DD202547A5

DD202547A5 - Verfahren zur herstellung von basischen acylamiden von (5-amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl) (aryl)methanonen

Info

Publication number: DD202547A5
Application number: DD82241009A
Authority: DD
Inventors: Horace A Dewald; Lawrence D Wise; David M Lustgarten
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1983-09-21
Also published as: ES513399A0; EP0068806A3; ES8304550A1; JPS584771A; FI822260A0; ES8305350A1; FI822260L; ES513398A0; ES8304551A1; ZA824468B; ES513375A0; EP0068806A2; NO822100L; GR76155B; DK282882A; IL66109A0; AU8515182A

Abstract

Basische Acylamide von (5-Amino-1,3-dialkyl-pyrazol-4-yl)-(aryl)methanonen werden u.a. hergestellt durch Umsetzung eines 5-Acylaminopyrazols mit einer tert.-Amino-Verbindung oder durch Acylierung der entsprechenden 4-Brom-verbindung. Diese Substanzen, ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze sowie daraus hergestellte Arzneimittel sind geeignet zur Behandlung von Psychosen.

Description

241009 2

Beschreibung

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von basischen Acylamiden von (5-Amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl) (aryl)methanonen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von basischen Acylamiden von (5-Amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl)(aryl)methanonen und deren pharmakologisch verträglichen Salzen. Die so erhaltenen Verbindungen sind geeignet als Mittel zur Behandlung von Psychosen.

Ziel der Erfindung:

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer zur Behandlung von Psychosen geeigneter Mittel zu entwickeln und dadurch neue wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.

/2

1 009 2

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In der GB-PS 1 337 315 sind bestimmte 4-Benzoyl-5-aminopyrazol-Verbindungen beschrieben, von denen angegeben ist, daß sie als entzündungshemmende und analgetische Mittel und Muskelrelaxantien geeignet sind.

Die US-PS 3 558 605 beschreibt bestimmte 4-Aroyl-5-aminopyrazole, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyrazol/3,4-e7/^,47d.iazepin-7-(iH)-onen geeignet sind.

Ih der US-PS 3 660 425 sind bestimmte 4-Aroyl-5-aminopyrazole angegeben, die als dämpfende Mittel für das zentrale Nervensystem sowie als chemische Zwischenprodukte geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung: 20

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

H O ,* ·*

in der R' und R'' gleich oder verschieden sein können und jeweils ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; R. ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-

/3 -CAIIG

24 100 9 2-->-

stoffatomen; R_? eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R-, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Alkarylgruppe; R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Alkaryl-, Cycloalkengruppe mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cyclo-. alkenongruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder R^ und R< zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, eine Dihydropyridine Tetrahydropyridine Piperazin·, Piperidin-j Pyrrolidin-oder Morpholingruppe. bedeuten, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Benzylgruppen substituiert sein kann; oder ehe der folgenden Gruppen bedeutet,

2/ 1 Π Π Q 4 ι UU j

N-H

in der B^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet;

10

20

in der die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung angibt^ D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; Bp ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; B, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe; B. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

in der B_E ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

/5

_ - ..M . Λ Λ Λ

χί

in der die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung angibt. B_A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trir-' fluormethylgruppe; By ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe; Bg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

/6

4 ι U U b /

Ar eine Phenyl; durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe; eine 2-,3-oder A-Pyridyl-, oder 2- oder 3-Thienylgruppe bedeutet; A eine Bindung oder die Gruppe 5 OCH₂CH₂, SCH₂CH₂ oder NRg bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; a und a^! 0-r6 bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn a 1 ist, R¹ ein Wasserstoffatom sein muß sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I'

R' ₂) „-A- (CR" ) ,-N

2'a' Ar ' X

in der R-bis R, , A, R¹, R¹¹, a' und Ar die oben angegebene Bedeutung haben und a^t! 0-5 bedeutet₍sowie deren-pharmakologisch verträglichen Salzen.

Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel IV

N Ji

R₁ τ

Ar

Ii

υ y 2

umsetzt mit einer Verbindung der Formel V.

K-A-(CR¹'₂)_a>-N '

\ V

in der R₁ bis R, R¹, R", Ar, A, a und a^! die oben an gegebene Bedeutung haben, M ein Wasserstoff-· oder Alkalimetallatom und X ein Halogenatom bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

O /R₃

ü:-(CR'₂)_a-Ä-(CR"₂)_a,-N

f ^L

mit einer Verbindung der Formel X O

Ar-C-Z _

wobei R₁ tüsRj , R^!, R^M·, Ar, A, a und a' die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder ein Äquivalent dazu bedeutet»

/8

1 009 2

Die Verbindungen der Formel I, "bei denen das Kohlenstoffatom in ot -Stellung zu der Amidocarbonylgruppe eine Methylengruppe (d. h. CHp) ist, können ferner her gestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I'

. Jl L^ ^J^ /^R3

(CR' ) „-A-(CR",) .,-N

Ar " ^R4

mit einer Base.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Psychosen. Sie können in Form von Arzneimitteln angewandt werden, bestehend im wesentlichen aus einer Verbindung der Formel I oder deren Gemischen.in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger«,

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach einem der verschiedenen Verfahren hergestellt werden, ausgehend von bekannten Substanzen oder solchen, die offensichtliche Abwandlungen darstellen«

Bei einer bevorzugten Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein 5-Amino-4-aroylpyrazol der Formel II

/9

_ . ..λ ,η Λ /Ί .. i\ n~* l\Cki

^N NH₂

N*⁰

¹ Ar

umgesetzt mit einem Acylierungsmittel der Formel III

15 0

Y-C-(CR¹ 2)a~^x JJi-

20 unter Bildung des entsprechenden 5-Acylamino-pyrazols der allgemeinen Formel IV

f 2 H

;. T

N-C-(CR

>^ ^° ϊ7

R₁-- r

Ar

/io

-EAÜG 1982*027092

24 1009

Bei dem Acylierungsmittel der Formel III bedeuten X und Y vorzugsweise Halogenatome, wobei Bromatome bevorzugt sind. X kann auch andere Gruppen bedeuten, wie sie dem Fachmann als "austretende

. 5 Gruppen" bekannt sind. Die Reaktion zwischen Verbindungen der Formeln II und III wird im allgemeinen in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel durchgeführt. Wenn Y ein Halogenatom ist, ist. vorzugsweise ein Halogenwasserstoffakkzeptor wie ein tert.-Amin, Pyridin oder eine anorganische Base wie Natriumbicarbonat zugegen. Die Reaktionsteilnehmer werden allgemein im Verhältnis 1:1 angewandt, wobei jedoch ein Überschuß an Verbindung III annehmbar ist. Geeignete Lösungsmittel sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, aromatischen Kohlenwasserstoffe und Ether. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan und deren Gemische. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 ⁰C durchgeführt werden und läuft im allgemeinen innerhalb von Zk Stunden vollständig ab. Im allgemeinen wurde beobachtet, daß die Reaktion im wesentlichen innerhalb von 2 bis 5 Stunden vollständig abgelaufen ist, wenn eine Temperatur von 60-80 C angewandt wird. Die erforderlichen Ausgangssubstanzen der Formel I können hergestellt werden, wie in der US-PS 3 660-425 und der GB-PS 1 337 315 angegeben. Die Acylierungsmittel der Formel III sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV werden anschließend umgesetzt mit einer Verbindung der Formel V

/11

-&AÜG,1982*O27Ü92

100 9 2

wobei Verbindungen der Formel I entstehen. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Verbindung V angewandt. Das Symbol M in der Formel V bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom₀ So bedeutet, wenn A die Gruppe NRg ist M vorzugsweise ein Wasserstoffatom und wenn A die Gruppe OCHpCHp oder SCHpCH₂ bedeutet, vorzugsweise ein Natriumatom. Die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V wird im allgemeinen in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel wie einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ether, einem niederen Alkohol oder deren Gamischen durchgeführt. Wenn M ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch halogenierte Kohlen-Wasserstoffe angewandt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Hexan, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Chloroform» Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -10 bis 100 C durchgeführt werden und ist im allgemeinen innerhalb von 30 Stunden vollständig abgelaufen. Bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C wurde beobachtet, daß die Reaktion innerhalb von ungefähr 5 bis 10 Stunden im wesentlichen vollständig abläuft. Bei einer Reaktion, bei der ein Halogenwasserstoff gebildet wird, z. B.

wenn M ein Wasserstoffatom und X ein Bromatom bedeutet, sollte vorzugsweise ein Säureakkzeptor wie ein tert.-Amin, Pyridin oder einer anorganische Base wie Natriumbicarbonat zugegen sein.

/12

- 5. AUG. 1982*027092

241009

Bei dem zweiten erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird ein 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel VI

Il

»1 10

^N - : NK₂

Vl

mit einem Acylierungsmittel der Formel III umgesetzt. Die Reaktion zwischen den Verbindungen III und VI wird durchgeführt im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie für die Reaktion zwischen den Verbindungen II und III angegebene Die, Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden wie in der US-PS 3 660 425 angegeben.

Die bei der Umsetzung der Verbindungen III und VI entstehenden Produkte besitzen die allgemeine Formel VII ' 25

κ-Α ^H °. ^N Ml

N-C-(CR¹ N

Ji

/13

1 009 2 -

und werden anschließend umgesetzt mit einer Verbindung der Formel V, wobei im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen angewandt werden wie für die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V angegeben.

Die bei der Reaktion zwischen den Verbindungen V und VII entstehenden Produkte besitzen die allge meine Formel VIII 10

f ?

if ^Rl

/ 3

und werden anschließend bromiert unter Verwendung einer = äquivalenten Menge oder eines geringen Über schusses Brom unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

ι 2 η Ο ,R,

N f ii /3

-y ^. .N-C-(CR* ) -A-(CR" ).-N

χ ··

Br

Die Bromierung wird im allgemeinen in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie einem nicht-reagieren

24 10 0 9 2 - *-

den halogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Ether, niederen Alkohol, niederer Alkansäure oder deren Gemischen durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol und Essigsäure. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 50 ⁰C durchgeführt und ist im wesentlichen innerhalb von 5 Stunden vollständig abgelaufen.

Die Verbindungen der Formel IX werden dann in einer zweistufigen Reaktionsfolge zu den Endprodukten der Formel I umgesetzt. In der ersten Stufe wird die Verbindung der Formel IX mit z. B. einer Verbindung wie Butyllithium metalliert und das so erhaltene Lithiumderivat wird dann in der zweiten Stufe umgesetzt mit einer Verbindung der Formel X

Ar-C-Z γ

wobei Z ein Halogenatom, eine Alkoxagruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine entsprechende Gruppe, wie sie dem Fachmann bekannt ist, bedeutet. Vorzugsweise bedeutet Z ein Chloratonu Die Einführung von Lithium wird unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ether oder deren Gemischen durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran,

/15

- c ii nc λ G Q o * η ο Ί η ο ο

Diethylether und Hexan. Mindestens zwei Äquivalente der lithiumhaltigen Verbindung werden angewandt und ein weiteres Äquivalent für jedes "aktive" Wasserstoffatom in der Verbindung der Formel IX₀ Im Zusammenhang mit dieser Reaktion ist dem Fachmann klar, was unter dem Ausdruck "aktives" Wasserstoffatom zu verstehen ist, beispielsweise ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom. Das Lithiumderivat wird dann mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel X behandelt. Beide Stufen dieser Reaktionsfolge werden bei einer Temperatur von -60 bis 0 ⁰C, vorzugsweise -60 ⁰C, durchgeführt und jede Stufe erfordert ungefähr 1 bis 6 Stunden.

Einige der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I können im Gleichgewicht mit einer cyclisierten Struktur vorliegen, bei der die Bestandteile des Wassers eleminiert sind. Die Verbindungen der Formel I, die in diesem Gleichgewicht vorliegen können, sind diejenigen, die eine Methylengruppe (d. h. eine Gruppe CH„) in ei. -Stellung zu der Amidcarbonylgruppe besitzen und die der -folgenden Teilformel entsprechen:

H O t Il

N-C-CH.

Ar

24 100

Diese Formen werden hier als "öffenkettige" Form bzw. als "cycliaierte" Form bezeichnet. So wurde z. B. ein Gleichgewicht bei der folgenden Verbindung festgestellt:

N-C-CH^TH (CH ) _-N > CH.,

CH

'NH(CH₂J-N

offen-kettig

cyclisiert

Die cyclisierte Form wurde während der Synthese bestimmter Verbindungen der Formel I beobachtet, was ein Hinweis darauf,-ist, daß diese cyclisierte Form als Zwischenprodukt bei den erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren auftritt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bilden pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Säuren und Erdalkali-Basen« Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure u. ä.. Die Salze werden hergestellt durch Zusammenbringen der freien Base mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure in üblicher Weise. Die freie Base kann wieder zurückerhalten werden durch Behandlung des Salzes mit

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-EAIia 1982*027092

1009

Q O- - 17 -

einer Base,, Z₀ B. können wäßrige basische Lösungen angewandt werden. Verdünnte wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat sind für diesen Zweck geeignet. Die freien Basen unterscheiden sich von den jeweiligen Salzen etwas in den physikalischen Eigenschaften wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, sind jedoch sonst für die vorgesehenen Zwecke äquivalente

Beispiele für geeignete Basen zur Salzbildung sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid u. ä.. Die Salze werden hergestellt durch Zusammenbringen der Ausgangsverbindung mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base in üb-' licher Weise_o Die Ausgangsverbindung kann zurückerhalten werden durch Behandlung des Salzes mit einer Säure. Z. B. können verdünnte wäßrige Säuren angewandt werden. Verdünnte wäßrige Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure sind für diesen Zweck geeignet. Die Ausgangsverbindungen unterscheiden sich von den jeweiligen Salzen etwas in ihren physikalischen Eigenschaften wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln sind jedoch sonst für die vorgesehenen Zwecke äquivalente

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nichtsolvatisierter sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im allgemeinen sind die mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol u. ä. solvatisierten Formen den nicht-solvatisierten Formen für die vorgesehenen Zwecke äquivalent.

/18

-£1^1982*027092

1 009

Q O - 18 -

Einzelne erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen können in optisch oder geometrisch isomeren Formen vorliegen. Die Erfindung bezieht sich sowohl auf die einzelne Isomeren als auch auf deren Gemische.

Die erfindungsgemäß in Frage kommende Alkyl- und Alkoxygruppen umfassen,soweit nicht anders angegeben, grad- und verzweigtkettige Kohlenstoffketten mit 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen. Typische derartige Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, 3-Methylpentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, i-Propoxy-, tert₀-Butoxy-, n-Hexoxy-, 3-Methylpentoxygruppe u. ä..

Der Ausdruck Cycloalkyl bedeutet im Zusammenhang mit dieser Beschreibung monocyclische, bicyclische und spirocyclische carbocyclische Ringe und Ringsysteme mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Spiro/3f37heptylgruppe u. ä_oo Diese Ringe und Ringsysteme können zusätzlich durch bis zu 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

"

Der Ausdruck Aryl.umfaßt die Phenyl-, 2-, 3-» 4-Pyridyl- sowie 2-,·3-Thienylgruppe.

Der Ausdruck Alkaryl umfaßt -(CHp). ^-Arylgruppen, wobei Aryl die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Ausdrücke Cycloalken und Cycloalkanon umfassen sowohl monocyclische als auch bicyclische Ringsysteme,

/19

2/ 1 Π O 4 ! U υ

Beispiele für in Frage kommende Gruppen sind die Cyclopentanon-, Cyclohexanon, Norbornanon-, Cyclopenten-, Cyclohexen-, Norbornengruppe u. ä.. Die Cycloalkene und Cycloalkenone Können zusätzlich durch bis zu 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein«, Ebenfalls in Frage kommen monocyclische und bicyclische Cycloalkenone wie Cyclopentenon, Cyclohexenon und Norbornenon. Die Carbonylgruppen der in Frage kommenden Ketone können auch in Form üblicher Derivate wie als Ethylenketal, Oxim, Oximester u. ä. vorliegen,,

Der Ausdruck Halogen bedeutet, soweit nicht anders angegeben, Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die geeignet sind als Arzneimittel zur Behandlung von Psychosen. Die antipsychotische Aktivität von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestätigt durch das Mouse Activity and Screen Test Procedure (MAST) wie unten näher erläutert.

Tiere;

Neun normal ernährte männliche Swiss-Webster-Mäuse (Buckberg Labs) mit einem Gewicht von 20-30 g wurden gleichmäßig in drei Gruppen für jede zu untersuchende Dosis eingeteilt. D. h. die Werte für jede Dosis wurden an 3 getrennten Gruppen von jeweils 3 Mäusen bestimmt.

*) bzw. Cycloalkanone

/20

1009 2

Wirkstoffe;

Mindestens 3 verschiedene Dosen (10, 30 bzw. 100 mg/kg) wurden für jeden Wirkstoff untersucht. Die Verbindungen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor dem Versuch verabreicht. Alle Dosen wurden berechnet bezogen auf die Stammverbindung und in Volumina von 10 ml/kg verabreicht . Die Verbindungen waren gelöst oder suspendiert in 0,2 % Methocel. Den Vergleichstieren wurde nur Methancel injiziert.

Untersuchung;

Ein zweiteiliges Versuchsverfahren wurde 1 Stunde nach der Injektion begonnen. Zunächst wurde ein Drahtnetztest (screen test) durchgeführt (s. Pharmac Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977). Dieser Versuch besteht kurz gesagt darin, daß man Mäuse auf einzelne Drahtnetze setzt, die dann zu Beginn einer 60 s langen Beobachtungszeit um 180 ° gedreht werden. Die Zahl der Mäuse, die von dem umgekehrten Drahtnetz herunterfallen, wird notiert.

Unmittelbar nach diesem Drahtnetztest beginnt die zweite Phase der Untersuchung, wobei jede Gruppe aus 3 Mäusen in ein Actophotometer (Life Sciences, 22, 1067-1076, 1978)»gesetzt wird. Das Actophotometer besteht aus einer zylindrischen Kammer, in deren Mitte sich ein weiterer Zylinder befindet, der die Beleuchtung für 6 Photozellen enthält, die sich auf der Außenwand (perimeter) der Kammer befinden, 6 Unterbrechungen des Lichtstrahls entsprechen einem Zählwert. Die Bewegungsaktivität

/21

— .· >-. ιίΛί-irij. nn

410

η λ - 21 -

(locomotorische Aktivität) wird durch Computer in 10 Minuten-Intervallen 60 Minuten lang aufgezeichnet.

Die bei dem Drahtnetzversuch erhaltenen Daten werden angegeben als prozentualer Anteil der Mäuse,

die von dem Netz fallen,, Die Daten der Bewegungsaktivität von mit Wirkstoff behandelten Mäusen werden verglichen mit denjenigen, der nur mit dem Träger behandelten Tiere und angegeben als prozentuale Hemmung der spontanen Bewegung. Alle für die Hemmung der Bewegung angegebenen Prozentsätze beruhen auf Daten, die 1 Stunde lang gesammelt wurden, Beide Phasen der Untersuchung wurden folgendermaßen bewertet: A = 60-100 %; C = 31-59 % und N = 0-30 %, Eine Gesamtbewertung wurde nach den folgenden Kriterien erhalten«

Hemmung der Be- Drahtnetz- Dosisbewegungsaktivität mit test = wertung

A N oder C= A

A - A = C

C - N oder C= C

Alle anderen Kombinationen = N

Verbindungen, die eine Gesamtdosisbewertung von A bei einer Dosis von 100 mg/kg oder darunter be-.sitzen, wurden als aktiv angesehen. Aufgrund dieses Verfahrens wurde eine Gesamtdosisbewertung von A für die angegebenen Verbindungen bei den jeweils angegebenen Dosen erzielt. Die Verbindungen sind in den Beispielen näher identifizierte

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1

*	Tabelle I	Dosis	(mg/kg)
Verbindung		100;	30
1		100
2	•	100
3		100;	30
4		100;	30
5		100;	30
6		100
7		100;	30
8		100;	30
9		100;	30
10		100;	30
11		100
12		100
13
14		100
15		100
16		100
17		100
18		100
19		100;	30
20		100
21		30
22		100
23		100
24		100
25		100
26		100
27
28

1009

10

15

20

Verbindung

29 30

31 32

33

34

35 36 37 38

39 40 41 42

43

44

Sulpirid Clozapin Thioridazin

25

Tabelle I

(Fortsetzung)

Dosis	(mg/kg)
100
100
100
100
100;	30
100;	30
100;	30
100
100;	30
100
100
100
100;	30
100;	30
100;	30
100;	30
100
10
45;	15

Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen (in den Beispielen identifiziert) wurden auch auf ihre antipsycotische Aktivität entsprechend dem folgenden Verfahren untersucht. Die angegebenen Ver-30 bindungen besaßen die angegebenen ED₁-Q-Werte (mg/kg) und werden als wirksame antipsychosische Mittel bei dem Verfahren angesehene

/24

24 10 0 9 ^ -²⁴ -

Verfahren:

Reife männliche Long-Evans-Ratten oder Squirrel-Affen erlernten einen Hebel zu drücken, um einen schmerzhaften elektrischen Schlag am Fuß zu vermeiden. Wenn das Tier den Hebel nicht drückte, erhielt es alle 10 Sekunden einen Schlag bis es den Hebel drückte. Die Schläge wurden beendet durch Drücken des Hebels. Anschließend erhielten sie, solange sie den Hebel mindestens alle 20 Sekunden drückten keinen Schlag.

Jedes Tier diente als seine eigene Kontrolle.,, Eine wöchentliche Versuchsreihe diente zur Bestimmung des Grundverhaltens und eine andere später in der Woche wurde zur Untersuchung des Wirkstoffs herangezogen. Nachdem die Vermeidungsmuster feststanden, wurde die Wirkung von Standardverbindungen und unbekannten Verbindungen untersucht.

Reaktionsbewertung:

Alle Vorgänge waren elektronisch programmiert und die Reaktion auf diese Vorgänge wurde gezählt oder als Feed-back für das Programm verwendet. Man erhielt die folgenden Ergebnisse.

/25

-c mir.

24 1

Verbindung; ED ₁-Q (mg/kg)

1 48,2

5 48,0

6 25,6

8 36,4

9 36,3 20 . 21,4 35 . 51,6

38 21,7

43 26,5

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zubereitet und verabreicht werden in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen. Dem Fachmann ist es klar, daß die folgenden Dosierungsformen als V/irkstoff entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmakologisches Salz einer Verbindung der Formel I oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder Salzen enthalten können«

Zur Herstellung von Arzneimitteln aus den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können inerte pharmazeutisch annehmbare Träger, entweder in fester oder flüssiger Form_/ verwendet werden. Feste Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten,· dispergierbare Granulate, hart- oder weichschalige Kapseln und Suppositorien» Ein fester Träger kann ausgewählt sein aus einer oder mehreren Substanzen, die gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel

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oder Mittel zum Zerfallen der Tablette_o Sr kann auch das Kapselmaterial selbst sein. Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der mit dem feinteiligen Wirkstoff vermischt wird. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit dem Träger, der die erforderlichen Bindungseigenschaften besitzt, in geeigneten Mengenverhältnissen vermischt und zu einer Tablette der gewünschten Form und Größe verpreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70 % Wirkstoff.

Geeignete feste Träger sind u. a. Mangesiumcarbonat, Magnesiumsteart, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter,, Der Ausdruck "Mittel" bzw. "Zubereitung" ist so zu verstehen, daß er die Zubereitung des Wirkstoffs mit einem Verkapselungsmaterial als Träger umfaßt, wobei eine Kapsel entsteht, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere

20.Träger) von dem Träger umgeben ist, der auf diese Weise mit ihm verbunden ist. Tabletten, Pulver und Kapseln können als feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung angewandt werden.

Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Lösungen in Wasser oder in Wasser und Propylenglykol zur parenteralen Injektion erwähnt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykol-Lösung zubereitet werden. Wäßrige Lösungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zusatz geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel, je nach Wunsch. Wäßrige Suspensionen, die zur oralen

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-£Äliai982*027ü92

10 0 9 2 - ^ΖΊ -

Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden durch Dispergieren des feinteiligen Wirkstoffs in Wasser mit Materialien zur Erhöhung der Viskosität wie natürlichen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln.

Vorzugsweise liegt das Arzneimittel bzw. die pharmazeutische Zubereitung in Form von Einheitsdosen vor. In dieser Form ist das Mittel in einzelne Dosen unterteilt, die jeweils entsprechende, Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosis kann einzeln abgepackt werden, wobei die einzelnen Packungen jeweils bestimmte Mengen des Mittels enthalten, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Pulvern in Flaschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosis kann also eine Kapsel oder Tablette selbst sein oder sie kann aus einer entsprechenden Anzahl jeder dieser einzelnen verpackten Formen bestehen.

Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis kann von 1 bis 100 mg variieren bzw. eingestellt werden, je nach der vorgesehenen Anwendung und der Stärke des Wirkstoffs.

Bei der therapeutischen Anwendung als Mittel zur Behandlung von Psychosen bei Säugetieren werden die erfindungsgemaßen Mittel verabreicht mit einer Anfangsdosis von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg und Tag. Eine Tägesdosis im Bereich von ungefähr 1,0 mg bis ungefähr 50 mg pro kg ist bevorzugt. Die Dosen können jedoch variiert werden, je nach den Erfordernissen des Patienten, der

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int -10 0 0*09. 7Π92

10 0 9 2

Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der angewandten Verbindung. Die Bestimmung der jeweiligen Dosis für eine spezielle Situation liegt im fachmäßigen Können. Allgemein wird die Behandlung mit kleineren Dosen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Anschließend wird die Dosis nach und nach erhöht bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Aus Gründen der Bequemlichkeit kann die gesamte tagliehe Dosis unterteilt und in einzelnen Anteilen während des Tages verabreicht werden, wenn dies erwünscht ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläuterte

Ausführungsbeispiele; Beispiel 1 ,

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,J-dimethyl-IH-pyrazol-S-yl/-1-pyrrolidinacetamid, (Verbindung 1).

Eine Suspension von 14 g (0,04 mol) N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-bromacet- amid in 180 ml Dichlorine than wurde gerührt und auf 10-15 ⁰C gekühlt, als 7 ml (0,05 mol) Triethylamin und anschließend 6 g (0,08 mol) Pyrrolidin zugetropft wurden. Es entstand eine blaß-gelbe Lösung nach kurzer Zeit und die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (12 g) wurde aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Man erhielt

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-chip 1939*027095

11,1 g (81 %), Fp 116-118 °C. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Lösen der Base in Tetrahydrofuran, Behandeln mit einem Überschuß an 20%-iger HCl in Isopropanol und Verdünnen mit Ether bis zur Trübung, Fp 180-183 °C Zers.. Auf ähnliche Weise, aber unter Verwendung von N-/5-(3- oder 4-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-bromacetamid erhielt man N-/Z+-(3-Fluorbenzoyl)-1,J-dimethyl-IH-pyrazol-S-ylZ-i-pyrrOlidinacet- amid (Verbindung 2), Fp 115-117 ⁰C, nach Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether; und N-^-(4-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-1-pyrrolidinacetamid (Verbindung 3), Fp 167-169 ⁰C, nach Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether.

Nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der angegebenen molaren Menge an·N-^i-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-bromacetamid (Verbindung "a") und des gewünschten Amins anstelle . von Pyrrolidin wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

/30

1 003

N-/^z+-(2-Fluorbenzoyl)-1,3~dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2,5-dimethyl-1-pyrrolidinacetamid, (Verbindung 4), Fp 82-84 ⁰C aus 3,2 g (0,009 mol) (a) und 2 g (0,02 mol) 2,5-Dimethy!.pyrrolidin und 3 ml Et₃N. N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-1-piperidin-acetamid, (Verbindung 5), Fp 138-140 C aus 5,3 g (0,015 mol) (a) und 3 ml Piperidin und 3 ml Et₃N

2-(Diethylamino)-N-^4*-(2-fluorbenzoyl)-1,3-dimethyI-1H-pyrazol-5-yl7^ace"tamid, (Verbindung 6), aus 5,3 g (0,015 mol) (a) und 4 ml Diethylamin,, Das Dihydrochloridsalz schmilzt bei 170-173 °C (Zers.) N-/4-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-methyl-1-aziridinacetamid, (Verbindung 7), aus 2,5 g (0,007 mol) (a) und 2 ml 2-Methylaziridin, Fp des Dihydrochloridsalzes 185 ⁰C.

N-/U-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-3-/~/l2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl)methyl7amino7-acetamid, (Verbindung 8), Fp I65-I67 ⁰C (als Dihydrochloridsalz) aus 3,6 g (0,01 mol) (a) und 1,3 g Aminoacetonethylenketal.

N_/Zi_(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-3-azabicyclo-/3f2.27nonan-3-acetamid, (Verbindung 9) Fp 265-270 ⁰C (als Hydrochloridsalz) aus 4,4 g <0,012 mol) (a) und 2,1 g (0,017 mol) 3-Azabicyclo-/3.2.27nonan.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1 ^-dimethyl-IH-pyrazol-S-y^- 2- (bicyclo-/2.2 _o 1_7hept-2-ylamino) acetamid, (Verbindung 10), Fp 193-195 °C (als Dihydrochloridsalz) aus 3,6 g (0,01 mol) (a) und 1,5 g (0,01 mol) Endo-2-aminonorbornan.HCl und 4 ml Triethylamin.

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nn . αλ«ιι\Λι

N~/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 11), Fp 150-152 °C (als Maleatsalz) aus 7,08 g (0,02 mol) (a) und 5,80 g 3-(2-0xo-1-pyrrolidinyl)propylamin.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/Xtricyclo-/3.3.1. 13,7_7<iec-1-yl)amino7acetamid, (Verbindung 12), Fp 215-218 ⁰C (als Monohydrochloridsalz-d.ihyd.rat) aus 3,7 g (0,01, mol) (a) und 1,9 g Tricyclo/3.3.1.13,77d-ec-1-ylamin.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-4-OXO-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/5.57^<iecan-8-acetamid, (Verbindung 13), Fp 145-147 °C aus 2,2 g (0,0062 mol) (a) und 1,8 g 1-Phenyl-1,3_s8-triazaspiro- ^4*,57decan—4-on und 1,5 ml Triethylamin.

N-(4-Benzoyl-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-5-yl)-2-(diethylamino)-acetamid, (Verbindung 14), Fp 120 ⁰C (als Dihydrochloridsalz-monohydrat) aus 3,2 g (0,0075 mol) N-/5-(benzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-bromacetamid (US-PS 3 558 605) und 4 ml Diethylamin.

N-/4"-(2-Chlorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~ 2-(diethyl-amino)acetamid, (Verbindung 15), Fp 157-161 °C (als Dihydrochloridsalz-hemihydrat) aus 3,7 g

25(0,01 mol) N-/4"-(2-Chlorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1 H-/, pyrazol-5-yl7-2-bromacetamid (US-PS 3 558 605) und 4 ml Diethylamin.

2-(Diethylamino)-N-/~,3-dimethyl-4-(3-thienylcarbonyl) · 1H-pyrazol-5-yl7^ace"t^amid·, (Verbindung 16), Fp 147-150 ⁰C (als Dihydrochloridsalz-monoh/drat) aus 3,0 g (0,01 mol) 2-Chlor-N-/i,3-dimethyl-4-(3-thienylcarbonyl )-1H-pyrazol-5-yl7acetamid und 4 ml Diethylamin ο

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100 9 2

Das Zwischenprodukt Chloracetamid wurde hergestellt durch einstündiges Erhitzen von 10 g (0,045 mol) (5-Amino—1, 3-diπlethyl-pyrazol-4-yl)-3-thienylmethanon mit 4,8 g (0,045 mol) Chloracetylchlorid in 100 ml Dichloethan. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO₇, gerührt und filtriert. Man erhielt 8,2 g, Fp 167-169. °C.

2-(Diethylamin)-N-/T,3-dimethyl-4-(2-thienylcarbonyl)-1H-pyrazol-5-yl7acetamid, (Verbindung 17), Fp 145 ⁰C Zers. (als Dihydrochloridsalz-Monohydrat) aus 3,4 g (0,01 mol) 2-Brom-N-/i",3-dimethyl-4-(3-thienylcarbonyl) -IH-pyrazol-S-yl/acetamid und 4 ml Diethylamin. Das erforderliche Bromacetamid wurde hergestellt durch Behandlung von (5-Amino-1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-thienylmethanon (US-PS 3 660 425) mit einem Äquivalent Bromacetylbromid in unter Rückfluß siedendem Dichlorethan» Das 2-Brom-N-₍/^:T,3-dimethyl-4-(2-thienylcarbonyl)-1H-pyrazol-5-yl7-acetamid schmilzt bei 165-168 ⁰C (aus Acetonitril-Ether).

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter'Ver-.

wendung von 4,4 g (0,014 mol) N-/4-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~3-chlor-propanamid, Fp 164-166 ⁰C, an Stelle von (a) und 2 ml Pyrrolidin und 2 ml Et₅N, erhielt man N-/^zi-(2-Fluor-benzoyl)-1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-1-pyrrolidinpropanamid, (Verbindung 18), Fp 108-110 ⁰C.

Bei Verwendung von 5,5 g (0,017 mol) N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-3-chlor-

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r min AQQi)

1 Π

propionamid und 3,3 g (0,03 mol) Aminoaceton-ethylenketal in Gegenwart von 3 ml Et-,Ν, erhielt man N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-3- ^"/p-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl7amino7propanamid, (Verbindung 19), Fp des Maleatsalzes 152-

154 ⁰C.

Beispiel 2 10

N-/4"-(2-Fluorbenzöyl)-1 , 3-<}imethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 20),

Eine Lösung von 17,7 g (0,05 mol) (a) in 1 1 Toluol wurde bei 60 ⁰C auf einmal mit 16,3 g (0,1 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2-pipscolin behandelt und 2 Stunden bei 60-80 ⁰C- gerührt. Die Toluol-Lösung wurde von einem gummiartigen Anteil abdekantiert und mit 1 1 5%-iger NaHCO^-Lösung gewaschen und über MgSO, getrocknet« Dann wurde eine Etherlösung von 11,6 g (0,1 mol) Maleinsäure zugegeben und der gesammelte Niederschlag umkristallisiert durch Lösen in 250 ml Acetonitril und Zugabe von 300 ml Ethylacetat. Man erhielt 16 g (50 %) des Dimaleatsalzes der Titelverbindung, Fp 148-150 ⁰C.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens und der angegebenen molaren Menge der Verbindung (a) und des gewünschten Amins erhielt man die folgenden Verbindungen :'

2-^3-(Dimethylamine)propyl7-N-/5-(2-fluorbenzoyl)-1,S-dimethyl-IH-pyrazol-S-ylJacetamid, (Verbindung 21),

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aus 7 g (0,02 mol) Verbindung (a) und 4,1 g (0,04 mol) 3-Dimethylaminopropylamin und isoliert .als Dimaleatsalz, Fp 136-139 ⁰C.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl-2-/~/3-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)propyl7amino7 acetamid-, (Verbindung 22), aus 5,0 g (0,013 mol) Verbindung (a) und 4,7 g (0,028 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2,6-dimethylpiperidin, charakterisiert als Oxalatsalz, Fp 187 °C.

4-(2-Chlorphenyl)-N-/5-(2-fluorbenzoyl)/Ϊ",3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-1-piP^erazinacetamid, (Verbindung 23), Fp 137-138 ⁰C, (als Dimaleatsalz) aus 2,5 g (0,007 mol) Verbindung (a) und 3,9 g (0,02 mol) 4-(2-Chlorphenyl)piperazin.

4-(2-Methylphenyl)-N-/5-(2-fluorbenzoyl)/T,3-dimethy1-1H-pyrazol-5-yl7-1-piP^erazinacetamid, (Verbindung 24), Fp 153-155 °C (als Dimaleatsalz) aus 3,5 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 3,9 g (0,02 mol) 4-(2-Methylphenyl) piperazin.

N-/4-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/-/2*- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) -pyridinyl) e thyl7 amino7acetamid, (Verbindung 25), Fp 170-172 ⁰C (als Dimaleatsalz) aus 2,7 g (0,0075 mol) Verbindung (a) und 2,2 g (0,008 mol) 2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)ethylamin.

N_/4"_(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~ 2-/~/3-(4-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetaEid, (Verbindung 26), Fp 168-170 ⁰C (als Dimaleatsalz) aus 3,54 g (0,010 mol) Verbindung (a) und 3,30 g (0,020 mol) 3-(4-Methyl-1-piperidinyl)propylamin₀ N-/4-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(3-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 27), Fp 167-168 ⁰C (als Dimaleatsalz) aus 3,54 g (0,010 mol) Verbindung (a) und 3,30 g

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4 1 O O 9 2 "⁵⁵"

(0,020 mol) 3-(3-Methyl-1-piperidinyl)-propylamin<

Beispiel 3 5

N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~ 2-/~/3-(2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 28),

Eine unter Rückfluß siedende Lösung von 5,0 g (0,014 mol) (a) in 50 ml Dichlormethan wurde durch Zutropfen mit 4,4 g (0,028 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2,5-dimethylpyrrolidin behandelt und das Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt..Die abgekühlte Lösung wurde mit gesättigter NaHCO -Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der wieder in Ether gelöste Rückstand wurde in eine Lösung von 3,3 g (0,03 mol) Maleinsäure in 400 ml Ether filtriert, Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5,34 g des Dimaleatsalzes der Titelverbindung, Fp 128-129,5 ⁰C

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens und der gleichen molaren Menge (a) und des gewünschten Amins erhielt man die folgenden Verbindungen: N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1_T3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7-N-methylamino7acetamid, (Verbindung 29), aus 5,0 g (0,014 mol) Verbindung (a) und 5 g (0,078 mol) (N-Methylaminopropyl)-2-methylpiperidin, Fp des Dimaleatsalzes 150,5-151,5 °C. Das erforderliche Diamin

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Ik 100 9 2 -*-

wurde hergestellt durch Formylieren von 1-(3-Aminopropyl)-2-methylpiperidin und Reduktion des Formamids mit Lithium-aluminumhydrid (andere Diamine, die nicht im Handel erhältlich sind, wurden auf ähnliche V/eise hergestellt, z. B. durch Umsetzung von Piperidin oder Pyrrolidin mit Chloracetonitril oder Acrylnitril und Reduktion mit Lithium-aluminiumhydrid).

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7·^ 2-/~/3-(2-ethyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 30), aus 5,0 g (0,014 mol) Verbindung (a) und 4,8 g (0,03 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2-ethylpiperidin, Fp 118-120· ⁰C als Dimaleatsalz.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(t-butylamino)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 31), aus 5 g (0,014 mol) Verbindung (a) und 3,0 g (0,02 mol) 3-(t-Butylamino)-propylamin, Dimaleatsalz Fp 187-189 °C.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-_i/~/3-(1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 32), aus 3,54 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 2,85 g (0,02 mol) 1-(3-Amino-propyl)piperidin. Die Verbindung 32 wurde gereinigt als Dimaleatsalz, Fp 163-165 ⁰C.

N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/Ύ3-(3-ethyl-6-methyl-1 -piperidinyl )propyl7amino7-acetamid, (Verbindung 33), aus 3,54 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 3,4 g (0,02 mol) 1-(3-Aminopropyl)-3-ethyl-6-methylpiperidin undjcharakterisiert als Dimaleatsalz, Fp 110-116 ⁰C.

N-/4-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/2-(i-piperidinyl)ethyl7amino7acetamid, (Ver-

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100

bindung 34), aus 3,5 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 2,6 g (0,02 mol) 1-(2-Aminoethyl)piperidin; charakterisiert als Dimale„atsalz, Fp 154 C₀ N-_//5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~2-/~/3-(4-morpholinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 35), aus 3,5 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 2,9 g (0,02 mol) 1-(3-Amino-propyl)morpholin; charakterisiert als Dimaieatsalz, Fp 163-165 ⁰C

N-(Ά- (2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~ 2-/~/3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)propyl7amino7-acetamid, (Verbindung 36), aus 3,5 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 3,75 g (0,02 mol) 3-(Aminopropyl)-piperazinethanol und isoliert als Trimaleatsalz Fp 156 ⁰C.

Beispiel 4

N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/2-(3-methyl-1-piperidinyl)ethyl7amino7acetamid, (Verbindung 37),

Ein Gemisch von 7,08 g (0,02 mol) Verbindung (a) und 5,68 g (0,04 mol) 1-(2-Aminoethyl)-3-methy!piperidin in 200 ml CH₂Cl₂ wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 5%-iger NaHCCv-Lösung gewaschen und im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wurde in 250 ml Ether gelöst und mit 50 ml 2 η NaOH extrahiert. Der alkalische Auszug wurde mit 50 ml 50 % NaOH verdünnt, wobei sich ein Öl abschied, das in Ether extrahiert wurde. Die Etherlösung wurde über MgSO^ getrocknet und mit 3,3 g (0,03 mol)

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·£Α11Γι1§82#027ϋ92

241

Maleinsäure behandelt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus 50 ml Acetonitril und 125 ml Ethyl-

acetat umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g der Titel-5

verbindung als Dimaleat, Fp 110-112 C.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~ 2-/methyl/2-/l2-methyl-3-oxo-1-cyclopenten-1-yl)amino7-ethyl7amino7acetamid, (Verbindung 38)_o

Durch Umsetzung von 3,6 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 2,9 g (0,01 mol) des Maleatsalzes von 1-Methyl-2- ^2-methyl-3-oxo-1-cycloptenen-1-yl)amino7ethylamin in Gegenwart von 5,4 ml (0,03 mol) Triethylamin erhielt man die Titelverbindung als freie Base, Fp 136-138 Co Das Ausgangsamin wurde hergestellt durch Erhitzen einer Lösung von 5,7 g (0,05 mol) 2-Methyl-1,3-cyclo-pentandion und 4 g (0,05 mol) N-Methylethylendiamin in 100 ml Toluol 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt als Monomaleatsalz isoliert durch Zugabe von 5,5 g (0,05 mol) Maleinsäure zu einer Lösung des Reaktionsproduktes in Methanol und Verdünnen mit THF Ether; Fp 158-160 ⁰C.

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-^~/3-/T5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)aInino7-•propyl7methylamino7acetamid, (Verbindung 39).

Durch Umsetzung von 3,6 g (0,01 mol) Verbindung (a) und 3,3 g (0,01 mol) des Maleatsalzes von 5,5-Dimethyl-3-/3-(methylamino)propyl7amino7-2-cyclohexen-1-on in Gegenwart von 5,4 ml (0,03 mol) Triethylamin erhielt man die Titelverbindung als Maleatsalz, Fp 152-154 °C_y nach Umkristallisieren aus THF Ethyl-

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-5AÜG1982*O27O9J

241

acetat. Das Ausgangsamin wurde hergestellt durch 3 Stunden langes Erhitzen einer Lösung von 7 g (0,05 mol) 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion und 4g (0,05 mol) N-Methylethylendiamin in 100 ml Toluol unter Rückfluß. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt als Monomaleatsalz isoliert, durch Zugabe von 5,5 g (0,05 mol) Maleinsäure zu einer Lösung des. Reaktionsproduktes in Methanol und Verdünnen mit THF; Fp 142-145 ⁰C

10

N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,J-dimethyl-IH-pyrazol-S-yl?- 1 - (4-f luorphenyl) spiro ,/3H-OXaZoIo^, 4-a7pyridin-3»4' piperidin7-1'-acetamid, (Verbindung 40).

Die Verbindung wurde hergestellt aus 2,7 g (0,0075 mol) Verbindung (a) und 3,g (0,0075 mol) trans-1-(4-Fluorphenyl)-hexahydrospiro/3H-oxazolo/3,4-a7-pyridin-3,4'-piP^eridin7 (US-PS 4 260 623) und 3 ml Triethylamin« Das Produkt wurde als Monomaleatsalz isoliert, Fp 171-173 ⁰C.

Beispiel 5

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1^-

2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, (Verbindung 20).

Eine Lösung von 14,5 g (0,045 mol) N-(4-Brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-^~/3-(2-methyl-1-piperidinyl) propyl7amino7acetamid in 150 ml THF wurde mit Hilfe eines Aceton-Trockeneis-Bades auf -60 bis -70 ⁰C gekühlt und 105 ml (berechnet als 0,15 mol) n-Butyl-

*· /40

_ r mifinao^nti ι nan

24 1009 2

lithium in Heptan wurde unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden "bei -65 °C gerührt und eine Lösung von 10 g (0,065 mol) Methylo-fluorbenzoat in 20 ml THF zugetropft„ Es wurde eine weitere Stunde bei -60 ⁰C gerührt und die Temperatur konnte dann langsam auf 0 °C steigen als 70 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst, mit 2 Äquivalent Maleinsäure behandelt und die Lösung mit Ethylacetat Ether verdünnt. Man erhielt die Titelverbindung als Dimaleatsalz, Fp 148-150 ⁰C.

Beispiel 6

N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid (d(-)-Form), (Verbindung 41) und die d(-)-Form der Verbindung 20.

Zu 9,45 g (0,095 mol) d(-)-2-Methyl-1-piperidin /Qhem. Ber., 29, 43 (1896)7 in 50 ml Xylol wurden 25,5 g (0,095 mol) i-Brom-3-phthalJmidopropan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und mit Xylol und Hexan gewaschen. Man erhielt 35 g rohes d(-)(3-Phthalimidopropyl)-2-methylpiperidin, Fp 202,5-209 ⁰C, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Zu 35 g (0,095 mol) d(-)-1-(3-Phthaümidopropyl)-2-methyl-piperidin in 100 ml Ethanol wurden 10 g (0,31 . mol) wasserfreies Hydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch

/41

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009

%J %J %J

wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ein weißer flockiger Niederschlag entstand. Das Reaktionsgemisch wurde -gekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit Ethylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand und cfer Filterkuchen wurden zusammengegeben und in Ethylether aufgeschlämmt. Zu der Aufschlämmung wurden 15 ml 50%-ige Natriumhydroxid-Losung gegeben. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ether gewaschen. Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt und die Etherschicht eingedampft und destilliert. Man erhielt 10,3 g d(-)-1-(3-Aminopropyl)-2-methy!piperidin, Kp 86-87 °C (17,3 mbar), tpCI^f' - 67,1 ° (1 %_;Methanol).

Zu einer Lösung von 9,78 g (0,0467 mol) d(-)-1-(3-Aminopropyl)-2-methy!piperidin in 180 ml Toluol wurden 8,28 g (0,0234 mol··) Verbindung (a) zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. Die erhaltene Lösung wurde von oben auf ein Säule von ungefähr 250 g Silicagel aufgegeben, die vorher mit einer Lösung aus 80 Teilen Methylenchlorid, 20 Teilen Methanol und '3 Teilen Ammoniumhydroxid gespült worden war. Die Säule wurde mit einer Lösung, enthaltend 80 Teile Methylenchlorid und 20 Teile Methanol, entwickelt bis das Eluat anfing einen Teil der Ausgangspiperidinverbinaung zu enthalten,, Die vereinigten Produktfraktionen wurden unter Vakuum eingedampft und mit einer Lösung von 5,4 g Maleinsäure in 40 ml Acetonitril zusammen gegeben. Die erhaltene Lösung wurde schnell gekühlt und der Niederschlag gesammelt und mit Acetonitril gewaschen. Man

/42

-C κ\\Ω AQ α η * η η i i\e\

241009 2

erhielt 11,5 g N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)-propyl7amino7acetamid (d(-)Form);'Fp 126-130 ⁰C₅, IP-J^ - 6,4 ° (1 %,Methanol), als Dimaleat-Hemihydrat.

N-/4-(2-Fluorbenzoyl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-{-2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid (l(+)-Form), (Verbindung 42), und l(+)-Form der Verbindung 20„

Eine Lösung von 7,8 g (0,079 mol) l(+)-2-Methylpiperidin /Shem_o Ber₀, 29, 43(1896)7 in 50 ml Xylol wurde mit 21,0 g 1-Brom-3-phthalimidopropan umgesetzt. Man erhielt 28,9 g rohes l(+)-(3-Phthalimidopropyl)-2-methylpiperidin, Fp 203-208,5 °C, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Eine Lösung von 28,9 g (0,078 mol) l(+)-1-(3-Phthalimidopropyl)-2-methylpiperidin in 100 ml Ethanol wurde mit 10,0 g (0,31 mol) wasserfreiem Hydrazin umgesetzt. Man erhielt 5,7 g l(+)-1-(3-Aminopropyl)-2-methy!piperidin, Kp 86-87 ⁰C (I7,3mbar),

/öl 7 + 69,8 ° (1 % Methanol)

"D I

- Eine Lösung von 5,2 g (0,025 mol) l(+)-1-(3-Aminopropyl)-2-methy!piperidin in 100 ml Toluol wurde mit 4,4 g (0,012 mol) Verbindung (a) umgesetzt. Man erhielt 6,03 g N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/7.5-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7- amino7acetamid (l(+)-Form), Fp 132,5-134,5 ⁰C, als. Dimaleatsalz-Hemihydrat,

/öc7²^ + 7,2 ° (1 % Methanol).

/43

-ET

Beispiel 7

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5^yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperid.inyl)propyl7"thio7acetamid, (Verbindung 43).

Zu einer Lösung von 2,50 g (7nunol) Verbindung (a) in 200 ml Toluol bei 60 ⁰C wurden auf einmal 2,44 g (14 mmol) N-(3-Thiopropyl)-2-methyl-piperidin zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60 ⁰C und 18

10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung v/urde eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, Man erhielt 1,10 g N-/^zf-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7thio7acetamid, Fp 90-91 ⁰C.

N-/Z+-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/~/S-(4-morpholinyl)ethyl7thio7acetamid, (Verbindung 44).

Aus 7,39 g (20,9nmol) Verbindung ~(a) und 6,14 g (41,8 mmol) 2-:(N-Morpholino)ethanthiol und 60 ml Methylenchlorid erhielt man 3,34 g N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl72(4-morpholinyl)ethyl7thio7~ acetamid, Fp 87,5-89 ⁰C.

Beispiel 8

N-£'5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2- -⁵⁰ Z~Z5~(²~^methy¹-''-PⁱP^eri(iiⁿy¹)P^ropyl7^am:i-no7acetamid, (Verbindung 20).

/44

241009 2 -

Eine Lösung von 18,7 g (0,053 mol) Verbindung (a) in 1 1 Methylenchlorid wurde auf einmal mit 16,5 g (0,106 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2-pipecolin behandelt und 17 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zweimal mit 50 ml 5%-iger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Überstand wurde in 1 1 Ether aufgenommen und filtriert. Die Lösung :

wurde mit etherischer Maleinsäure behandelt, der Niederschlag gesammelt und aus Acetonitril Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 9,2 g N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/T3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl)-amino7acetamid-di- maleatsalz, Fp 146-149 °C

Das beim Umkristallisieren erhaltene Filtrat wurde über eine Silicagel-Säule chromatographiert« Nach Umkristallisieren aus Ethylacetat wurden 1,20 g 4-(2-Fluorphenyl)-1,3-dimethyl-5-/T3-(2-me thyl-1-piperidinyl)propyl)amino7~1H-pyrazol/3,4-b7-pyridin-6-ol, Fp 172-174 ⁰C, Verbindung I¹ isoliert.

Eine Lösung von 1,0 g (2,43mnol) 4-(2-Fluorpheny3)-1,3-dimethyl-5-/l3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl)- amino7-1H-pyrazol/3,4-b7pyridin-6-ol in 100 ml 2 η

Natriumhydroxid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 2 η Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Methylenchlorid aufgenommen und zu einer Lösung von etherischer Maleinsäure zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethylacetat Acetonitril umkristallisiert.

/45

241

Man erhielt N-/5-(2-FluorbenzoyH}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~2-/~/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7-amino7acetamid - Dimaleatsalz, Verbindung 20.

Herstellungsbeispiele (der Ausgangsverbindungen)

N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-brom-acetamid, (Verbindung "a")

Eine Lösung von 12 g (0,05 mol) 5-Aniino-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl-(2-fluorphenyl)methanon (US-PS 3 558 605) in 150 ml warmen Dichlorethan wurde zugetropft zu 10 g (0,05 mol) Bromacetylbromid und 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und 100 ml NaHCO^ zugegebene Es schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und mit Wasser und etwas Dichlorethan gewaschen wurde. Man erhielt 14,4 g (82 %) N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7~2-bromacetamid in reiner Form als cremefarbenen Feststoff, Fp 195-197 ⁰C.

Auf ähnliche Weise^ausgehend von 5-Amino-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-4-yl(3- oder 4—fluorphenyl)methanon erhielt, man N-/4"-(3-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-brom-acetamid, Fp 185-187 ⁰C, umkristallisiert aus Ethylacetat; und N-/²+-(4-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-IH-pyrazol-S-y^-^-brom-acetamid, Fp 163-165 °C umkristallisiert aus Ethylacetat/Petrolether.

/46

241

II

N-(4-Brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-/"73-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetainid.

Zu einer Lösung von 22 g (0,2 mol) 5-Amino-1,3-dimethylpyrazol in 150 ml unter Rückfluß siedendem Dichlorethan wurden 40 g (0,2 mol) Bromacetyl-bromid zugetropft. Es wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei 25 °C gerührt. Das Gemisch 'wurde mit 200 ml Ether verdünnt und das HBr-SaIz des N-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-bromacetamids, Fp 143-145 ⁰C abfiltriert.

Eine Suspension von 16 g (0,05 mol) dieses HBr-Salzes in 200 ml Dichiοmethan wurde gerührt und mit 15 ml (0,1⁺ mol) Triethylamin und 9 g (0,057 mol) 1-(3-Aminopropyl)-2-methyl-piperidin behandelt. Nach 16 - 24 Stunden langem Rühren wurde die Lösung mit 75 ml konz. NH. OH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO, getrocknet und eingedampft.

Man erhielt 14 g eines Öls, das als das Dimaleatsalz, Fp 164-166 ⁰C, charakterisiert wurde. Zu diesem Produkt N-/T,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-2-/""/3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid, in 150 ml Dichiοrmethan wurden 14 g (0,05 mol) Brom unter Rühren und Kühlen auf 0-5 ⁰C zugetropft. Nach 1-2 Stunden wurde das Gemisch mit 50 ml konz. NH. OH gerührt, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt, 15 g_f N-(4-Brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-/~/3-(2-methyl- 1-piperidinyl)propyl7amino7acetamid wurde.charakterisiert als das Dimaleatsalz, Fp 180-182 ⁰C Zers. .

/47

24

III

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von (5-Amino-1,3-dialkyl-1H-pyrazol-4-yl)aroyl-methanon 5

(5-Amino~1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)(2-fluorphenyl)-methanon wurde erhalten durch Behandlung von N-/4"-(2-Fluorbenzoyl)-1 ^-dinaethyl-IH-pyrazol-S-yl/benzamid (105 g, 0,31 mol) mit 640 ml 75%-iger Schwefelsäure (V/V) bei 90-95 ⁰C in 5 Stunden /vgl. US-PS 3 660 425, Beispiel 2-a7o Man erhielt 63,5 g (88 %) (5-Amino-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)(2-fluorphenyl)methanon, Fp 106-109 °C nach Umkristallisieren aus Ether oder Toluol.

Das erforderliche N-/X4-Aroyl)-1,3-dialkyl-1H-pyrazol-5-yl7-b^enzamid wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 118 g (0,4 mol) N-(4-Brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-benzamid in 1,2 1 Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff auf -60 bis -70 ⁰C gekühlt und 50 ml n-Butyllithium in Heptan (berechnet als 0,8 mol) unter Rühren innerhalb 0,5 Stunden zugetropft. Die erhaltene Suspension wurde eine weitere Stunde bei -60 C gerührt und dann 62 g (0,4 mol) Methyl-o-fluorbenzoat (oder ein Äquivalent o-Flurobenzoylchlorid) zugetropft. Das Gemisch wurde 1-2 Stunden gerührt lind konnte sich dabei langsam auf -5 bis 0 ⁰C erwärmen und es wurden 300 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Es schied sich ein neuer Feststoff bei weiterem Rühren ab, der abfiltriert wurde. Das Produkt wurde mit Wasser und dann mit Ether gewaschen., Man erhielt 106 g (80 %), Fp 220-

/48

10 0 9 2 ⁴⁸

222 °C, N-/5-(2-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-t>enzamid. Auf ähnliche Weise, aber unter Verwendung von Methyl-m-fluorbenzoat oder Methyl-pfluorbenzoat (oder einem Äquivalent des entsprechenden Säurechlorids) anstelle von Methyl-o-fluorbenzoat erhielt man N-/5-(3-fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-IH-pyrazol-S-ylZ-benzamid, Fp 173-175 ⁰C, umkristallisiert aus Ethylacetat; und N-^+-(4-Fluorbenzoyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl7-benzamid, F] acetat.

amid, Fp 205-207 °C, umkristallisiert aus Ethyl-

Das erforderliche Brompyrazol wurde wie folgt erhalten:

336 g, (1,56 mol) N-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-benzamid, Fp 133-134 C, wurden in 2 1 Dichlormethan gelöst und unter Rühren 250 g (1,56 mol) Brom bei 20-25 °C zugetropft. Die erhaltene Suspension des Hydrobromidsalzes wurde mit einem Überschuß an 3n NH, OH gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO, getrocknet und im Vakuum zu einer Paste eingedampft. Diese Paste wurde mit ml Petrolether verrührt und filtriert. Man erhielt 435 g (95 %), Fp 125-127 ⁰C, N-(4-Brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-benzamid.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind solche, bei denen R^ und R₂ jeweils eine Methylgruppe bedeuten,und solche, bei denen Ar eine 2-Fluorphenylgruppe ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche· Salze.

6224

- C ΛΙΙΓ2 Af\ η η ^ ~ _.

Claims

4 10 0 9 2

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von basischen Acylamiden von (5-Amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl)-(aryl)methanonen der allgemeinen Formel I

IL

H O
I D
H-C-(CR' ) -A-(CR'' ) ,-]

£ a. Z a.

R,

Ar

bzw. der entsprechenden cyclischen Anhydroform von Verbindungen, die in <X. -Stellung zu der Amidocarbonylgruppe eine CHp-Gruppe besitzen, der allgemeinen Fb rare 1 I'

Ii

•R-,

(CR' ) ,,-A-(CR" ) -N

Ar

241009 2-*"

wobei R¹ und R¹· gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R^. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Alkarylgruppe; Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Alkaryl-, oder eine Cycloalkengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kain, oder eine Cycloalkenongruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder R^ und R, zusammen mit dem" Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, eine Dihydropyridin-j Tetrahydropyridine Piperazin-, Piperidin-j Pyrrolidin-oder Morpholingruppe bedeuten, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Benzylgruppen substituiert sein kann; oder ene der folgenden Gruppen bedeutet-

24 1 009 ") -

N-H

in der B₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet;

in der die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung angibt^ D ein Sauerstoffoder Schwefelatom; B_? ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; B^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe; B. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-., niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

in der Bj- ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

r ι up JO ΰΟ*Λ9."

24 1009

SX

in der die punktierte Linie' eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung angibt. B^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe; B₇ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe; B_Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

Ar eine Phenylgruppe; eine durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe; eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 5 oder 2- oder 3-Thienylgruppe bedeutet; A eine Bindung oder die Gruppe OCH₂CH₂, SCH₂CH₂ oder NFL- bedeutet, wobei R^- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; a und a¹ 0 bis 6 und a^l! 0 bis 5 bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn a 1 ist, R' ein V/asserstoffatom sein muß, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder

a) eine Verbindung der Formel IV

,2 H
N '

. Il
N-C-(CR¹ ₂)_a-X

umsetzt mit einer Verbindung der Formel V . _/R3

M-A-(CR¹ '5)_ai-N —.

\ V

R₄ -

wobei R. bis R^, R¹, R¹¹, Ar, A, a und a^! die oben angegebene Bedeutung haben, M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom und X ein Halogenatom oder eine andere austretende Gruppe bedeuten, oder

IUG 1982*021092

24 100 9 -2-?-

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

?2 H N. I"

IL

N-C-(CR' ) -A-(CR%) ,-1

Br

IV

umsetzt mit einer Verbindung der Formel X

Ar-C-Z

wobei R₁ bis R^, R¹, R¹¹, Ar, A, a und a¹ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder ein Äquivalent dazu bedeutet; oder

c) wenn das Kohlenstoffatom inc*L-Stellung zu der Amidocarbonylgruppe Teil einer Methylengruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I'

(CR¹

Ar

wobei R₁ bis R^, R', R¹¹, Ar, A, a, a¹ und a" die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Base behandelt.

4 Λ Λ Λ &\ ^O
2. Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung IV herstellt durch Umsetzung eines 5-Amino-4-aroylpyrazols der Formel II

JJ ^o

mit einem Acylierungsmittel der Formel III

ο

H —

Y-C-(CR¹2)_a-X ^U1

wobei R., R„, R¹, Ar, a und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine der für X angegebenen Bedeutungen hat.
3. Verfahren nach Punkt 2, ge kenn-25zeichnet dadurch, daß man in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 ⁰C, 60 und 80 ⁰C arbeitet.

zwischen 0 und 100 ⁰C, vorzugsweise zwischen
4. Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur

2k 1 009 2 -

zwischen -10 und 100 ⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 60 ⁰C durchführt.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekenn-5zeichnet dadurch, daß man, wenn M ein Wasserstoffatom und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Säureakkzeptors arbeitet.
6. Verfahren nach Punkt 1b, gekennlOzeichnet, dadurch, daß man zur Herstellung der Verbindung IX ausgeht von einem 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel VI

'

Jl

dieses umsetzt mit einem Acylierungsmittel der Formel III unter Bildung eines Produktes der all gemeinen Formel VII

HO
I Il
N-C-(CR¹-)

2'a

JL

^Rl

das dann mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, zu einem Produkt der allgemeinen

100 9 2

-51-

Formel VIII

F ?

TN-C-(CR' ) -A-(CR'') ,-N 2 a 2 a' ^ _

H₄ VJH

das anschließend bromiert wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge oder eines geringen Überschusses Brom, wobei R.. bis R,, R¹, R¹¹, A, a, a' und X die oben angegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekenn-

zeichnet dadurch, daß man bei den einzelnen Stufen jeweils in einem inerten Lösungsmittel arbeitet,
8. Verfahren nach Punkt 6, gekenn-

ζ e ichne t dadurch, daß man die Bromierung bei einer Temperatur von -10 bis 50 ⁰C durchführt.
9. Verfahren nach Punkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß man in die Verbindung der Formel IX zunächst ein Metallatom, insbesondere'ein Lithiumatöm, einführt und die erhaltene Verbindung anschließend mit der Verbindung der Formel X umsetzt.
10. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man bei beiden Stufen bei einer Temperatur von -60 bis 0 ⁰C arbeitet.

6224

-SME 1982*0270.92