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Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen
Aminoindanverbindungen sind bereits hergestellt worden. So sind das z-Aminoindanon-i
sowie der Benzyläther des 2-Aminoindanols und die am Stickstoff alkylierten und
aralkylierten Verbindungen bekannt, wobei auch noch im aromatischen Ring des Indankerns
weitere Substituenten, z. B. Hydroxyl, Methoxyl und andere Alkoxygruppen, wie die
Methylen-o-dioxygruppe, vorhanden sein können. Ebenso hat man auch schon i-Aminoindanole-z
hergestellt.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen 2-Aminoindanverbindungen
gelangen kann, wenn man von 3-Indanonen ausgeht, die in i-Stellung die Gruppe /
p enyuest tragen, in der R = Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und diese in an sich bekannter Weise in die 2-Aminoindanverbindungen
überführt.
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Man geht dabei so vor, daB man die in i-Stellung substituierten 3-Indanone
halogeniert, wobei das Halogen in 2-Stellung eintritt und das Halogen gegen Ammoniak,
primäre oder sekundäre Amine austauscht. Durch Reduktion der Ketogruppe in 3-Stellung
können die entsprechenden 3-Indanole gewonnen werden.
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Man kann aber auch die 3-Indanone mit nitrosierenden Mitteln, wie
salpetriger Säure, in die 2-Oxime überführen und diese zu den z-Aminoindanverbindungen
hydrieren. Soll dabei die Ketogruppe in 3-Stellung erhalten bleiben, so ist diese
entsprechend zu schützen, z. B. durch Acetalisierung, oder es sind entsprechend
milde Reduktionsbedingungen, wie die
Reduktion mit Palladium-Kohle
äls Katalysator in Gegenwart von Salzsäure und unter Normalbedingungen zu wählen.
Die Alkylierung in der Aminogruppe erfolgt dann in an sich bekannter Weise, z. B:
durch reduktive Alkylierung oder vermittels der Eschweiler Reaktion (Umsetzung mit
einem Gemisch vonAmeisensäureundFormaldehyd). Deraromatische Ring des Indans kann
ebenso wie die Phenylreste in z-Stellung weitere Substituenten tragen, z. B. Alkylgruppen
oder Alkoxygruppen. Die Umsetzung sei durch folgende Formelbilder erläutert
R besitzt darin die oben angegebene Bedeutung und R1 und R2 bedeuten Wasserstoff,
Alkyl und bzw. oder Aralkyl, R1 und R2 kann aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom
N zu einem Ring geschlossen sein, der außerdem noch Heteroatome, wie O, S oder N,
enthalten kann.
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Die Verfahrensprodukte, insbesondere die neuen 2-Aminoindanole-(3),
zeigen analeptische Wirksamkeit, welche die bisher bekannten 2-Aminoindanone und
-ole nicht aufweisen und sich auch von denjenigen der bekannten Analeptika in qualitativer
Hinsicht vorteilhaft unterscheidet.
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Bisher ist kein Präparat im Handel, welches die erregenden Wirkungen
beispielsweise des Pervitins auf das Zentralnervensystem frei von gleichzeitig vorhandenen
sympathikomimetischen Wirkungen aufweist. Diese sympathikomimetischen Komponenten
schränken aber die therapeutische Verwendbarkeit bekannter Stoffe aus der Benzedrin-Pervitin-Gruppe
erheblich ein. In der praktischen Therapie besteht daher ein Bedürfnis nach Entwicklung
von Präparaten, welche neben der gewünschten zentralen Stimulation keine peripheren
Wirkungen auslösen. Man vergleiche hierzu: Eichholtz, Lehrbuch der Pharmakologie,
5. Auflage, (Springer Verlag, z947), S.295, insbesondere den kleingedruckten Absatz,
und Eichholtz, Angewandte Chemie, Bd. 53, =940, S. 517ff., insbesondere S. 52o,
rechte Spalte, Absatz 4, und S. 52z, rechte Spalte,- vorletzter Absatz ff., und
S.522.
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Die dort erhobenen Forderungen werden nun von den erfindungsgemäßen
r-Phenyl-2-aminoindanolen, insbesondere von der N-dimethylierten Verbindung, in
vorzüglicher Weise erfüllt. Daneben zeichnen sich
diese Verbindungen
durch geringe Toxizität und gute Resorbierbarkeit aus.
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Beispiel i . a) i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3) 2o,8 gi-Phenylindanon-(3),darstellbarnachAuwers,
Ber. d. dtsch. chem. Ges., Bd. 52, igig, S. iio, werden in Zoo ccm Äther und iSo
ccm Benzol gelöst. Unter Durchleiten von Chlorwasserstoffgas läßt man unter Rühren
io,8 g Butylnitrit zu dieser Lösung tropfen. Nach einiger Zeit fällt das Isonitrosoketon
aus. Sodann werden nochmals ioo ccm Benzol zugegeben, und die Reaktionsmischung
wird gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen der Mischung 2o g Isonitrosoketon, F.
= 2o2 bis 2o4°, unter Braunfärbung. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert
werden und besitzt dann einen F. = 211 bis 2i2° (Zersetzung).
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Die Reduktion der Isonitrosogruppe kann mit Palladium-Kohle als Katalysator
erfolgen. Es ist möglich, das Aminoketon abzutrennen. Aktiviert man den Katalysator
durch Zugabe von Palladium (II)-chloridlösung, so ist man in der Lage, auch die
Ketogruppe zu hydrieren. Setzt man von Anfang an Palladium (I1)-chlorid zu, so läßt
sich die Reduktion auch ohne Abtrennung des Aminoketons zum Aminoalkohol durchführen.
b) i-Phenyl-2-aminoindanon-(3)-hydrochlorid 11,8 g i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3)
werden in ioo ccm Methanol gelöst, die 5,59 Chlorwasserstoff enthalten. Man
fügt 39 Palladium-Kohle als Katalysator zu und hydriert bei Zimmertemperatur
und Normaldruck. Nach 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird
abgesaugt und die Lösung im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Durch Zugabe von
Äther fällt man das Hydrochlorid aus, F. = 274 bis 28o°. c) i-Phenyl-2-aminoindanol-(3)
8,3g i-Phenyl-2-aminoindanon-(3)-hydrochlorid werden in Äthanol gelöst un d mit
dem vorher genannten Katalysator unter Zugabe einer Palladium (II)-chloridlösung,
die 0,5 g Palladium (II)-chlorid enthält, bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung
wird eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Aus der Lösung fällt man
unter Kühlung mit Ammoniak die Base. Das i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) läßt sich aus
Dioxan umkristallisieren; F. = 189 bis igi°. (Dioxan wird als Kristalldioxan festgehalten.)
Aus der Base können in an sich bekannter Weise Salze gewonnen werden. Das Bitartrat
schmilzt bei 187 bis 18g° (Zers.), das neutrale Sulfat bei Zig bis 221° (Zers.)
und das Hydrochlorid ist stark hygroskopisch. d) i-Phenyl-2-dimethylamino-indanol-(3)
4,4 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) werden mit 5,1 g go°/oiger Ameisensäure und 3,6
g 37°/oiger Formaldehydlösung versetzt. Man erwärmt die Mischung 4 bis 5 Stunden
auf dem Dampfbad. Nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, bildet sich eine
klare, gelblich gefärbte Flüssigkeit. Nach Beendigung des Erhitzens setzt man 2
g konzentrierte Salzsäure zu und dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Kohle entfärbt.
Die Base fällt man mit Ammoniak und zieht sie mit warmem Chloroform aus. Nach dem
Abtrennen wird die Base mit Petroläther verrieben, abgenutscht und in das Hydrochlorid
vom F. = 194 bis 1g6° übergeführt. Man kann das i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) aber
auch folgendermaßen alkylieren: 11,3 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) werden mit 75
ccm Äthanol, 5,3 g Benzaldehyd und 2 Tropfen Piperidin versetzt und 2 Stunden am
Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur rührt
man sie in Zoo ccm Eiswasser ein. Die gebildete Schiffsche Base fällt zuerst schmierig
aus, wird aber allmählich fest. Nach dem Kristallisieren aus Methanol erhält man
eine Ausbeute von 9,7 g, F. = 142 bis 143°. Zur Hydrierung der Schiffschen Base
werden 8,9 g in i2o ccm Dioxan gelöst. Als Katalysator verwendet man Raney-Nickel
und führt die Reduktion unter Normalbedingungen durch. Nach 2 Stunden beträgt die
Wasserstoffaufnahme ioo °/o der Theorie. Zu diesem Zeitpunkt unterbricht man die
Hydrierung. Man filtriert vom Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, versetzt
sie mit Wasser, saugt das i-Phenyl-2-benzylazninoindanol-(3) ab, wäscht mit Wasser
nach und erhält nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd eine
Ausbeute von 8,7 g. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol
bei 155 bis i56°.
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5,1 g i-Phenyl-2-benzylaminoindanol-(3) werden zur Methylierung mit
4,2 g 85°/oiger Ameisensäure und 1,5 g 38°/aigem Formaldehyd versetzt. Die Reaktionsmischung
wird q. Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Hierbei tritt eine starke Kohlensäureentwicklung
auf, und es bildet sich eine klare braune Lösung, die nach dem Versetzen mit 2 ccm
konzentrierter Salzsäure im Vakuum möglichst weitgehend eingeengt wird. Den Rückstand
versetzt man mit Sodalösung und zieht das i-Phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindänol-(3)
mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird auf dem Dampfbad eingeengt. Das Hydrochlorid
fällt man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Die Substanz läßt sich aus Methanol-Äther
umfällen. Ausbeute 5,4 g, F. = 224 bis 225° unter Zersetzung.
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Zur Entbenzylierung werden 4,8 g i-Phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindanol-(3)-hydrochlorid
in 7o ccm Methanol gelöst und mit 96o mg Palladiummohr bei 5o° und unter Normaldruck
hydriert. Nach 35 Minuten beträgt die Wasserstoffaufnahme i Mol. Nach dem Absaugen
des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Äther versetzt. Das
ausgeschiedene i-Phenyl-2-methylaminoindanol-(3)-hydrochlorid wird abgesaugt und
mit Äther gewaschen, Ausbeute 4 g; F. = i5o bis 152°. Die bei ioo° getrocknete Substanz
enthält 1/2 Mol Wasser. Die aus dem Hydrochlorid durch Fällung mit Sodalösung gewonnene
freie Base schmilzt bei 165 bis 167°. Soll die N-Alkylierung unter Bildung eines
heterocyclischen Ringes erfolgen, so werden 2,25 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) mit
2,3 9 Pentamethylendibromid und
2o ccm wasserfreiem Toluol
versetzt. Man kocht die Lösung unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden
am Rückflußkühler. Sodann fügt man r,7 g Natriumbicarbonat und ro ccm Toluol zu
und kocht unter gutem Rühren noch weitere 15 Stunden am RückfluBkühler. Nach dem
Erkalten versetzt man die Lösung mit verdünnter Natronlauge und Chloroform. Die
Chloroform-Toluol-Lösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Auf dem Dampfbad
engt man die Chloroform-Toluol-Lösung ein und fällt sodann mit ätherischer Salzsäure
das Hydrochlorid des r-Phenyl-2-piperidinoindanols=(3). Zur Reinigung löst man das
Hydrochlorid in Methanol, entfärbt die Lösung mit Kohle und versetzt sie sodann
mit Äther, wobei das Hydrochlorid ausfällt; F. = 247 bis 248°. Beispiel 2 r-Phenyl-r-methyl-2-aminoindanol-(3)
15 g r-Phenyl-r-methylindanon-(3), dargestellt nach C. F. Koelsch, Journ. Am. Chem.
Soc., Bd. 65, 1943, S. 59, werden mit 150 ccm Benzol versetzt. Unter Rühren und
Eiswasserkühlung leitet man in die Lösung Salzsäuregas ein und tropft langsam 8
g Butylnitrit zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kühlbad und saugt nach
weiteren 30 Minuten das gebildete Isonitrosoketon ab. Die Kristalle werden
mit Petroläther nachgewaschen, sie besitzen einen F. = 1g6 bis r98°.
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Zur Reduktion werden 12 g r-Phenyl-r-methyl-2-isonitrosoindanon-(3)
mit 96 ccm Methanol versetzt, die 3,3 g Chlorwasserstoff enthalten. Als Katalysator
verwendet man 2,8 g ro°/oige Palladium-Kohle. Die Hydrierung wird unter Normalbedingungen
vorgenommen. Nach einer Wasserstoffaufnahme von 96 °/o der Theorie zur Reduktion
der Isonitrosogruppe aktiviert man den Katalysator durch Zugabe von 2,9 ccm einer
ro°/oigen Palladium (II)-chloridlösung (bezogen auf Pd). Dadurch wird die Ketogruppe
hydriert. Nach einer Wasserstoffaufnahme von 96,10/, der Theorie bleibt die
Hydrierung praktisch stehen. Man saugt die Mischung vom Katalysator ab, verdünnt
sie mit Wasser und versetzt sie mit Sodalösung. Die ausgefallene Base wird abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator löst man sie in Chloroform,
entfärbt die Lösung mit Kohle und fällt das Hydrochlorid des r-Phenyl-r-methyl-2-aminoindanola-(3)
mit ätherischer Salzsäure; F. = 222 bis 224°. Beispiel '3 r-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3)
29 g r-Phenyl-5-methylindanon, dargestellt z. B. nach Pfeiffer und Roos, J. für
prakt. Chemie, Bd. 159, 1941, S. 13 bis 35, werden in 261 ccm Benzol gelöst. Unter
Rühren und Einleiten von Chlorwasserstoff tropft man in die mit Eiswasser gekühlte
Lösung 14,2 g Butylnitrit. Das Isonitrosoketon fällt schon nach etwa 2o Minuten
aus. Man läßt jedoch noch r Stunde zur Vervollständigung der Umsetzung nachreagieren
und saugt sodann den Niederschlag ab, der mit kaltem Benzol nachgewaschen wird.
Ausbeute 21,z g an rohem r-Phenyl-5-methyl-2 isonitrosoindanon-(3) ; F. = 2=z bis
2i2° unter Zersetzung. 12,5 g r-Phenyl-5-methyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden
in roo ccm Methanol gelöst, die 5,5 g Chlorwasserstoff enthalten. Man fügt 3 g Palladium-Kohle
als Katalysator zu und hydriert bei Zimmertemperatur und Normaldruck. Wenn die Wasserstoffaufnahme
etwa 2 Mol entspricht, wird der Katalysator durch Zugabe einer Palladium (II)-chloridlösung,
die o,78 g Palladium (II)-chlorid enthält, aktiviert. Bei der nun weiter durchgeführten
Hydrierung wird die Ketogruppe reduziert. Ist die Hydrierung zum Stillstand gekommen,
so filtriert man die Lösung vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kohle entfärbt. Aus dem Filtrat
fällt man durch Zugabe vori Ammoniaklösung das r-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3)
aus. Die Base wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen über Caliumcarbonat
engt man die Chloroformlösung stark ein und fällt dann das Hydrochlorid durch Zugabe
von ätherischer Salzsäure. Nach dem Umfällen aus Methanol-Äther besitzt das 1-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3)-hydrochlorid
einen Schmelzpunkt von 232°.