CH622768A5

CH622768A5 -

Info

Publication number: CH622768A5
Application number: CH1558676A
Authority: CH
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Yasushi Okazaki; Nobuo Ito; Masao Hoshiyama; Taku Nagao; Hiromichi Nakajima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1975-12-11
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1981-04-30
Also published as: NL7613587A; GB1535435A; SE431539B; AU501137B2; SE7613838L; ES454063A1; CA1075264A; DE2656088A1; US4131686A; ES465537A1; DK557776A; DE2656088C2; AU2024176A; DK144417C; FR2334345A1; DK144417B; FR2334345B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylalkoholderivaten, und zwar von razemischen oder optisch aktiven «-(3,4-Dimethoxyphenyl-äthylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholen der Formel-

OCH,

NH-CIIoCH^

C c.

(I)

worin R Q-Q-Alkyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.

Es ist bekannt, dass a-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl-aminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol und a-(3,4-Di-methoxyphenyIäthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzyl-alkohol gebildet werden, wenn man den entsprechenden 3,4-Dibenzyloxybenzylalkohol bzw. das entsprechende 3,4-Di-benzyloxyacetophenon in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, hydriert (USA-Patent Nr. 3 869 474 und deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 420 427). Diese Verbindungen zeigen selektive Aktivierung der adrenergischen ß^Rezeptoren und sind brauchbar als kardiotonische Mittel, die keinen wesentlichen Einfluss auf den Blutdruck haben.

Es wurde nun gefunden, dass Benzylalkoholderivate der Formel I eine bemerkenswerte Abnahme des Blutzuckergehaltes herbeizuführen vermögen und als antidiabetische Mittel brauchbar sind. Die blutzuckersenkende Wirkung der Benzylalkoholderivate der Formel I ist ca. dreimal bis lOOmal stärker als diejenige von Phenformin (chemische Bezeichnung 1-Phenyläthylbiguanid). Wenn z.B. df-a-(3,4-Dimethoxy-phenyläthylaminomethyl)-2-methoxybenzyIalkohol (Dosis 2 mg/kg) oder das entsprechende ^-Isomere (Dosis 1 mg/kg) vor der subkutanen Injektion von Glucose (1 g/kg) oral an Mäuse verabreicht wird, senkt dieses 2-Methoxybenzyl-alkoholderivat der Formel I den Blutzuckergehalt um ca. 26 bis 31 %. Beim Test unter den obigen Bedingungen sind hingegen 100 mg/kg Phenformin erforderlich, um eine Abnahme des Blutzuckergehaltes um ca. 30% herbeizuführen. Ferner ist die Toxizität der Benzylalkoholderivate der Formel I gering. Z.B. beträgt die Dosis, die zum Tode von 50% der Versuchstiere führt (LD30), für d/-a-(3,4-Dimethoxy-phenyIäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohoi, wenn sie durch orale Verabreichung an Mäuse bestimmt wird, (ca. 580 mg/kg).

Die Benzylalkoholderivate der Formel I können für pharmazeutische Zwecke entweder in Form eines razemischen Gemisches oder in Form einer optisch aktiven Verbindung verwendet werden. Die Benzylalkoholderivate der Formel I können für pharmazeutische Zwecke sowohl als freie Base als auch als Salze verwendet werden. Die freien Basen und ihre Salze lassen sich nach herkömmlichen Verfahren leicht ineinander überführen. Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Phosphate, Nitrate und Sulfate, und Additionssalze mit organischen Säuren, wie Acetate, Lactate, Citrate, Tartrate, Fuma-5 rate, Maleate, Asparaginate, Methansulfonate, Benzoate und Glycinsalze. Die Benzylalkoholderivate der Formel I können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und können ferner in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Excipiens verwendet werden, das sich für die io orale oder parenterale Verabreichung eignet. Die pharmazeutischen Präparate können feste Darreichungsformen, wie Pulver, Tabletten oder Kapseln, oder flüssige Darreichungsformen, wie Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, darstellen. Eine geeignete Tagesdosis für die orale Verabrei-15 chung der Derivate der Formel I beträgt z.B. ca. 5 [ig bis 10 mg, insbesondere 20 (ig bis 2 mg, pro kg Körpergewicht bei erwachsenen Patienten.

Erfindungsgemäss werden die Benzylalkoholderivate der Formel I hergestellt, indem man 20 (i) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem Phenyl-glyoxalderivat der Formel

25

COCHO

(II)

30 worin R die obige Bedeutung hat, oder einem Hydrat davon zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylimino)-acetophenon-derivat der Formel

OCH,

N— CH„CH0

iL S.

"OCH,

(III)

3

40

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert oder

(ii) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(Halo-genmethyl)-acetophenonderivat der Formel

45

50

COCII.jX

(IV)

worin X Halogen bedeutet und R die obige Bedeutung hat, zu einem a-(3,4-DimethoxyphenyläthyIamino)-acetophenon-derivat der Formel

OCH-

NH-Cll^CIIj,

(V)

OCH-

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert und dann (iii) das Acetophenonderivat der Formel III oder V re-65 duziert.

Die Benzylalkoholderivate der Formel I werden auch hergestellt, indem man 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(HaIogenmethyl)-benzylalkoholderivat der Formel

622768

4

RO OH

worin R undX die obigen Bedeutungen haben, oder mit einem 2-PhenyIoxiranderivat der Formel

KO

CH—-CH., ,U1

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert.

Jede der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II, IV, VI und VII ist leicht erhältlich. Z.B. kann eine Verbindung der Formel II erhalten werden, indem , man ein 2-Niederalkoxyacetophenon nach an sich bekannten Verfahren mit Selendioxyd oxydiert [z.B. Chemical Ab-stracts, Bd. 66, 46399c (1967); ibid., Bd. 72, 89963y (1970)]. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man ein Sulfuryl-halogenid, z.B. Sulfurylchlorid, bei 0 bis 30°C unter Rühren zu einer Lösung eines 2-Niederalkoxyacetophenons in Methylenchlorid zutropft. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Natriumborhydrid bei 5 bis 30°C in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan, kann man eine Verbindung der Formel VI erhalten. Ferner können die Oxiran-derivate der Formel VII aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem man die letzteren bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan, mit einem Alkalimetallhydroxy, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, behandelt.

Die Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem Phenyiglyoxalderivat der Formel II oder einem Hydrat davon kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel III hergestellt werden, indem man die genannten Ausgangsverbindungen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel mischt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50°C ausgeführt. Bevorzugte Beispiele von Reaktionslösungsmitteln sind Dimethylsulfoxyd und niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Äthanol. p-ToluolsuIfonsäure eignet sich als Katalysator. Die so erhaltenen «-(3,4-DimethoxyphenyIäthylimino)-acetophenonderivate der Formel III können ohne Isolierung aus der Reaktionslösung für die anschliessende Umsetzung verwendet werden.

Andererseits kann die Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(Halogenmethyl)-acetophenon-derivat der Formel IV ausgeführt werden, indem man die genannten Verbindungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors mischt. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C ausgeführt. Sie kann auch mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Bevorzugte Beispiele von Reaktionslösungsmitteln sind Methylenchlorid, Chloroform,^ Dimethylform-amid, Tetrahydrofuran und niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Äthanol. Als Säureakzeptoren eignen sich Alkalimetall-hydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, und organische tertiäre Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin odèr Pyridin.

Die Benzylalkoholderivate der Formel I werden dami erhalten, indem man die oben erhaltenen Produkte der Formel

III bzw. V mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel behandelt. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, wässrige Alkanole, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von —10 bis +30°C ausgeführt. Auch durch kataly tische Hydrierung der Verbindungen der Formel III bzw. V in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platindioxyd kann man die Benzylalkoholderivate der Formel I erhalten.

Die Kondensationsreaktion von 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(Halogenmethyl)-benzylalkoholderivat der Formel VI oder einem 2-Phenyloxiranderivat der Formel VII lässt sich leicht ausführen, indem man ein Gemisch der genannten Verbindungen erhitzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 150°C ausgeführt. Wenn ein a-(Hälogenmethyl)-benzyIalkohoJderivat der Formel VI als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktion entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptörs ausgeführt werden. Geeignete Beispiele von Säureakzeptoren sind Àlkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, und organische tertiäre Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin.

Die so erhaltenen Benzylalkoholderivate der Formel I liegen immer in Form eines razemischen Gemisches vor und können erforderlichenfalls in die einzelnen optisch aktiven-Enantiomere aufgespalten werden. Die Aufspaltung der razemischen Benzylalkoholderivate der Formel I in ihre optisch aktiven Enantiomere kann ausgeführt werden, indem man das razemische Gemisch in einem Lösungsmittel mit einem Aufspaltungsmittel umsetzt um die diastereomeren Salze zu bilden, worauf man die Diastereomeren durch selektive Kristallisation in die einzelnen Komponenten auftrennt. Durch die selektive Kristallisation wird das am wenigsten lösliche Diastereomere in Form von Kristallen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, während das löslichere Diastereomere in dem Reaktionsgemisch verbleibt. Vorzugsweise wird die selektive Kristallisation bei einer Temperatur von —20 bis + 20°C ausgeführt werden. Als Aufspaltungsmittel können Derivate von optisch aktiver Weinsäure, z.B. optisch aktive Enäntiomere von Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure und Monobenzoylweinsäure, d-Gamphersulfonsäure, d-a--Bromcamphersulfonsäure, L-(—)-Äpfelsäure, ^-Mandel-Säure, Chinasäure und optisch aktive Aminosäuren oder deren Derivaten, z.B. optisch aktive Enantiomere von N-Ace-tylphenylalanin, Glutaminsäure und N-Carbobenzyloxyglut-aminsäure, verwendet werden. Für dieses Aufspaltungsverfahren sollte ein Lösungsmittel verwendet werden, in dem die beiden Diastereomeren genügend verschiedene Löslichkeiten haben. Für diesen Zweck eignet sich die Verwendung von Wasser, niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, Äthylacetat, Chloroform,.Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Der Ausdruck «Niederalkyl» soll sich auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Köhlenstoffatomen beziehen.

Beispiel 1

(1) 3 g 2-Methoxyacetophenon werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 3,3 g Selendioxyd in 1,5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 15 Stunden lang zum Rück-fluss erhitzt. Nach der Reaktion werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der so erhaltene Ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

622768

Äthylacetatlösung wird nacheinander mit Wasser, einer wäss-rigen Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 3,1 g 2-Methoxyphenyl-glyoxalhydrat werden als rohes Öl erhalten.

(2) 3,6 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden zu 10 ml einer Lösung in Dimethylsulfoxyd gegeben, die 3,1 g 2-Meth-oxyphenylglyoxalhydrat (rohes Öl) enthält. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine Lösung erhalten wird, die a-(3,4-Dimethoxyphenyläthyl-imino)-2-methoxyacetophenon enthält.

(3) Die Lösung von a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylimino)--2-methoxyacetophenon, die in Absatz (2) erhalten wurde,

wird mit 10 ml Methanol versetzt. Nach dem Kühlen mit Eis wird die Lösung allmählich mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt, worauf das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene ölige Rückstand wird mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 3,2 g a-(3,4-DimethoxyphenyläthylaminomethyI)--2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C.

Analyse für: C19H2504N . HCl berechnet: C 62,03 H 7,12 N 3,81 Cl 9,64 gefunden: C 62,19 H 7,11 N 3,87 Cl 9,84 Freie Base: Smp. 92°C

(umkristallisiert aus Äthylacetat).

Magnetisches Kernresonanzspektrum:

6 CDCI3: 2,5-3,2 (8H), 3,81 (3H, Singulett), 3,86 (6H, Singulett), 5,12 (1H, Multiplett), 6,7-7,6 (7H, aromatisch). Massenspektrum:

m/e: 332 (M + 1)+, 331 (M+), 313, 194, 180, 165, 162.

Beispiel 2

(1) 4,55 g 2-Methoxy-a-chloracetophenon werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 30 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei 10 bis 20°C allmählich mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Dann wird der Extrakt getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 3,7 g a-Chlor-methyl-2-methoxybenzyIalkohol werden als rohes Öl erhalten.

(2) Ein Gemisch aus 3,7 g a-Chlormethyl-2-methoxy-benzylalkohol (rohes Öl) und 10,9 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin wird 2 Stunden lang auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Äthanol versetzt. Dann wird salzsäurehaltiger Diäthyläther zu dem Äthanolgemisch gegeben, worauf der kristalline Niederschlag abfiltriert wird. 3,0 g a-(3,4-Di-methoxyphenyläthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol--hydrochlorid werden als Kristalle vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C erhalten.

Beispiel 3

(1) 1,7 g 2-Methoxy-a-chloracetophenon werden in 30 ml Dioxan gelöst und mit 12 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei 10 bis 20°C allmählich mit 600 mg Natriumborhy-drid versetzt. Dann wird das Gemisch in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 2, Absatz (1) beschrieben. 1,4 g a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol werden als rohes Öl erhalten.

(2) 1,4 g a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol (rohes Öl) werden in 12 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von

5 840 mg Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu io entfernen. 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxiran werden als rohes Produkt erhalten.

(3) Ein Gemisch aus 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxiran (rohes Produkt) und 600 mg 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin wird 2 Stunden lang auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach dem

15 Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit 2 ml Äthanol versetzt. Dann wird salzsäurehaltiger Diäthyläther 2o zu dem Äthanolgemisch gegeben, worauf der kristalline Niederschlag abfiltriert wird. 290 mg a-(3,4-Dimethoxyphenyl-äthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid werden in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C erhalten.

25

Beispiel 4

(1) Eine Lösung von 3,5 g 2-Methoxy-a-chloracetophe-non in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur zu 10,5 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin zugetropft. Das Ge-

30 misch wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt, wodurch eine Lösung erhalten wird, die a-(3,4-Dimethoxyphenyl-äthyIamino)-2-methoxyacetophenon enthält.

(2) Die in Absatz (1) erhaltene Lösung von a-(3,4-Di-methoxyphenyläthyIamino)-2-methoxyacetophenon wird mit

35 10 ml Äthanol versetzt. Eine Lösung von 0,9 g Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser wird unter Eiskühlung zu der Lösung zugesetzt. Dann wird die Lösung allmählich mit 1,0 g Na-triumborhydrid versetzt, worauf das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 90 40 Minuten lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu 45 entfernen. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst, worauf das Äthanolgemisch mit salzsäurehaltigem Diäthyläther versetzt wird; der kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 3,35 g a-(3,4-Dimethoxy-phenyIäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydro-50 chlorid vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C erhalten.

Beispiel 5

90 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-meth-oxybenzylalkohol (freie Base) werden in 500 ml Äthylacetat 55 gelöst, worauf bei ca. 50°C 57 g L-Acetylphenylalanin in der Lösung gelöst werden. Man lässt die Lösung bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 56 g i-a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-60 -methoxybenzylalkohol-L-acetylphenylalaninsalz vom Schmelzpunkt 123 bis 125°C erhalten. [a]D25° = 0° (C = 1, Methanol).

56 g des erhaltenen Salzes werden in Chloroform gelöst, worauf die Lösung nacheinander mit einer wässrigen 10%-65 igen Kaliumcarbonati ösung und Wasser gewaschen wird. Dann wird die Lösung getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch 25 g £-a-(3,4-

622768

6

-DimethoxyphenyIäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylaIkohoI (freie Base) vom Schmelzpunkt 103 bis 104°C erhalten werden). [ah,-"'" --44,8° (C = 1, Methanol). Hydrochlorid: Smp. 144 bis 145°C, LaJD-r' —58,0° (C — 1, Methanol).

Beispiel 6

( 1 ) 2 g 2-Äthoxyacetophenon werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 2 g Selendioxyd in 1 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 10 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 2,1 g 2-Äthoxyphenyl-glyoxal werden als rohes Öl erhalten.

(2) 2,1 g 2-ÄthoxyphenyIglyoxal (rohes Öl) werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 1,85 g 3,4-DimethoxyphenyI-äthylamin versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine Lösung erhalten wird, die a-(3,4-Dimethoxyphenyiäthylimino)-2-methoxy-acetophenon enthält. Die Lösung wird unter Eiskühlung allmählich mit 0,6 g Natriumborhydrid versetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt. Dann wird das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene ölige Rückstand wird mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 3,1 g a-(3,4-Dirnethoxy-phenyläthylaminomethyl)-2-äthoxybenzylalkoho!-hydro-chlorid vom Schmelzpunkt 169 bis 170°C.

5 Analyse für; C;!„H270.1N . HCl berechnet: " c" 62,90 H 7,39 N 3,67 Cl 9,28 gefunden: C 62,77 H 7,38 N 3,94 Cl 9,51

Beispiel T

io 2 g 2-n-Butoxyacetophenon und 1,7 g Selendioxyd werden in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 6, Absatz (1) beschrieben. 2 g auf diese Weise erhaltenes 2-n-But-oxyphenylglyoxal werden in 6 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 1,8 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin versetzt. Die 15 Lösung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit 12 ml Äthanol versetzt. Nach dem Kühlen mit Eis wird die Lösung allmählich mit 0,55 g Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene ölige Rück-25 stand wird mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. 2,6 g a-(3,4-Di-methoxyphenyläthylaminomethyl)-2-n-butoxybenzylalkohol--hydrochlorid vom Schmelzpunkt 128 bis 129°C werden erhalten.

30 Analyse für: C^I-L^O^N . HCl berechnet: "c 64,45 H 7,87 N 3,42 Cl 8,65 gefunden: C 64,38 H 7,82 N 3,47 Cl 8,40

v

Claims

622768

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin X Halogen bedeutet und R die obige Bedeutung hat, zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-acetophenon-derivat der Formel

OCH-

,-/V<

(V)

m-CHgCH^-? ^-OCH-5

worin R C,-C4-Alkyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem Phe-nylglyoxalderivat der Formel

HO

-COCIIÜ

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, oder einem Hydrat davon zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylimino)-acetophenon-derivat der Formel

OCH-,

-CH-CHr Z

_/~C

OCH

(Iii)
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem Derivat der Formel II oder einem Hydrat davon bei 0 bis 50°C in einem Lösungsmittel ausführt und die anschliessende Reduktion ausführt, indem man das Derivat der Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei —10 bis +30°C in einem Lösungsmittel behandelt oder in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platindioxyd katalytisch hydriert.
3

622768

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls das resultierende Produkt in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des optisch aktiven f-Enantiomeren einer Verbindung der Formel I.

3

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert und das Aceto-phenonderivat der Formel V reduziert und gegebenenfalls das resultierende Produkt in ein pharmazeutisch unbedenk-15 liches Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von £-a-(3,4-DimethoxyphenyläthyIaminomethyI)-2-methoxy-benzylalkohol oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(HaIogenmethyl)-acetophenonderivat der Formel

35

(VI)

40 worin X Halogen bedeutet und R die obige Bedeutung hat, -kondensiert und gegebenenfalls das resultierende Produkt in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation von 3,4-DimethoxyphenyIäthyl-amin mit einem Derivat der Formel IV bei 0 bis 50°C ausführt und die anschliessende Reduktion ausführt, indem man 20 das Derivat der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei —10 bis +30°C in einem Lösungsmittel behandelt oder in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platindioxyd katalytisch hydriert.

25
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene razemische Mischung in die optisch aktiven Enantiomere aufspaltet.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I oder deren pharmazeutisch 30 unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem a-(Halogenmethyl)-benzylalkohoIderivat der Formel worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert und das Aceto-phenonderivat der Formel III reduziert und gegebenenfalls das resultierende Produkt in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
10. Verf ahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

45 dass man die Kondensationsreaktion bei 50 bis 150°C ausführt.
11. Verfahrennach Anspruch 9 oder 10 zur Herstellung eines optisch aktiven f-E'nantiomeren einer Verbindung der Formel I.

so
12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.
13. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10 zur Herstellung von /-a-(3,4-Dirnethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-methoxy-benzylalkohol oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen

55 Säureadditionssalzen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin mit einem

60 2-Phenyloxiranderivat der Formel

C0CH2X

(IV) 65

(VII)
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion bei 50 bis 150°C ausführt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene razemische Mischung in die optisch aktiven Enantiomere aufspaltet.