DE919469C

DE919469C - Verfahren zur Darstellung der threo-1-Phenyl-1, 3-diacyloxy-2-aminopropan-Hydrochloride

Info

Publication number: DE919469C
Application number: DEF8287A
Authority: DE
Inventors: Dr Carlo Giuseppe Alberti; Alberto Vercellone
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1951-02-08
Filing date: 1952-02-06
Publication date: 1954-10-25

Description

Verfahren zur Darstellung der threo-l-Phenyl-1, 3-diacyloxy-2-aminopropan-Hydrochloride Es ist bekannt, daß die o, o-Diacylderivate des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols für ein Verfahren zur Synthese der threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamino-i, 3-propandiole Interesse bieten, wie im Patent 9i8 685 ausgeführt.
Es ist nun gefunden worden, daß es unter bestimmten Arbeitsbedingungen möglich ist, die Acylierung des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols und seiner N-Monoacylderivate in selektiver Weise durchzuführen, d. h. derart, daß nur die alkoholischen Gruppen verestert werden, bei voraufgehender Salzbildung an der Aminogruppe, und auf dieser Grundlage wurde das Verfahren zur Darstellung der threoi-Phenyl-i, 3-diacyloxy-2-amino-propan-Hydrochloride ausgearbeitet, welches Gegenstand vorliegender Erfindung bildet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß threo-i-Phenyl-2-aminoi, 3-propandiol oder dessen N-Monoacyl-derivate in einem wasserfreien Lösungsmittel, das auch frei von alkoholischen oder basischen Gruppen ist, wie die Ketone, die aliphatischen Säuren geringen Molekulargewichts, die Äther, die chlorierten und nichtchlorierten Kohlenwasserstoffe usw., gelöst werden, wonach man mit einer Lösung von Chlorwasserstoff, gelöst in einem wasserfreien Lösungsmittel der vorgenannten Art, ansäuert und endlich bei einer Temperatur unter 35° mit dem Chlorid einer Säure acyliert; wenn das verwendete wasserfreie Lösungsmittel eine Säure ist, so acyliert man vorzugsweise mit dem Chlorid derselben Säure.
Verwendet man als Ausgangspunkt ein N-Monoacylderivat des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols, so wird erfindungsgemäß die Acylierung erst vorgenommen, nachdem durch Wirkung des Ansäuerns mit Salzsäure in bekannter Weise die Verschiebung der Acylgruppe von N nach O eingetreten ist; offenbar kann man in diesem Fall auch zuerst das Hydrochlorid des O-Monoacylderivätes, das sich gebildet hat, abtrennen und daraufhin der Acylierung unter den vorhin genannten Bedingungen unterwerfen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert, wo im Fall I vom threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol und im Fall II vom entsprechenden N-Monoacylderivat ausgegangen wird. R = Alkyl, Haloalkyl (gleich oder verschieden).
Da threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol und seine Derivate zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so können sie in racemischer, linksdrehender oder rechtsdrehender Form bestehen; es versteht sich daher, daß in vorliegender Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen sowohl auf das Racemat als auch auf die links- bzw. rechtsdrehende Form Bezug genommen wird.
Zur Erläuterung der Erfindung werden nachfolgend einige Beispiele angeführt.
Beispiel i 2o g threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; es werden ioo cm3 gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig und darauf ioo cm3 Acetylchlorid zugegeben und eine Nacht stehengelassen.
Nun verdünnt man mit 5oo cm3 Äther, um das threoi-Phenyl-i, 3-diacetoxy-2-aminopropan-Hydrochlorid zur Kristallisation zu bringen, wonach man filtriert. Beispiel 2 2o g threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol werden in 12 cm3 Dichloressigsäure mit 24 cm3 Dioxan gelöst. Man fügt 24 cm3 eines 15,4 °/o Chlorwasserstoff gelöst enthaltenden Äthers und dann 24 cm3 Dichloroacetylchlorid hinzu. Nach einer Nacht verdünnt man mit wasserfreiem Äther und läßt das threo-i-Phenyli, 3-bis-dichloroacetoxy-2-amino-propan-Hydrochlorid auskristallisieren.
Beispiel 3 20 g threo-i-Phenyl-2-dichloracetamino-i, 3-propandiol werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; man fügt ioo cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig hinzu und läßt 12 Stunden lang stehen, worauf man ioo cm' Acetylchlorid zugibt und weitere i2 Stunden lang stehenläßt. Man verdünnt mit 300 cm3 Äther, um die Kristallisation des Produktes zu Ende zu führen, welches man dann abfiltriert. Man erhält das Hydrochlorid des threo-i-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-3-(bzw. i)-acetoxy-2-aminopropans, Schmelzpunkt 167,5 bis i68,5°.
Beispiel 4 27,8 g threo-i-Phenyl-2-dichloroacetamino-i, 3-propandiolwerden in Zoo cm3 wasserfreiem Äther, dem 20 cm3 ebenfalls wasserfreies Dioxan zugegeben werden, gelöst, und es werden dann 40 cm3 eines 14 Chlorwasserstoff gelöst enthaltenden wasserfreien Äthers zugegeben.
Nach einer Nacht filtriert man vom kristallisierten Produkt ab, welches das Hydrochlorid des threoi-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-2-aminopropan-3-(bzw. i)-ol ist, Schmelzpunkt 186,5 bis 187°.
2o g dieses Hydrochlorids werden in zoo cm3 Eisessig suspendiert; es werden 5o cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig und ioo cm3 Acetylchlorid zugegeben, dann wird das Ganze 48 Stunden lang gerührt und das erhaltene Hydrochlorid des threo-i-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-3-(bzw. i)-acetoxy-2-aminopropans abfiltriert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung der threo-i-Phenyli, 3-diacyloxy-2-amino-propan-Hydrochloride, dadurch gekennzeichnet, daß man threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol oder ein N-Monoacylderivat davon in einem wasserfreien Lösungsmittel, das von alkoholischen oder basischen Gruppen frei ist, löst, diese Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in demselben Lösungsmittel ansäuert uüd bei Temperaturen unter 35° mit dem Chlorid einer Säure acyliert, und zwar vorzugsweise; wenn als wasserfreies Lösungsmittel eine Säure verwendet wird, mit dem Chlorid derselben Säure.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von N-Monoacyl-Üerivaten des threo-i-Phenyl-2-ämino-i, 3-propandiols die Atylierung erst dann durchgeführt wird, wenn sich infolge der Ansäuerung mit Salisäure das N-Monoacylderivat in an sich bekannter Weise in das 0-Monoacylderivat verwandelt hat.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung nach voraufgehender Abtrennung der gebildeten 0-Monoacylderivate durchgeführt wird. q..
Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserfreie Lösungsmittel, die frei von alkoholiaxchen oder basischen Gruppen sind, Ketone, aliph4ische Säuren geringen Molekulargewichts, Äther, chlorierte oder nichtchlorierte Kohlenwasserstpffe verwendet werden.
5. Verfahren nach"Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol als Ausgangsstoff das Lösungsmittel Dichloressigsäure ist bzw. enthält und die Acylierung mit Dichloroacetylchlorid durchgeführt wird.