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Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Ammoniumverbindungen
Es wurde gefunden, daß man zu wertvollen bisquaternären Ammoniumverbindungen kommt,
wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel Ql-Rl-CO-NH-R2-NH-CO-R3-Q, nach an
sich bekannten Methoden der organischen Chemie herstellt. In dieser Formel bedeuten
Q1 und Q2 quaternäre Ammoniumgruppen, R1 und R3 gegebenenfalls gleichartige alipathische
Reste und R2 einen beliebigen organischen Rest, wobei die Summe der in den Resten
R1, R2 und R3 enthaltenen Kohlenstoffatome q. bis 1q. und die Summe der in den beiden
Gruppen Q1 und Q2 enthaltenen Kohlenstoffatome 6 bis 1q. beträgt. Die erfindungsgemäß
erhaltenen Produkte sind allgemein physiologisch wirksam, viele von ihnen besitzen
Curare-Wirkung.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen bisquaternären Verbindungen
ist auf vielen Wegen möglich; als Beispiele seien folgende genannt; Ein Diamin wird
mit einer Aminocarbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen
zu dem entsprechenden Diamid umgesetzt, das zwei Aminogruppen enthält, die in an
sich bekannter Weise quaternär gemacht werden. Als Carbonsäurederivate sind z. B.
deren Anhydride oder Ester brauchbar, aber auch Salze von Aminocarbonsäuren mit
Aminen sind zur Umsetzung mit anderen Aminen unter Amidbildung befähigt. Ein anderer
Weg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, zunächst ein
Diamid herzustellen, das in seinen Säureresten reaktionsfähige, in ein Amid umwandelbare
Gruppen trägt. Dies kann z. B. durch Umsetzung von a-Halogencarbonsäurehalogeniden
mit einem Diamin geschehen. Die reaktionsfähigen Gruppen werden dann in Aminogruppen
übergeführt und quarternärgemacht. Ist die reaktionsfähige Gruppe ein Halogenatom
und verwendet man als Amin ein tertiäres Amin, so kann die Einführung der Aminogruppe
in die Verbindung
und das Quaternärmachen dieser Gruppe in einem
Arbeitsgang erfolgen.
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Zum Quaternärmachen lassen sich die zu diesem Zweck üblichen Verbindungen,
wie z. B. organische Verbindungen mit beweglichem Halogenatom, Schwefelsäureester
oder Alkylenoxyde, verwenden.
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Es ist zwar ein bistertiäres Amin bekannt, das man, ausgehend von
p-Phenylendian-iin, durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid undBehandeln des Umsetzungsproduktes
mit Diäthylamin gewonnen hat. Die quaternäre Base dieses Amins ist jedoch nicht
beschrieben. Das Amin selbst ist als Textilbehandlungsmittel vorgeschlagen. Daraus
war jedoch nicht zu ersehen, daß man durch Umwandlung derartiger Amine in quaternäre
Basen zu Produkten mit Curare-Wirkung kommen würde.
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Es war weiterhin bekannt, substituierte Äthylendiamine mit Dicarbonsäureestern
umzusetzen und die erhaltenen Dicarbonsäurediamide in die entsprechenden bisquaterären
Verbindungen umzuwandeln (vgl. A. P. Philipps: »Science«, 112 (195o), S. 536, bzw.
»Chemical Abstracts«, 1951, S.38o6i). Diese Verbindungen unterscheiden sich von
den erfindungsgemäßen lediglich durch die umgekehrte Stellung der Carbonsäureamidgruppe.
Nun ist es aber durch Veröffentlichungen des genannten Verfassers bekanntgeworden,
daß derartige Verbindungen nicht curarewirksamsind (vgl. A. P. Philipp sund J. C.
Castillo: »Journal of the American Chemical Society«, 73 (i951), S. 3949, unten
rechts, und A. P. Philipps: »Chemisches Zentralblatt«, 1953, S. 3705/o6). Unter
diesen Umständen ist es überraschend, daß die erfindungsgemäßen Produkte Curarewirksamkeit
zeigen. Beispiel i 27 Gewichtsteile p-Phenylendiamin werden mit Zoo Gewichtsteilen
Diäthylaminoessigsäurebutylester unter Durchleiten von Stickstoff auf igo bis 21o°
erhitzt, bis kein Butanol mehr abdestilhert. Das als Kristallkuchen zurückbleibende
Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt, F = 151 bis 152°.
84 Gewichtsteile des so erhaltenen N, N'-Bisdiäthylaminoacetyl-p-phenylendiamins
werden in 4oo Gewichtsteilen Benzol aufgeschlämmt und unter Rühren mit 75 Gewichtsteilen
Jodmethyl versetzt. Nach einigem Rühren bei 4o° wird das bisquaternäre Ammoniumsalz
abgesaugt, mit Methanol ausgekocht und aus Wasser umkristallisiert, F = 235°. Beispiel
2 27o Gewichtsteile frischdestilliertes m-Phenylendiamin werden in 62o Gewichtsteilen
Dimethylanilin und 28oo Gewichtsteilen Äther gelöst. Zu der Lösung läßt man unter
Rühren 55o Gewichtsteile Chloracetylchlorid bei 30° zutropfen. Beim Aufarbeiten
erhält man das N, N'-Bis-chloracetyl-m-phenylendiamin schon ziemlich rein; nach
Umkristallisieren aus Eisessig schmilzt es bei 214 bis 2i5°.
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287 Gewichtsteile des Diamids werden mit 6oo Gewichtsteilen einer
33 °/olgen alkoholischen Trimethylaminlösung bei ioo° im Druckgefäß zum bisquaternären
Ammoniumsalz umgesetzt; welches in Wasser sehr leicht löslich ist. Durch Eindampfen
der wäßrigen Lösung im Vakuum kann es als klares, hochviskoses Öl erhalten werden.
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Beispiel 3 6oo Gewichtsteile wasserfreies Äthylendiamin werden mit
375 Gewichtsteilen Diäthylaminoessigsäurebutylester unter Durchleiten von Stickstoff
auf 16o bis 2o5° erhitzt, bis kein Butanol mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand durch Absaugen von öligen Anteilen befreit und dann aus Benzin
umkristallisiert; F = 89 bis gi°. 195,5 Gewichtsteile des so erhaltenen N, N'-Bis-(diäthylaminoacetyl)-äthylendiamin
werden in 40o Gewichtsteilen Benzol gelöst; unter Rühren fügt man 227 Gewichtsteile
Methyljodid hinzu und erwärmt einige Zeit auf 40°. Das bisquaternäre Ammoniumjodid
wird nach dem Erkalten abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; F = 2io bis
2z1°. Beispiel 4 54 Gewichtsteile m-Phenylendiamin werden mit 16o Gewichtsteilen
Dimethylaminoessigsäurebutylester unter Durchleiten von Stickstoff auf 2oo° erhitzt,
bis die Abspaltung des Butanols beendet ist. Das dabei entstandene N, N'-Bis-(dimethylaminoacetyl)-m-phenylendiamin
wird durch Destillation im Vakuum gereinigt (Kp = Zoo bis 220°/0,5 mm Hg) und so
als hochviskoses Öl erhalten. 93 Gewichtsteile desselben werden in der 5fachen Menge
Aceton gelöst und mit einer Lösung von 105 Gewichtsteilen Jodmethyl in der 5fachen
Menge Aceton versetzt; die bei Zimmertemperatur im Verlauf von 2 Stunden ausgeschiedenen
Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. F = 246 bis 247° (Zersetzung).
Beispiel 5 125 Gewichtsteile p-Xylylendiamin werden mit 55o Gewichtsteilen Dimethylaminoessigsäurebutylester
unter Druck 16 Stunden auf 9,oo° erhitzt. Durch Abdestillieren des entstandenen
Butanols und des überschüssigen Esters wird das N, N'-Bis-(dimethylaminoacetyl)-p-xylylendiamin
als Kristallkuchen erhalten. Nach Umkristallisieren aus Xylol und dann aus Aceton
schmilzt dasselbe bei 137 bis 139°. 69 Gewichtsteile davon werden mit 79 Gewichtsteilen
Jodmethyl in Aceton umgesetzt. Das abgesaugte und bei ioo° getrocknete bisquaternäre
Ammoniumjodid schmilzt unter Zersetzung bei 239 bis 24i°. Durch Umkristallisieren
aus viel Methanol wird der Schmelzpunkt nicht erhöht.
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Beispiel 6 241 Gewichtsteile N, N'-Bis-(chloiacetyl)-tetramethylendiamin
(v. Braun, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 7o, S. 99q.) werden
mit 3oo Gewichtsteilen Diäthylamin in 45o Gewichtsteilen trockenem Benzol einige
Stunden bei 5o bis 65° gerührt. Nach Auswaschen des gebildeten Hydrochlorids mit
Wasser wird das Benzol abdestilliert und der feste Rückstand aus Benzin umkristallisiert.
Das so gewonnene N, N'-Bis-(diäthylaminoacetyl)-tetramethy lendiamin schmilzt bei
6o bis 6i,5°. ioo Gewichtsteile desselben werden mit ioo Gewichtsteilen Jodmethyl