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Zierfahren zur Herstellung tertiärer Amine und deren Salzen Die Erfindung
betrifft die Herstellung tertiärer Amine und ihrer wasserlöslichen Salze. Diese
tertiären Amine tragen einen Allrylsubstituenten,welcher an einem endständigen Kohlenstoffatom
eine aromatische Gruppe und einen Cycloalkenyl- oder Cycloallcylidenrest gebunden
enthält. Sie können allgemein in die Gruppe der aromatisch substituierten Cycloalkenyl-
(oder Cycloallcyliden-)tertiäraminoalkyl-methane eingereiht werden. Sie sind wertvolle
therapeutische, besonders antispasmodische und antihistaminische Mittel, besonders
in Form ihrer wasserlöslichen Salze, wie der Säureadditionssalze oder quartären
Ammoniumsalze. Diese Verbindungen besitzen eine der nachstehenden allgemeinen Formeln:
Diese Formeln sind isomer und unterscheiden sich lediglich durch die Stellung der
olefinischen Bindung; in der Formel (a) ist die Doppelbindung exocyclisch, in der
Formel (b) endocyclisch. Die Cycloalkyliden- und Cycloalkenylreste können oder 6
Kohlenstoffatome enthalten, und R bedeutet
eine aromatische Gruppe.
Die Bezeichnung »aromatisch« umfaßt'sowohl Arylgruppen, wie die Phenyl-, substituierte
Phenyl-, Naphthyl-, Xenylgruppe, als auch gewisse heterocyclische Gruppen, wie Thienyl,
Pyridyl, Furyl. Y -ist eine Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und -N =
B eine tertiäreAminogruppe, wie dieDimethylamino-, Äthylmethylamino-, Diäehylamino-,
Dipropylamino-, Dibutylamino-, Piperidyl-, 2-Methylpiperidyl-, Pyrrolidyl-, 2-Methylpyrrolidyl-,
Morpholingruppe. Diese können alle als aliphatische tertiäre AYninogruppen bezeichnet
werden; die heterocyclischen Ringe besitzen deutlich nicht aromatischen Charakter
und können als zwei durch eine zweiwertige Brücke, wie -CH2-, -O- oder -S-, miteinander
verknüpfte Alkylgruppen äufgefaßt werden.
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Umsetzungen, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder
(II)- - - -
durchgeführt- werden, führen manchmal zur Bildung der der Formel (I) entsprechenden
Verbindung, oder es bildet sich die Verbindung nach Formel (II). Die erwähnten Formeln
sind isomer; sie- unterscheiden sich durch die Stellung der Doppelb.indung, sind
aber durch einfache Verschiebung eines Wasserstoffatoms ineinander überführbar.
In einem Reaktionsmedium, wie es für diese Synthesen verwendet wird und in dem eine
starke Base vorhanden ist, stellt sich ein tautomeres Gleichgewicht zwischen den
beiden Formen ein. Die Mengen der beiden im-Gleichgewicht vorhandenen Formen sind
von der Natur der Ausgangsstoffe abhängig; die Form, die tatsächlich entsteht, hängt
nicht nur von diesem Verhältnis, sondern auch von den physikalischen Eigenschaften
der beiden Formen ab. Diejenige Form, die unlöslicher und leichter kristallisierbar
ist, wird sich auch viel leichter abtrennen lassen. Diese Vielzahl von veränderlichen
Größen macht es schwierig, vorherzusagen, ob das Endprodukt die Struktur (I) oder
(II) besitzen wird. Die Struktur der Verbindung kann durch -Oxydationsversuche leicht
bewiesen werden. Selektive Oxydation mit Hilfe von Ozon oder Kaliumpermanganat führt
zur Spaltung des Moleküls an der Doppelbindung und zur Bildung einer Carbonyl-oder
Carboxylgruppe an den Spaltstellen. Wird die Verbindung der Formel (I) einer solchen
Oxydation unterworfen, dann erhält man ein basisches Keton und einen neutralen Anteil,
entweder Cyclopentanon oder Cyclobexanon, die beide leicht zu identifizieren sind.
Die Verbindung der Formel (II) ergibt bei einer solchen Oxydation einen Aminoaldehyd
oder eineAminosäure und keinen neutralen Anteil. Darüber hinaus wurde gefunden,
daß die Ultraviolettabsorptionsspektren in vielen Fällen die Lage der Doppelbindung
in diesen beiden Formeln erkennen lassen. In Formel (I) liegt eine mit dem afomatischen
Kern konjugierte Doppelbindung vor; diese Verbindung pflegt ein Absorptionsmaximum
bei 2q.o bis a5o m,u mit dem Logarithmus des molaren Extinktionskoeffizienten (log
EM) von annähernd q. zu zeigen, vergleichbar demjenigen von Styrol und substituierten
Styrolen. In Formel (II) ist die Doppelbindung isoliert, und der Wert des log EM
in Nachbarschaft von 2q.o bis 25o mu pflegt viel niedriger zu sein.
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Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in der
Form von wasserlöslichen Salzen verwendet, wie sie z. B. durch Säureaddition entstehen.
Zur Salzbildung können solche Säuren verwendet werden, deren Anionen innerhalb der
therapeutischen Dosis des Salzes für den tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich
sind, so daß die den basischen Estern eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften
durch Nebenwirkungen, die den Anionen zugeschrieben werden müssen, nicht abgeschwächt
werden, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäureund
Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure und Weinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Ammoniumsalzen verwendet
werden, die sich von niedrigermolekularen Alkylestern starker anorganischer Säuren,
organischer Sulfonsäuren und ähnlichen ableiten, wie Methylchlorid, Methylbromid,
Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Propylbromid, Propyljodid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat,
Methyl-p-toluolsulfonat.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen durchweg höhe antispasmodische
und mäßige Antihistaminwirksamkeit. Sie sind w.iTksam sowohl gegen Spasmen, die
durch Bariumchlorid ausgelöst werden (muskulotrop) - hier sind sie zo- bis 70-mal
wirksamer als Papaverin -, als auch gegen durch Acetylcholin ausgelöste Spasmen
(neurotrop) - hier erreichen sie r bis 8% der Atropinaktivität. Obwohl Atropin gegenüber
den erfindungsgemäßen Verbindungen und anderen synthetischen antispasmodischen Mitteln
eine wesentlich höhere neurotrope Aktivität besitzt, verursacht es zahlreiche unerwünschte
physiologische Nebenwitrkungen. Daher ist es sehr erwünscht, synthetische Verbindungen
aufzufinden, die diese charakteristischen Nebenwirkungen im Körper nicht auslösen.
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Histamin spielt eine wichtige Rolle bei allergischen Reaktionen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5- bis 5omal wirksamer als Papaverin in bezug
auf das Zurückdrängen der physiologischen Wirkungen des Histamins.
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Verbindungen der Formeln (I) und (II) können erfindungsgemäß in der
nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt werden. Ein aromatisch monosubstituiertes
Acetonitril wird in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Cycloalkanon
unter Wasserabspaltung zur Verbindung (III) kondensiert.
Als Acetonitrile der Formel R C H2 C N können beispielsweise verwendet werden: Phenylacetonitril,
p-Anisylacetonitril, m-Anisylacetonitril, p-Tolylacetonitril, i-Naphthalinacetonitril,
2-Naphthalinacetonitril, 2-Thiophenacetonitril, 3-Thiophenacetonitril, 2-Furanacetonitril,
3-Furanacetonitril, 2-Pyr-Die Verbindung (III) wird dann mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid
in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie Natriumamid, alkyliert und
ergibt ein dreifach substituiertes Acetonitril (IV). In der nachstehenden Reaktionsgleichung
bedeutet X ein Halogenatom.
| idinacetonitril und q:-Pyridinacetonitril' CN |
| R-CH-CN R-C-Y-N = B |
| NaN H |
| C H2 CH + X-Y-N=B 2r CH2 CH -E- HX |
| (C 112)u - C 112 (C 112)n - C H2 |
| (11I) (I V) |
Als tertiäre Aminoalkylhalogenide der Formel X-Y-N = B, in der X ein Halogenatom
(vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod) ist, können beispielsweise verwendet werden:
ß-Diäthylaminoäthyl'halogenid, ß-Dimethylaminoäthylhalogenid, ß-(Äthylmethylamino)-äthylhalogenid,
ß-Dipropylaminoäthylhalogenid, ß-Dibutylaminoäthylhalogenid, 3-Dimethylamino-i-halogenpropan,
3-Diäthylamino-i-halogenpropan, i-Dimethylamino-2-halogenpropan, i-Diäthylamino-2-halogenpropan,
2-Dimethylamino-i-halogenpropan, 2-Diäthylamino-i-halogenpropan, ß-(N-piperidyl)-äthylhalogenid,
3-(N-piperidyl) -i-halogenpropan, i-(N-piperidyl) -2-halogenpropan, 2-(N-piperidyl)
-i-halogenpropan, ß-(N-pyrrolidyl)-ät'hylhalogenid, 3-(N-pyrrolidyl) -i-halogenpropan,
ß-N-(2-Methylpiperidyl)-äthylhalogenid, ß-N-(2-Methylpyrrolidyl) -äthylhalogenid,
ß-(N-morpholinyl) -äthylhalog enid, 3-(N-morpholinyl) -i-halog enpropan.
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Die Doppelbindung in der Verbindung (IV) muß im alicyclischen Ring
liegen. In der letzten Stufe der Synthese wird die Cyanidgruppe entfernt und durch
Wasserstoff ersetzt durch Erhitzen des Nitrils mit Natriumamid in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol.
Nachdem ein Wasserstoffatom am zentralen Kohlenstoffatom wieder eingeführt ist,
ist eine tautomere Verschiebung wieder möglich, und die Verbindung hat dann die
Formel (I) oder (II). Welche Verbindung im größeren Ausmaß gebildet oder in Form
eines Säureadditionssalzes leichter abgetrennt werden kann, hängt von der Eigenart
der beteiligten Stoffe ab, da das Gleichgewichtsverhältnis der beiden Formen für
jeden Stoff ebenso verschieden ist wie die Löslichkeitsverhältnisse seiner Salze.
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Verbindungen, in denen die Doppelbindung im alicyclischen Ring liegt,
aber das Kohlenstoffatom, welches den Ring mit dem Rest des Moleküls verbindet,
nicht umfaßt, können gemäß den vorstehend beschriebenen Methoden synthetisiert werden,
wobei an Stelle eines Cycloalkanons ein Cycloalkenylhalogenid verwendet wird. In
diesem Fall liegt die
.Doppelbindung des Cycloalkenylhalogenids
in bezug auf das Halogenatom in -ß-y- oder y-cS-Stellung. In diesen Verbindungen
ist die Doppelbindung isoliert und hat wenig Neigung, sich umzulagern.
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Aus der schweizerischen Patentschrift 2316o5 ist ein Verfahren zur
Abspaltung der Nitrilgruppe aus a, a-Diphenyl-y-piperidinobutyronitril mit Natriumamid
unter Bildung von i, i-Diphenyl-3-piperidinopropan bekannt. Es war jedoch nicht
vorauszusehen, ob sich die nach dem vorliegenden Verfahren angewandtem aryl-cycloalkyl-
(bzw. -cycloalkemyl-) substituierten Nitrile bei der Abspaltung der Nitrilgruppe
ebenso wie das Diphenylpiperidinobutyronitril verhalten würden, da das gesamte Molekül
der nach dem vorliegenden Verfahren angewandten Nitrile .durch den aliphatischen
Charakter des einen Substituenten (Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe) wesentlich
andere Eigenschaften als das bekannte Diphenylpiperidinobutyronitril besitzt.
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Die antispasmodische Wirkung des bekannten i, i-Diphenyl-3-piperidinopropans
beträgt
0,7 bis 2,51/o der Wirkung von Atropin bei Beseitigung von durch
Acetylcholin hervorgerufenen Spasmen, 63o bis 8oo o/o der Wirkung von Papaverin
bei der Beseitigung von Spasmen, die mit Bariumchlorid hervorgerufen wurden, und
24oo°/o der Wirkung von Papaverin bei der Beseitigung von Spasmen, die mit Histamin
erzeugt wurden. ' Viele der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen
gegenüber dieser bekannten Verbindung große Vorteile, wie aus der folgenden Tabelle
ersichtlich ist:
| Verbindung Acetylch,olin Bariumchlorid Histamin |
| von Beispiel °/o Atropin % Papaverin °/o Papaverin |
| 1 c 110 126o 970 |
| 2C 2,0 2300 2600 |
| 3b 4,0 138o 550 |
| 4b 8,3 66oo 5370 |
| 5b 3,2 1380 1320 |
| 6c 2,6 2880 Ego |
| 7b 2,5 158o 8oo |
| 8b 2,5 1550 535 |
| °/o Pyribenzamin |
| ioC 2,0 - 8,7 |
| iic 3,2 - 27,5 |
| 13C 2,5 - 2119 |
Die Verbindungen der Beispiele g b und 13 c besitzen außerdem gleiche oder größere
analgetische Wirkung als das unter der Handelsbezeichnung bekannte »Aminopyrin«.
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Die folgenden Beispiele sollen die Umsetzungen erläutern. Für die;
Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel i a) Cyclohexylidenphenylacetonitril In einen mit Rührer,
Thermometer und Tropftrichter versehenen, 21 fassenden Dreihalskolben wurden 6oo
ccm absoluter Äthylalkohol eingefüllt und 23 g Natrium darin gelöst. Dann wurden
117 ccm Benzylcyanid zugesetzt; nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur
ließ man ioo g Cyclohexanon allmählich durch den Tropftrichter unter Rühren in die
Mischung einfließen. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt,
gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt
wurde mit Äther erschöpfend extrahiert, die Ätherschicht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und erneut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels wurde der Rückstand zweimal unter
vermindertem Druck destilliert und ergab 89,5 g Cyclohexylidenphenylacetonitril
vom Kpo,7 125 bis 131'.
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b) (ß-Piperidyläthyl)-d l-cyclohexenylphenylacetonitril Zu einer gerührten
Suspension von 11,79 feinverteiltem Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol, die
sich in einem mit Thermometer und Tropftrichter versehenen Dreihalskolben befand,
wurden 49,3 g des in dem Teil a) erhaltenen Produktes zugegeben. Nachdem die Mischung
auf 70° erwärmt wurde, setzte man tropfenweise 37 g N-Piperidyläthylchlorid in 5o
ccm trockenemToluol zu und erhitzte die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß.
Zuerst wurde Alkohol und dann Wasser zugesetzt, um das überschüssige Natriumamid
zu zersetzen. Diese Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert und die ätherischen
Extrakte mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden
mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die in Freiheit gesetzte organische
Base mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation entfernt
und der rohe Rückstand von (ß-Piperidyläthyl)-dl-cyclohexenylphenylacetonitril in
sein Hydrochlorid übergeführt durch den Zusatz überschüssiger verdünnter Salzsäure
und durch Rühren bis zur Kristallbildung. Nach dem Filtrieren und Trocknen wurden
79,2 g kristallines Hydrochlorid erhalten, welches nach dem Umkristallisieren
aus verdünnter Schwefelsäure bei 2o6 bis 2o8° schmolz. Die freie Base :hat die Strukturformel
c) i-(N-Piperidyl)-3-phenyl-3-(d 1-cyclohexenyl)-propan Zu einer
gerührten Suspension von 19,59 feinverteiltem Natriumamid in 250 ccm
trockenem Toluol wurden 25,8g (ß-Piperidyläthyl)-d 1-cyclohexenylphenylacetonitril
[aus dem Hydrochlorid der Stufe b) durch Zugabe eines Überschusses an Natriumhydroxyd,
Extralotion mit Äther, sorgfältiges Trocknen und Abtrennen der freien Base gewonnen]
zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit
Alkohol und Wasser zwecks Zerstörung des überschüssigen Natriumamids vermischt.
Diese Mischung wurde mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte mit verdünnter
Salzsäure gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden mit verdünntem Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht, die in Freiheit gesetzte organische Base mit Äther extrahiert,
die ätherischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck
destilliert. Es wurden 13,5 g Amin vom Kp"5 169 bis i72° erhalten. Nachdem
das Amin in verdünnter Salzsäure gelöst und abgekühlt wurde, schied sich das Hydrochlorid
des Amins ab. Es wurde filtriert und zweimal aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert
und ergab io g i-(N-Piperidyl) -3-phenyl-3-(41-cyclohexenyl) -propan-hydrochlorid
vom F. = 244 bis 2q.6°. Beispiel 2 a) Cyclopentylidenphenylacetonitril Eine Mischung
aus 23 g Natrium in 6oo ccm absolutem Äthylalkohol, 117 ccm Benzylcyanid
und 84,1 g Cyclopentanon läßt man in der in dem Beispiel i, Stufe a), für die entsprechende
Reaktion unter Verwendung von Cyclohexanon beschriebenen Weise reagieren. Das Produkt
ging bei Kpo,6 134 bis 17o° über und wurde beim Stehen zum Teil fest. Beim Zusatz
von Petroläther (Kp. 6o bis 70°) kristallisierte Phenylacetamid aus, das durch Filtrieren
abgetrennt wurde. Erneute Destillation des Filtrats ergab 47 g Cyclopentylidenphenylacetonitril
vom Kpo,E 155 bis i69°.
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b) (ß-Piperidyläthyl)-d i-cyclopentenylphenylacetonitril wurde gemäß
der in dem Beispiel i, Stufe b), beschriebenen Methode aus 47 g Cyclopentylidenplieny
lacetonitril, 38 g N-Piperidyläthylchlorid und einer Suspension von 11,7 g Natriumamid
in Toluol hergestellt. Das rohe Amin, 59,8 g, wurde nicht in das Hydrochlorid übergeführt,
sondern für die nächste Reaktion direkt verwendet.
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c) i-(N-Piperidyl)-3-phenyl-3-(di-cyclopentenyl)-propan wurde gemäß
der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus 59,8 g rohem (ß-Piperidyläthyl)-di-cyclopentenylphenylacetonitril
und einer Suspension von 31,:29 Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt.
Die freie Base ging bei Kpa,4 132 bis 14o° über. Das Hydrochlorid wurde durch 'Auflösen
des freien Amins in trockenem Äther und Zugabe eines Überschusses an alkoholischem
Chlorwasserstoff hergestellt. Der ausgeschiedene, rohe feste Körper wurde abfiltriert,
einmal aus Isopropylalköhol und zweimal aus einer Mischung von absolutem Alkohol
und trockenem Äther umkristallisiert und ergab 3,7 g i-(N-Piperidyl) -3 -phenyl-3
- (41-cyclopentenyl) -propanhydrochlorid, F. = 227° (unter Zersetzung). Diese Verbindung
hat .die Strukturformel
Beispiel 3 a) (ß-Diäthylaminoäthyl)-di-cyclohexenylphenylacetonitril wurde gemäß
der in dem Beispiel i, Stufe b), beschriebenen Methode aus 41 g Cyclohexylidenphenylacetonitril
des Beispiels I, 28,3 g Diäthylaminoäthylchlorid und einer Suspension von 9,8 g
Natriumamid in 20o ccm Toluol hergestellt. Das rohe basische Produkt, 52 g, wurde
nicht gereinigt, sondern direkt für die folgende Reaktion verwendet. b) i-Diäthylamino-3-phenyl-3-(d
1-cyclöhexenyl)-propan wurde gemäß der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen
Methode aus 52g rohem (ß-Diäthylaminoäthyl)-d 1-cyclohexenylphenylacetonitril und
einer Suspension von 27,3 g Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt.
Die freie Base destillierte bei Kpo,7 128 bis i33° über und wurde in einer
Ausbeute von 25,2 g erhalten. Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man das
freie Amin in trockenem Äther löste und einen Überschuß an alkoholischem Chlorwasserstoff
zusetzte. Der ausgeschiedene rohe feste Körper wurde filtriert und ergab 21 g vom
F. = 114 bis II7°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem
Alkohol und absolutem Äther schmolz die Substanz bei I27 bis 129o. Beispiel 4 a)
(ß-Dimethylaminoäthyl)-d 1-cyclopentenylphenylacetonitril Zu einer gerührten Suspension
von 18,79 feinverteiltem Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol wurden 37,6g
Cyclopentylidenphenylacetonitril des Beispiels 2, Stufe a), gegeben. Nach
30 Minuten langem Rühren wurden 28,9 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
portionsweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß
auf i io° erhitzt und danach zwecks Zerstörung des überschüssigen
Nätriumamids
zuerst mit Alkohol und dann mit Wasser versetzt. Diese Mischung wurde mit Äther
extrahiert und die ätherischen Extrakte mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die
sauren Waschflüssigkeiten wurden mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht,
die in Freiheit gesetzte organische Base mit Äther extrahiert, diese ätherischen
Extrakte mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der
Äther wurde durch Destillation entfernt; es hinterblieben 38 g rohes (ß-Dimethylaminoäbhyl)-41-cyclopentenylphenylacetonitril,
das bei der folgenden Reaktion direkt verwendet wurde. b) i-Dimethylamino-3-phenyl-3-cyclopentylidenpropan
wurde gemäß der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus 38g ,rohem
(ß-Dimethylaminoäthyl)-d i-cyclopentenylphenylacetonitril und einer Suspension von
23,49 Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt. Die freie Base, 2i,4
g, ging bei Kp0, 5 I io bis i i9° über. Die Fraktionierung ergab i8,3 g vom Kpo,5
1o9 bis i i2°. Das Hydrochlorid wurde unter Verwendung von trockenem Äther 'und
alkoholischem Chlorwasserstoff hergestellt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus
einer Alkohol-Äther-Mischung wurde das Hydrochlorid des i-Dimethylamino-3-phenyl-3-cyclopentylidenpropans
in reiner Form erhalten; F. = 2o2 bis 2o4° (unter Zersetzung). Die freie Base besitzt
fö"lgende Strukturformel:
Eine Probe des Hydrochlorids wurde mit einem Überschuß an wäßriger Kaliumpermanganatlösung
behandelt und die Mischung mit Wasserdampf destilliert. Aus dem Filtrat wurden beträchtliche
Mengen Cyclopentanon, durch sein Dibenzalderivat identifiziert, abgetrennt und dadurch
die exocyclische Lage der Doppelbindung im Aminhydrochlorid bewiesen. Beispiel 5
'a) (ß-Dimet'hylaminoäthyl)-41-cyclohexenylphenylacetonitril wurde gemäß der in
dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 28,6- Cyclohexylidenphenylacetonitril
des Beispiels i, 2o,9 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und einer Suspension
von 13,6 g Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol hergestellt. Die erhaltenen 35,4
g an basischem Produkt wurden direkt bei der nächsten Reaktion verwendet, b) i-Dimethylamino-3-phenyl-3-(d
1-cyclohexenyl)-propan wurde gemäß der im Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode
aus 354g rohem (ß-Dimethylaminoäthyl)-di-cyclohexenylphenylacetonitril und einer
Suspension von :2o,5 g Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt. Das
basische Produkt wurde zweimal unter vermindertem Druck destilliert und ergab 15,49
vom KP, 135 bis i37°. Es wurde unter Verwendung von trockenem Äther und alkoholischem
Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid übergeführt und ergab nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 10,2 g vom F. = 141,5 bis l44°. Die freie Base hat die
Strukturformel
Beispiel 6 . a) Eine Mischung von 22,2g Natrium in 58o ccm absolutem Alkohol, 142,3
g m-Methoxybenzylcyanid und 97 g Cyclohexanon ließ man in der Weise reagieren, wie
es in dem Beispiel i, Stufe a), für das entsprechende unsubstituierte Benzylcyanid
beschrieben wurde. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab
157 g vom Kpo.s 152 bis i59°.
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b) (ß-Piperidyläthyl-41-cyclohexenyl-m-methoxyphenyl-acetonitril wurde
gemäß der in dem Beispiel i, Stufe b), beschriebenen Methode aus 33,7 g Cyclohexyliden-oder
Cyclöhexenyl-m-methoxyphenylacetonitril, 22,2 g N-Piperidyl-äthylchlorid und einer
Suspension von 7 g Natriumamid in Zoo ccm Toluol hergestellt. Das rohe basische
Produkt, 448 g, wurde direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet. c) i-(N-Piperidyl)-3-(m-methoxyphenyl)-3-(di-cyclohexenyl)-propan
wurde gemäß dea- in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus 41,8g rohem
(ß-Piperidyläthyl)-41-cyclohexenyl-m-methoxyphenylacetonitril und einer Suspension
von 19,3 g Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol hergestellt. Die freie Base wurde
unter vermindertem Druck destilliert; KPO 7 174 bis 19o°. Das Hydrochlorid wurde
unter Verwendung von trockenem Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff hergestellt.
Das Hydrochlorid wurde zweimal aus einer Äther-Alkohol-Mischung und einmal aus Benzol-Petroläther
umkristallisiert und ergab 38 g Hydrochlorid vom F. = 192,5 bis 193°.
Beispiel
7 a) (y-Piperidylpropyl)-d i-cyclohexenylphenylacetonitril wurde gemäß der in dem
Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 296 g Cyclohexylidenphenylacetonitril
des Beispiels 1, 29,8g N-Piperidylpropylchlorid-hydrochlorid und einer Suspension
von i4 g Natriumamid in Zoo ccm Toluol hergestellt. Die erhaltenen 39,5 g rohes
basisches Produkt wurden direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet.
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b) i-(N-Piperidyl)-4-phenyl-4-(dl-cyclohexenyl)-butan wurde gemäß
der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus 39,5 g rohem (y-Piperidylpropyl)-d
i-cyclohexenylphenylacetonitril und einer Suspension von 2o g Natriumamid in 25o
ccm trockenem Toluol hergestellt. Das rohe basische Produkt wurde unter vermindertem
Druck destilliert und ergab 16,1 g vom Kpi 178 bis 186°. Sein Hydrochlorid wurde
unter Verwendung von trockenem Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff hergestellt;
es wurden 16,7 g Rohmaterial vom F. = 142 bis 173° erhalten. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester hatte das Hydrochlorid den F. = 162 bis 16q.'.
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Beispiel 8 a) (ß-Dimethylaminoäthyl)-d i-cyclohexenylm-methoxyphenyl-acetonitril
wurde gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus
33,79 Cyclohexyliden-oder Cyclohexenyl-m-methoxyphenylacetonitril des Beispiels
6, 21,7g Dimethylaminoäthylchloridhydrochloridund einer Suspension vonl4g Natriumamid
in Zoo ccm Toduol hergestellt. Die erhaltenen 32,9 g rohes basisches Produkt wurden
direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet. b) i-Dimethylamino-3-(m-methoxyphenyl)-3-(41-cyclohexenyl)-propan
wurde gemäß der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus 32,9g rohem
(ß-Dimethylaminoäthyl) -41-cyclohexenyl-m - methoxyphenylacetonitril und einer Suspension
von 17,5 g Natriurnamid in Zoo ccm trockenem Toluol hergestellt. Das rohe basische
Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert; Kpo,8 133 bis 153'. Sein Hydrochlorid
wurde unter Verwendung von trockenem Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff hergestellt.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther und aus Essigsäureäthylester wurde
reines Hydrochlorid vom F. = 126 bis 128' erhalten.
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Beispiel g a) (ß-Pyrrolidyläthyl)-d i-cyclohexenylp'henylacetonitril
wurde gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 29,6g Cyclohexylidenphenylacetonitri.l
des Beispiels 1, 25,6 9 N-Pyrrolidyläthylchlorid-hyd@rochlorid und einer
Suspension von 14 g Natriumamid in Zoo ccm Toluol hergestellt. Die erhaltenen 38,7
g rohes basisches Produkt wurden direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet.
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b) Eine Mischung aus 38,7 g rohem (ß-Py rrolidyläthyl)-dl-cyclohexenylphenylacetonitril
und einer Suspension von 2o,5.- Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol ließ man
in der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Weise reagieren. Das rohe basische
Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab i8,4 g vom Kpo,7 149
bis 153°. Sein Hydrochlorid wurde unter Verwendung von trockenem Äther und alkoholischem
Chlorwasserstoff hergestellt; es wurden 19,6 g Rohmaterial vom F. = 173 bis 181°
erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus Alkohol-Äther ergab 5 g Hydrochlorid
vom F. = 189 bis igi', das entweder i-(N-Pyrrolidyl)-3-phenyl-3-cyclohexylidenpropan-
oder i-(N-Pyrrolidyl)-3 - phenyl-3-(d i -cyclohexenyl) -propan-hydrochlorid ist.
Beispiel io a) Eine Mischung aus 2o,2 g Natrium in 525 ccm absolutem Alkohol, i29
g p-Methoxybenzylcyanid und 73,5 g Cyclopentanon ließ man in der in dem Beispiel
i, Stufe a), beschriebenen Weise reagieren. Das destillierte Produkt erstarrte;
F. = 64 bis 66'. b) (ß-Dimethylaminoäthyl)-d i-cyclopentenylp-methoxyphe!nylaceton.itril
wurde gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 11,2 g Cyclopentylidenode.r
Cyclopentenyl - p - methoxyphenylacetonitril, 7,6 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
und einer Suspension von 5 g Natriumamid in i So ccm Toluol hergestellt. Das erhaltene
rohe basische Produkt wurde direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet. c) i-Dimethylamino-3-(p-methoxyphenyl)-3-cyclopentylidenpropan
wurde gemäß der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Methode aus der gesamten
Menge rohem (ß-Dimethylaminoäthyl)-di-cyclopentenylp-methoxyphenylacetonitril und
einer Suspension von io g Natriumamid in i5o ccm trockenem Toluol hergestellt. Das
rohe basische Produkt wurde direkt in sein Hydrochlorid unter Verwendung von trockenem
Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff übergeführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren
des Rohproduktes aus Essigsäureäthylester wurde reines Hydrochlorid vom F. = 185,5
bis 186,5' erhalten. Beispiel ii a) Eine Mischung von 16,5 g Natrium in q.30 ccm
absolutem Alkohol, 88,3 g 2-Thienylacetonitril (vgl. Blicke und Z i en ty , Journal
Am. Chem. Soc., Bd. 63, 1941, SS.:2945 und 2946) und 6o,5 g Cyclopentanon ließ man
in der in dem Beispiel i, Stufe a), beschriebenen Weise reagieren. Die Destillation
des
Produktes unter vermindertem Druck ergab 49 g vom Kp. 143 bis
i5o°. Das Öl kristallisierte beim Stehen; nach dem Umkristallisieren aus Petroläther
(Kp. 6o bis 7o°) hatte es einen F. von 46 bis 48°.
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b) (ß-Dimethylaminoäthyl)-d i-cyclopentenyl-(2-thienyl) -acetonitril
wurde gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 249 Cyclopentyliden-
oder dl-Cyclopentenyl-(2-thienyl)-acetonitril, 18,2 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
und einer Suspension von 12 g Natriumamid in 200 ccm trockenem Toluol hergestellt.
Die auf diese Weise erhaltene rohe Base wurde direkt bei der nächsten Reaktion verwendet.
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c) Eine Lösung des rohen (ß-Dimethylaminoäthyl)-di-cyclopentenyl-(2-thienyl)-acetonitrils
in einer Suspension von 2o g Natriumamid in 200 ccm trockenem Toluol ließ man in
der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Weise reagieren. Die rohe Base wurde
unter vermindertem Druck destilliert Kpi 125 bis 15o°. Die Base wurde unter Verwendung
von Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochlorid übergeführt. Das
Rohprodukt, 11, 5 g, wurde aus Alkohol-Äther umkristallisiert und mit Essigsäureäthylester
ausgezogen, um das nicht umgesetzte Nitril zu entfernen. Reines Hydrochlorid, da"s
entweder i-Dimethylamino-3-(2-thienyl)-3-cyclopentylidenpropa,n- oder i-Dimethylamino-3'-
(2-thienyl) -3 - (d r-cyclopentenyl)-propan-hydrochloTid ist, hat einen F. = 2oo,5
bis 2o3,5°.
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Beispiel z2 a) (ß-Piperidyläther)-d i-cyclopentenyl-(2-thienyl)-acetonitril
wurde gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 249 Cyclopentyliden-
oder d i - Cyclopentenyl - (2 -thienyl) - acetoni-hril, 23,3 g 1\T-Piperidyläthylchlorid-hydrochlorid
undeiner Suspension von 12 g Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol hergestellt.
Die erhaltene rohe Base wurde direkt in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
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b) Eine Lösung von rohem (ß-Piperidyläthyl)-di-cyclopentenyl-(2-thienyl)-acetonitril
in einer Suspension von 2o g Natriumamid in Zoo ccm trockenem Toluol ließ man in
der in dem Beispiel i, Stufe c), beschriebenen Weise reagieren. Die freie Base wurde
unter vermindertem Druck destilliert; KP12 14o bis 165°. Die Base wurde unter Verwendung
von Äther und alkoholischem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochlorid übergeführt. .Das
Rohprodukt, I2 g, wurde dreimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. und ergab
entweder das Hydrochlorid von i-(N-Piperidyl)-3-(2-thienYl)-3-cyclopentylidenpropan
oder von i-(N-Piperidyl)-3-(2-thienyl)-3-(di-cyclopentenyl)-propan;F.= 166 bis 168,5°.
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Beispiel 13
a) 42-Cyclopentenylphenylacetonitril Eine gerührte
Suspension von feinverteiltem Natriumamid in 200 ccm trockenem Toluol wurde mit
ioo .g Benzylcyanid versetzt und die Temperatur unterhalb 40° gehalten. Nachdem
1/2 Stunde gerührt wurde, setzte man allmählich und bei einer Temperatur unterhalb
30° 87,4 g 4 2-Cyclopentenylchlorid zu. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt,
gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt
wurde erschöpfend mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und erneut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels wurde der Rückstand zweimal unter
vermindertem Druck destilliert. Es wurden 85,6g (54,50/0) 4 2-Cyclopentenylphenylacetoniiril
vom Kp$ 144 bis 151° erhalten.
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b) (ß-Dimethylaminoäthyl)-42-cyclopentenylphenylacetonitril wurde
gemäß der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus :2g g d
2-Cyclopentenylphenylacetonitril, 22,7g Dimethylaminoäthylahloridhydrochlorid und
einer Suspension von 15 g Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt. Die
erhaltene rohe Base wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet. Das Hydrochlorid
hat nach der Reinigung einen F. = 214,5 bis 216,50. Die freie Base besitzt die Strukturformel
c) i-Dimethylamino-3-phenyl-3-(d2-cyclopentenyl)-propan wurde gemäß der in dem Beispiel
i, Stufe c), beschriebenen Methode aus der Gesamtmenge an rohem (ß-Dimethylaminoäthyl)-d2-cyclopentenylphenylacetonitril
und einer Suspension von 25 g Natriumamid in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt.
Das basische Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab eine Ausbeute
von 23,5 g (65"/ü), Kpi 116 bis 117°. 18,5 g davon wurden unter Verwendung von Äther
und alkoholischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt; es wurden 14,6
g rohes, kristallines Produkt vom F. = 114 bis 123° erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester ergab reines Hydrochlorid vom F. = 12,9 bis 132°.
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d) Jodmethylat des i-Dimethylamino-3-phenyl-3-(d 2-cyclopentenyl)-propans
Eine Lösung von 5 g i-Dimethylamino-3-phenyl-3-(42-cyclopentenyl)-propan und 3 ccm
Methyljodid in 25 ccm Aceton wurde über Nacht stehengelassen. Nach dem Zusatz von
Äther zum Filtrat schied sich das lodmethylat ab und wurde abfiltriert; Ausbeute
8 g, F. = 122 bis 128°. Nachdem
es einmal aus Aceton-Äther und
zweimal aus Wasser umkristallisiert worden war, erhielt man 2 g reines jodmethylat
vom F. = 171 bis i73,5°. Beispiel 14 a) d 2-Cyclohexenylphenylacetonitril wurde
nach der gleichen Methode wie in dem Beispiel 13, Stufe a), aus ioo g Benzylcyanid,
137,1 g d2-Cyclohexenylbromid und einer Suspension von 4o g Natriumamid in
25o ccm trockenem Toluol hergestellt. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck
destilliert und ergab eine Ausbeute von 88,2 g; Kp. 168 bis 174o.
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b) (ß-Piperidyläthyl)-d 2-cyclohexenylphenylacetonitril wurde gemäß
der in dem Beispiel 4, Stufe a), beschriebenen Methode aus 44,1g A-Cyclohexenylphenylacetonitril,
41 g N-Piperidyläthylchloridhydrochlorid und einer Suspension von 21 g Natriumamid
in 25o ccm trockenem Toluol hergestellt. Das rohe basische Produkt wurde direkt
für die nächste Umsetzung verwendet. Das Hydrochlorid des (ß-Piperidyläthyl) -d
2-cyclohexenylphenylacetonitrils hatte einen F. = 216 bis 218° (unkorrigiert), das
jodmethylat einen F. = 158 bis 16o°. Die freie Base hat die Strukturformel
c) i-(N-Piperidyl)-3-phenyl-3-(d2-cyclohexenyl)-propan wurde gemäß der in dem Beispiel
i, Stufe c), beschriebenen Methode aus dem rohen (ß-Piperidyläthyl)-d2-cyclohexenylphenylacetonitril
und einer Suspension von 349 Natriumamid in 30o ccm Toluol hergestellt. Das basische
Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab eine Ausbeute von 18,8
g; Kp1,1 163 bis i7o°. Das Produkt wurde unter Verwendung von Äther und alkoholischem
Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt; es wurden 15,2 g rohes, kristallines
Produkt vom F. = 114 bis 123° erhalten. Einmaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
ergab reines i - (N-Piperidyl) -3-phenyl-3-(d 2-cyclohexenyl)-propan-hydrochlorid;
F. = 182 bis 184° (unkorrigiert).