DE878656C

DE878656C - Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiolen

Info

Publication number: DE878656C
Application number: DEP5817A
Authority: DE
Inventors: Marie-Jo Sullivan
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Filing date: 1951-07-03
Publication date: 1953-06-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiolen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiölen der allgemeinen Formel Es ist für den Sachkundigen ersichtlich, daB die Produkte nach der Erfindung und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren sowie auch in optisch isomeren Formen vorkommen. Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit Verbindungen, die die pseudo-diastereomere Form haben. Der hier verwendete Begriff pseudo ist synonym mit der Bezeichnung threo, der auch von den Chemikern gebraucht wird, wenn auf die besondere hier betrachtete diastereomere Form Bezug genommen wird. Die pseudo-Diastereomeren (später abgekürzt in V-Form) sind solche Verbindungen, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
Wegen der Schwierigkeit der Darstellung der optischen und diastereomeren Formen in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, und es wird unter der Formel ein Hinweis angebracht, um die diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. Wenn keine optische Bezeichnung verwendet wird, so ist damit gemeint, daß die Formel in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen ist, d. h. daß sie die einzelnen 1- und d-optischen Isomere sowie auch das racemische Gemisch umfaßt.
Nach der Erfindung werden Halogenacetamidodiole der allgemeinen Formel durch direkte oder stufenweise Halogenacetylierung eines Aminodiols der Formel hergestellt. Die direkte Halogenacetylieiüng des Aminodiols, d. h. die Einführung von zwei gleichen Halogenacetylgruppen zur gleichen Zeit wird, durchgeführt, indem man das Aminodiol mit einem Halogenessigsäureanhydrid bei niedriger Temperatur umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden. Wenn sie ohne Wasser durchgeführt wird, soll die Temperatur unter etwa 6o° gehalten werden, und große Überschüsse an Acylierungsmittel sollen vermieden werden. Im allgemeinen braucht das Reaktionsgemisch nur etwa io Minuten auf 4o bis So' erhitzt zu werden, um die Reaktion zu bewerkstelligen. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, ist es vorzuziehen, einen alkalischen Katalysator, z. B. ein Alkalisalz einer organischen Säure oder ein Alkali- oder Erdalkalibicarbonat oder -carbonat, zu verwenden.
Wenn an den beiden Stickstoffatomen verschiedene Halogenacetylgruppen gewünscht werden, wird die Halogenacetylierung stufenweise durchgeführt. Diese Methode kann auch angewendet werden, wenn die Halogenacetylgruppen die gleichen sind, aber es ist dann gewöhnlich zweckmäßig; die direkte oben beschriebene Halogenacetyherung anzuwenden.
Bei stufenweiser Durchführung ist es möglich, zunächst erst in die aliphatische oder aromatische Aminogruppe eine Halogenacetylgruppe einzuführen. Es ist wegen der verhältnismäßig großen Unbeständigkeit der yp-i-p-Aminophenyl-2-halogenacetamidopropan-i, 3-diole vorzuziehen, zuerst in die aromatische Aminogruppe die Halogenacetylgruppe einzuführen. Bei selektiver Halogenacetylierung an der aromatischen Aminogruppe wird das V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Halogenessigsäure in Gegenwart von Wasser und mindestens einem Äquivalent einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnlichen Säuren, umgesetzt. Das so erhaltene Produkt ist ein Mineralsäuresalz des yp-i-p-Halogenacetarnidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols. Um diese Verbindung in das gewünschte V-i-p-Halogenacet amidophenyl - 2 - halogenacetamidopropan - i , 3 - diol überzuführen, wird das Salz neutralisiert und die freie Base mit einem niederen Alkylester der Halogenessigsäure in Abwesenheit von Wasser umgesetzt. Im allgemeinen ist es sehr zweckmäßig, sowohl die Neutralisation als auch die Halogenacetylierung gleichzeitig durchzuführen, indem man das mineralsaure Salz von yp-i-Halogenacetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, löst, das mindestens ein Äquivalent eines Alkalialkoxydes enthält, und dann das Gemisch mit einem niederen Alkylester einer Halogenessigsäure behandelt. Die Temperatur während der ersten Stufe der Halogenacetylierung wird vorzugsweise unter etwa 35° gehalten, während in der letzten Stufe der Halogenacetylierung eine Temperatur bis etwa ioo° angewendet werden kann. In der letzten Halogenacetylierungsstufe werden jedoch die besten Ergebnisse erzielt, wenn man die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über etwa 35° ansteigen läßt. Anstatt zur letzten Halogenacetylierung einen Alkylester einer Halogenessigsäure als Acylierungsmittel zu verwenden, kann man ein Halogenid oder Anhydrid der Halogenessigsäure verwenden. In diesem Fall wird die Reaktion bevorzugt in Abwesenheit von Wasser bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt. Falls gewünscht, kann das Anhydrid auch in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, angewendet werden.
Um zunächst in die aliphatische Aminogruppe und dann in die aromatische Aminogruppe eine Halogenacetylgruppe einzuführen, wird das yp-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol zunächst mit einem niederen Alkylester einer Halogenessigsäure unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Die Temperatur während der Umsetzung soll nicht über etwa ioo° betragen. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, kann aber gewünschtenfalls angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat u. dgl. Die zweite Stufe, -die Halogenacetylierung des y-i-p-Aminophenyl-2-halogenacetamidopropan-i, 3-diols, wird durchgeführt, indem man die vorgenannte Verbindung mit einem Halogenessigsäureanhydrid unter den Bedingungen, wie sie für die direkte Halogenacetylierung beider Aminogruppen angewendet werden, umsetzt.
Die Erfindungsprodukte sind wertvolle Antibiotika. Sie sind geschmacklos und können auf oralem Wege verabreicht werden. Das Fehlen eines Geschmacks ist von besonderer Bedeutung, wenn die Produkte Kindern oder Patienten verabreicht werden, die nicht imstande sind, Kapseln zu schlucken.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel i a) 173 g Dichloressigsäureanhy drid werden langsam in 33 g 1-zp-i-p Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, suspendiert in 750 ccm Äthylacetat, gegeben. Die

O

il

O OH NH-C-CHCh

CLCH-C-NH-@' `- CH -CH-CH20H

b) 8 g 1-#ti-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol 1 1-y'-Form

und 7 g Methyldichloracetat werden in absolutem Methanol gelöst, und die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wird in 50 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich abscheidende 1-yp-i-p-Aminophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und sofort im Vakuum getrocknet. Die Verbindung ist ziemlich instabil und schmilzt bei etwa ioo' unter Zersetzung. Seine

Formel ist 0

Il

OH NH-C-CHCh

HCl - NH.-@=-CH-CH-CH.OH

1-yj-Form

kann durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Isopropanol gereinigt werden.
0,746 g 1-yri-p-Dichloracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid werden in 25 ccm absolutem Äthanol gelöst, und es wird eine Lösung aus 0,053 g Natrium in 25 ccm absolutem Äthanol zugefügt und die entstehende Fällung von Natriumchlorid durch Filtration entfernt. o,372. g Methyldichloracetat werden zum Filtrat gegeben, und man läBt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wird durch Vakuum-Temperatur steigt auf etwa 50', und das Gemisch wird etwa io Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Petroläther gewaschen.. Der unlösliche Rückstand wird in 11 5o°/oigem Aceton gelöst und die Lösung mit Natronlauge auf PH 7 eingestellt. Man läßt die Lösung über Nacht bei io' stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 200 ccm Wasser und dann mit Petroläther gewaschen. Das so erhaltene rohe 1-yp-i-p-Dichlorac(--tamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus 5o°oigem F"# 28 Äthanol gereinigt werden; F.174 bis i75'; #-J D = + 10,92' in absolutem Alkohol. Die Formel dieser Verbindung ist c) 5,27 g Dichloressigsäureanhydrid werden langsam bei 15' in eine Lösung aus 3,66 g 1-yri-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 25 ccm Wasser und io ccm 2 n-Salzsäure gegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden verworfen, und die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende viskose Öl wird in absolutem Äthanol aufgenommen und die Lösung mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Isopropanol wird zum Gemisch zugegeben, und das Äthanol wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und das kristalline 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid gesammelt. Diese Verbindung der Formel destillation entfernt und der Rückstand mit Petroläther digeriert. Das rohe 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus wäBrigem Äthanol gereinigt; F. 174 bis 175'.
Beispiel 2 0,7q.6 g 1-yp-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-aMinopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel i c beschrieben), gelöst in 25 ccm absolutem Äthanol, werden in eine Lösung von 0,053 g Natrium in 25 ccm absolutemÄthanol gegeben. Das ausfallende Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt, und o,6 g Methyldibromacetat werden zum Filtrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel ist eine weiße kristalline Masse. Sie kann durch Umkristallisation aus 5o°/Qigem Äthanol gereinigt werden. Beispiel 3 7,65g Difluoressigsäureanhydrid werden langsam unter Rühren bei io° in eine Lösung aus 7,23 g 1-V-i-p-Aminophenyl-2-arrinopropan-i, 3-diol, 50 ccm Wasser und 2o ccm 2 n -Salzsäure gegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten stehen, extrahiert es mit Äther und verwirft die Ätherextrakte. 1,4 g 1-yp-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid in 25 ccm absolutem Äthanol werden zu o,ii g Natrium, gelöst in 25 ccm absolutem Äthanol, gegeben. Das Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt und das Äthanol schnell aus der Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 2o ccm Äthylacetat aufgenommen und das Gemisch auf o° gekühlt. o,5 ccm

Jodacetylchlorid werden in kleinen Anteilen unter 0

11

0 OH NH-C-HC2J

F,CH-C-NH_CD- CH-CH-CH20H

1-V-Form.

Beispiel 4 86 g Dichloracetessigsäureanhydrid werden langsam unter Rühren zu 16,7 g dl-yp-i-p-Arninophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in 400 ccm Äthylacetat gegeben. Man läßt dieTemperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 4o° ansteigen, und hält sie bei dieser Temperatur etwa io Minuten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und die unlösliche Masse, die aus 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dibromacetamidopropan-i, 3-diol besteht, gesammelt. Die Verbindung der Formel Die wäßrige Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wasserfreiem Isopropanol aufgenommen. Etwas Isopropanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand mit in wasserfreiem Propanol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich abscheidende 1-yp-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-aminopropan-i,3-diol-Hy drochlorid wird gesammelt und durch Umkristallisation aus einem wasserfreien Gemisch aus Isopropanol und Äthanol gereinigt. Die Formel dieser Verbindung ist Rühren im Verlauf von io Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit o,i n-Schwefelsäure gewaschen und das unlösliche 1-V-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-jodacetamidopropan-i, 3-diol durch mehrfache Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Seine Formel ist mit Petroläther gewaschen. Das unlösliche Material wird gesammelt, in 5oo ccm 5o°/aigem wäßrigem Aceton gelöst, und der pli-Wert der Lösung mit Natronlauge auf 7 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei io° stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe dl-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Seine Formel ist Die als Ausgangsstoffe bei der Durchführung der Erfindung verwendeten V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diole können durch Reduktion der entsprechenden V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-diole hergestellt werden. Zum Beispiel kann 1-V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, das in den Beispielen i und 3 als Ausgangsmaterial verwendet wird, wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch aus 25 g 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 2,3 g Palladium auf Holzkohle als Hydrierungskatalysator und 500 ccm absolutem Methanol werden in einen Hydrierkolben eingebracht und mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at geschüttelt. Die Reaktion ist stark exotherm, und 0,36 Mol Wasserstoff werden innerhalb 1/2 Stunde absorbiert. Das Gemisch wird abgekühlt, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, das durch Umkristallisation aus 5o°/oigem Äthanol gereinigt werden kann; F. 134 bis 136°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiolen der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in die Aminogruppen von Aminodiolen der Formel gleichzeitig oder stufenweise Halogenacetylgruppen einführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminodiole mit einem Halogenessigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb etwa 6o° umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminodiole zunächst mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Halogenessigsäure in Gegenwart von Wasser und mindestens einem Äquivalent Mineralsäure umsetzt, die so erhaltenen V-i-p-Halogenacetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Salze neutralisiert und dann die gebildeten freien Basen mit einem Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid einer Halogenessigsäure umsetzt. q.. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminodiole zunächst mit einem niederen Alkylester einer Halogenessigsäure unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und dann die so gebildeten yp-i-p-Aminophenyl-2-halogenacetamidopropan-i, 3-diole mit einem Halogenessigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb etwa 6o° umsetzt.