthers (V). c) 4,5 g des nach Beispiel b) erhaltenen trans-11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (V) werden in 50 ccm trockenem Äther gelöst und bei 200 in eine ätherische Lösung, die 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid enthält, unter Rühren eingetragen. Man rührt das Gemisch noch etwa 10 Minuten bei - 10 bis -@ 15° und zerstört dann den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von ein paar Tropfen Essigsäureäthylester und versetzt das Gemisch anschließend mit 5 ccm einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung. Man filtriert die ätherische Lösung von dem ausfallenden voluminösen Niederschlag ab. Man trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Man erhält 4,I g des II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) als Rückstand. Dieser besitzt einAbsorptionsmaximum von 3I7 bis 3I8 m mit einer Extinktion von # = 33 000. Mit Antimontrichlorid ergibt er eine grüne, schnell in blau übergehende Färbung. Beim Destillieren zersetzt er sich.
• Löst man 2,5 g des erhaltenen II, I2-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) in 50 ccm wasserfreiem Äther, 10 ccm trockenem Pyridin und läßt unter Kühlung I g Acetylchlorid in 10 ccm wasserfreiem Äther langsam einfließen, so erhält man nach 12stündigem Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und anschließendem Aufarbeiten in üblicher Weise das 11, 12-Dehydrovitamin-A-acetat.
• Die Ausbeute beträgt 2,4 g. Zur Reinigung wird das Acetat in 10 ccm Petroläther aufgenommen und an Aluminiumoxyd (nach B r o c k m a n n) chromatographiert. Durch Eluieren mit Petroläther erhält man es als ein fast farbloses Öl.
• In entsprechender Weise läßt sich aus I g des Alkohols in 40 ccm trockenem Benzol und 7 ccm trockenem Pyridin mit einer heißen Lösung von I,I g ß-Anthrachinoncarbonsäurechlorid in 15 ccm Benzol nach Stündigem Kochen auf dem Wasserbade und anschließendem Aufarbeiten der ß-Anthrachinoncarbonsäureester erhalten. Er läßt sich aus Aceton umkristallisieren. Die hellgelben Prismen vom F. = 106 bis 1070 zeigen ein Absorptionsmaximum von AmaX = 3I8 bis 319 m,z (e = 44000). d) 1,2 g des II, I2-Dehydirovi tamin-A-alkohols (VII) werden in 80 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit o,8 g »Lindlar-Katalysator« (Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450) versetzt. -Das Gemisch wird so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis praktisch keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet. Man filtriert den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
• Der Rückstand wird in 50 ccm Isooktan gelöst und mit 0,05 g Jod 5 Minuten unter Rückfluß gekocht.
• Nun wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt und die Isooktanlösung mit 50/oiger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Isooktan im Vakuum abdlestilliert. Als Rückstand verbleiben o,g g eines zähen, hellgelben Öls. Es ist Vitamin-A-alkohol (VIII) Man (in Methanol) = 323 bis 326 mµ (:= 40000). Das in üblicher Weise bereitete Acetat zeigt einen Schmelzpunkt von 55 bis 560. h) 3 g des nach Beispiel b) hergestellten II, I2-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters man = 343 mlu, # = 38 000) werden in 80 ccm wasserfreiem Alkohol gelöst und mit I g o,80/oigem vorhydriertem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 225 ccm Wasserstoff, die innerhalb von I5 Minuten aufgenommen werden, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und anschließend aus dem Filtrat der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert.
• Der zurückgebliebene Rückstand wird in 100 ccm Petroläther gelöst und mit 0,2 g Jod 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und chromatographiert es nach dem Einengen der Lösung auf 30 ccm an Aluminiumoxyd. Aus dem Eluat mit Petroläther-Benzol (1 : 1) werden 2,8 g trans-Vitamin-A-säureäthylester erhalten (imax = 348 bis 349 mj, e = 45 ooo).
• Mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigt der Ester eine weinrote Färbung mit violettem Rand.
• In ähnlicher Weise erhält man den Vitamin-A-säureäthylester, wenn man 3 g des I I, I2-Dehydro vitamin-A-säureäthylesters (V) in 60 ccm thiophenfreiem Benzol löst und nach Zugabe von 1,5 g »Lindlar-Katalysator« (Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450) hydriert. NachAufnahme von 2Ioccm Wasserstoff, die innerhalb von go Minuten angelagert werden, findet keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr statt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Die Ausbeute an Vitamin-A-säureester beträgt 2,6 g. e) 8g des nach Beispiel a) erhaltenen Kondensationsprodukts der Formel (III) werden in 60 ccm thiophenfreiem Benzol gelöst und mit 2 g eines 4%igen Platin-Kohle-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten geschüttelt, von der Platin-Kohle abfiltriert, das Filtrat mit 3 g »Lindlar-Katalysator« (Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S.450) versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 480 ccm Wasserstoff (korrigiert) geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme hört nach Absorption der berechneten Wasserstoffmenge praktisch auf. Man filtriert die Reaktionslösung vom Katalysator ab. Das Filtrat enthält den Tetraenester der Formel (IV), was durch seine Überführung in Vitamin-A-säureester wie folgt bewiesen ist. f) Man erhitzt die unter e) erhaltene Lösung unter Durchleiten von Stickstoff zum Sieden und gibt o,4 g p-Toluolsulfonsäure zu, worauf sich unter Aufsieden der Lösung Wassertröpfchen abzascheiden beginnen. Durch weiteres Erhitzen unter Rückflußkühlung wird die Umsetzung zu Ende geführt.
• Die abgekühlte gelbrote Lösung wird mit wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält als Rückstand 6,6 g des rohen trans-Vitamin-A-säureäthylesters (VI) (imax = 346 bis 348 m, # = 17 000). Er gibt mit Antimontrichlorid in Chloroform eine rote Färbung mit violettem Rand.
• Zur Reinigung löst man 6,4 g Ester in 25 ccm Petroläther und chromatographiert die Lösung an einer mit Aluminiumoxyd (nach Brockmann) gefüllten Säule von 60 om Länge und 2,5 cm Durch messer. MitPetroläther lassen sich o,6g und weitere o,8 g mit einem. Petroläther-Benzol-Gemisch im Verhältnis von 9: I eluieren. Die Hauptmenge von I,8 g wird mit Petroläther Benzol im Verhältnis von 4: 5 eluiert und ist reiner trans-Vitamin-A-säureäthylester (VI) (Ämax = 349 mµ, e = 47 000, Kp.0,001 = 155 bis 158°).
• I,8 g des reinen Esters werden in bekannter Weise verseift (vgl. H. H. Inhoffen und F. und M. Bohlmann, Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 568, I950, 5. 47). Man erhält 1,2 g trans-Vitamin-A-säure vom F. = I78 bis I790. g) Man löst o,8 g trans-Vitamin-A-säureäthylester (VI) in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft die Lösung zu o,I5 g 40%igem Calciumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur von 5° nicht überschritten wird. Überschüssiges Calciumaluminiumhydrid wird dann durch langsame Zugabe von 3 g Essigsäureäthylester lin 30 ccm Tetrahydrofuran bei etwa 5° und durch anschließendes Eintragen von 2 ccm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum ab. Man erhält 0,6 g Vitamin-A-alkohol (VIII) (#max = 325 bis 326 mµ, # = 38 000).
• P A T E N T A N S P R Ü C H: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihte, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Ionon mit Hilfe aktiver Metalle in an sich bekannter Welse mit einem Ester der allgemeinen Formel -in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und -CO OR eine Carbonsäureestergruppe bedeutet, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt der Formel entweder nach an sich üblichen Methoden zum 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) dehydratisiert und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester (VI) hydriert und dann in an sich üblicher Weise in den Vitamin-A-alkohol (VIII) überführt oder den 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) zum 11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) und weiter zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert oder unter Vertauschung (der Reaktionsstufen das Kondensationsprodukt der Formel (III) nach an sich üblichen Methoden erst an der Dreifachbindung partiell hydriert, aus dem erhaltenen Tetraenester der Formel (IV) dann in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet und den gebildeten Vitamin-A-säureester (VI) in an sich üblicher Weise zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert.
• In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 883 749, 875 654, 839 495; deutsche. Patentanmeldung E 4683 IVC/I2 o (Patent Nr. 918 987); Patentschrift Nr. 6263 des Amtes für Erfindungs-und Patentwesen; schweizerische Patentschriften Nr. 275 432, 255 253; USA.-Patentschriften Nr. 2 540 118, 2 451 738, 2 576 103, 2 586 305, 2 586 306, 2 475 139, 2 576 104; britische Patentschriften Nr. 63I 533,6337II; Chimie & Ind., Bd. 70, 1953, S. 1061 bis 1073.