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Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuran-bzw. Dihydrothiophenchinolinverbind.#ungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung mehrgliedriger heterocyclischer Verbindungen,
die an einen Chinolinkern einen hydrierten Furan- oder Thiophenring sowie einen
Pyrrol- bzw. Indolring angegliedert enthalten. Die Verbindungen werden durch nachstehende
Formelbilder wiedergegeben:
Darin bedeutet X entweder Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R, Alkyl-, Aryl- oder
Aminoalkylgruppen; R1 und R, können auch Glieder eines aromatischen oder cycloafiphatischen
Ringes sein. Die einzelnen Ringe des Moleküls können weitere Substituenten tragen.
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Zur Darstellung derartiger Verbindungen kann man entweder so verfahren,
daß man von Hydrazinverbindungen der Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenchinolinreihe
ausgeht und dieselben nach E. Fischer mit Carbonylverbindüngen in üblicher Weise
zu Indolabkömmlingen umsetzt. Die hierzu benötigten Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenonchinolinverbindungen
werden nach dem Patent 883, 9oo dadurch hergestellt, daß man entweder a) 4-Oxychinolinverbindungen
mit unbesetzter 3-Stellung mit Allylhalogeniden veräthert, die so erhaltenen Äther
erhitzt und unter Einwirkung von Säuren in hydrierte Furanchinoline umlagert oder
b) dadurch, daß man primäre aromatische Amine mit
a-Acyl-y-butyrolactonen
unter Wasserabspaltung kondensiert und auf die erhaltenen Ketimide energisch wirkende
Kondensationsmittel in der Hitze einwirken läßt bzw. daß man für den Fall der Herstellung
von Thiophenchinolinabkömmlingen die durch Kondensation der aromatischen Amine mit
a-Acyl-y-butyrolactonen und anschließende Umsetzung der Zwischenerzeugnisse mit
Phosphoroxyhalogeniden erhältlichen 3-ß-Halogenalkyl-4-halogenchinoline mit Thioharnstoff
umsetzt.
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Der Hydrazinrest wird in üblicher Weise über die Aminogruppe eingeführt.
Als für die Synthese -von Indolabkömmlingen geeignete Carbonylverbindungen erwiesen
sich aliphatische Aldehyde und Ketone mit .freier Methylengruppe in o-Stellung zur
Carbonylgruppe, wie z. B. Propionaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, ferner hydroaromatische
Ketone, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Tetralon, des weiteren aliphatische Aminoketone.
Der Indolringschluß wird in an sich üblicher Weise durch Behandeln der aus den Hydrazinen
mit den Carbonylverbindungen erhältlichen Hydrazone mit kondensierenden Reagenzien,
wie Eisessig, verdünnte oder konzentrierte Mineralsäuren oder Chlorzink durchgeführt.
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. Die folgenden Formelbilder dienen zur Erläuterung der Synthese:
| @I) |
| 0-CH - C H3 0-CH - C H3 |
| I I |
| H2N I C H2 H,N - HN CH2 |
| -f- HN02 |
| -I- |
| N/\N## SnC12 |
| C H3 CH, |
| H2 H2 |
| H2 H2 |
| 0- CH -CH, ; 0-CH-CH3 |
| I I |
| H2 H2 C 112 H N C H2 |
| Cy H #-N-NH# \/ |
| clohexanon 2@--r |
| CH, H Cl N#,\\ CH, |
| H2 H2 U/ `N' \ |
| @II) |
| O-CH2 O-CH2 O-CH, |
| I I I @ I |
| C H2 02N I CH2 H2N CH2 |
| -f- HN03 l` @ Reduktion |
| CH, CH, C H3 |
| ' H2 H2 |
| H, H2 |
| 0-CH2 - 0-CH, |
| I I |
| H2N HN CH2 NH CH, |
| @-- HN O2 -E- Sn C12 @@ @ --I- Cyclohexanon |
| @/ `N@)\ + HZ S O4 \ |
| #N |
| CH3 CH, |
Zu denselben Verbindungen gelangt man, wenn man, ausgehend von Aminoindolen bzw.
Aminocarbazolen, diese in die entsprechenden q.-Oxychinolinverbindungen überführt.
Dieses kann beispielsweise durch Umsetzung des Aminoindols bzw. Aminocarbazols mit
Acetessigester erfolgen, wobei sich eine Schiffsche Base bildet, welche durch Umlagerung
in der Hitze in das 4-Oxychinaldinderivat übergeführt wird. An dieses
wird,
wie oben unter a) beschrieben, der hydrierte Furanring angegliedert.
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Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
ebenfalls in der im Patent 883 900 beschriebenen Weise Aminoindole bzw. Aminocarbazole
mit a-Acyl-y-butyrolactonen unter Wasserabspaltung kondensiert und in den erhaltenen
Umsetzungsprodukten mit energischen Kondensationsmitteln unter Wasserabspaltung
den Chinolinringschluß durchführt bzw. im Falle der Herstellung von Dihydrothiophenchinolinen
sie mittels Phosphoroxyhalogeniden in die 3-ß-Halogenalkyl-4-halogenchinoline überführt
und diese mit Thioharnstoff umsetzt.
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Die Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:
| (III) |
| 110 @@- C H3 |
| N |
| _N H, |
| / |
| @/ @N+ Acetessigester \ /@N/@ J + Allylbromid |
| H H |
| H,C ' CH-CH, |
| H,C= HC-CH2 |
| 0 I CH, |
| HIC = HC H2C - 0 II CHF HO-@@@-CH3 |
| N N N |
| Umlagerung Ringschluß @@N |
| H H H |
| (IV) |
| Hei-CH, H2C-CH2 |
| 0 _HU 0 CH3 |
| CO C-CH3 1f,\ I |
| N |
| N H2 \@- NI + P2 05 |
| \ N+ a-Aceto-y-butyrolacton @\N@J \ NI -1\1) |
| H H H |
| C H2- C H2 |
| C1H2C-CH2 I |
| S I CH, |
| Cl ;/ i-CH, - POC13 \/ 1I/ |
| i N N |
| #\N# #- Thioharnstoff N/@ |
| H H |
Die Verfahrensprodukte stellen feste, kristalline, stabile Verbindungen dar. Sie
bilden mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure
oder Salpetersäure, mehr oder weniger leicht
wasserlösliche Salze.
Die Verbindungen besitzen starke amöbizide Wirkung und sollen zur Bekämpfung von
Tropenkrankheiten Verwendung finden.
214 g 2 Methyl-6-amino-3, 4-(2'-methyl-2', 3'-dihydrofurano)-chinolin, hergestellt
durch Kondensation von 4-Aminoacetanilid mit Acetessigester zum 4-Oxy-6-acetaminochinaldin,
Veräthern mit Allylbromid, Umlagerung zum 3-Allyl-4-oxy-6-acetaminochinaldin und
Ringschluß gemäß Beispiel 2 des Patents 883 900, wurden in 17o ccm konzentrierte
Salzsäure gelöst und in üblicher Weise mit 6,9 g Natriumnitrit diazotiert. Diese
Diazolösung wurde bei einer Temperatur unter + 5° portionsweise mit einer Lösung
von 45 g Zinnchlorür in 45 ccm konzentrierte Salzsäure versetzt und kurze Zeit nachgerührt.
Es wurde in Natronlauge gegossen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Hydrazinverbindung
schmilzt bei 162°.
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22,9 g dieser Hydrazinverbindung wurden in 25 ccm Alkohol gelöst und
mit 9,8 g Cyclohexanon 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man erhält ein Hydrazon,
das, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, bei 18g° schmilzt.
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25 g dieses Hydrazons werden in 1/21 2o°/oige Salzsäure eingetragen
und 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid
des gebildeten Indolderivates aus. Dieses löst sich in Wasser leichter als in Salzsäure.
Der Schmelzpunkt der aus Wasser umkristallisierten Verbindung liegt über 3oo°. Die
freie Base erhält man daraus mit Natronlauge. Sie schmilzt, aus Methylenchlorid/Äther
umkristallisiert, bei 242°. Verwendet -man bei dieser Indolsynthese an Stelle von
Salzsäure verdünnte Schwefelsäure, so wird das auch in Wasser schwer lösliche Sulfat,
das ebenfalls nicht unter 300° schmilzt, erhalten.
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Beispiel 2 Wird die im Beispiel i beschriebene Hydrazinverbindung
mit Methyläthylketon kondensiert, so erhält man ein Hydrazon vom Fp. 159° und daraus
die Dimethylindolverbindung der Formel
vom Fp. z44°, die ebenfalls kristallisierte, hochschmelzende, mineralsaure Salze
gibt.
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Beispiel 3 Analog erhält man aus der Verbindung
hergestellt aus m-Aminoacetanilid über das 2-Methyl-4-oxy-7-acetylaminochinolin
und Kochen mit verdünnter Salzsäure zur Abspaltung des Acetylrestes, Fp. 153°, gemäß
Beispiel 3 des Patents 883 900 unter den im Beispiel i angegebenen Versuchsbedingungen
über die Hydrazinverbindung vom Fp. 173 bis 17q.° die Verbindung der folgenden Konstitution
vom Fp. 2o4°. Das salzsaure Salz schmilzt bei 293°.
Zoo Teile Furanochinaldin, hergestellt nach Beispiel 5 des Patents 883 goo, wurden
in goo Teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5° langsam ein Gemisch
von 98 Teilen Salpetersäure (d = 1,4) und 27o Teilen konzentrierte Schwefelsäure
eingetragen. Nach beendetem Eintropfen wurde das Reaktionsgemisch noch 1/2 Stunde
bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Mit Ammoniak
wurde die freie Base ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde zweimal aus wäßrigem
Aceton umgelöst, um die gleichzeitig entstandene 8-Nitroverbindung zu entfernen.
Gelbe Nadeln vom Fp. 2o4°, Hydrochlorid Fp- 237°. Die Verbindung ist die 6-Nitroverbindung
des Furanochinaldins.
2,5 Teile obiger Nitroverbindung wurden in
225 Teilen 2o°/oiger Salzsäure gelöst und bei 8o-' 23 Teile einer 66°/oigen Zinnchlorürlösung
zugesetzt. 5 Minuten nach Abklingen der starken Reaktion wurde in ioo Teile 35°lolge
Natronlauge eingegossen und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Nach Abdampfen
des Äthers wurde aus Essigester umgelöst. Farblose Nadeln der 6 Aminoverbindung
vom Fp. z88°. Acetylverbindung Fp. 245°. Reduziert man das rohe Nitrierungsprodukt,
so erhält man neben der 6-Aminoverbindung aus den Mutterlaugen noch geringe Mengen
der 8-Aminoverbindung vom Fp. i38° (Konstitutionsbeweis durch Überführung in die
entsprechenden Chlorverbindungen).
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Die Aminoverbindung wird, wie im Beispiel i angegeben, in die Hydrazinverbindung
umgewandelt. Die 6-Hydrazinverbindung schmolz, aus Benzol umgelöst, bei 173°. Durch
Kondensation mit Cyclohexanon erhielt man dann nach Beispiel i das Endprodukt. Fp.
der freien Base ggo°.
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In der gleichen Weise erhält man durch Verwendung von 2-Methylcyclohexanon,
3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon als Kondensationskomponente die analogen
methylsubstituierten Verbindungen obiger Konstitution, deren Schmelzpunkte bei 26a,
293 und 297' liegen.
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Beispiel 5 Die Verbindung der folgenden Konstitution
wurde nach der Vorschrift von Beispiel i mit Cyclopentanon an Stelle von Cyclohexanon
hergestellt. Fp. der freien Base 28o°. Beispiel 6 Die Verbindung der folgenden Konstitution
wurde nach der Vorschrift von Beispiel i mit a-Tetralon an Stelle von Cyclohexanon
hergestellt. Fp. der freien Base nicht unter 300'.
72,4 g 3-Aminocarbazol wurden mit 5a g Acetessigester in 1;21 Methylalkohol und
mit einigen Tropfen Salzsäure 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Vom Ungelösten
wurde abfiltriert und der Methylalkohol eingeengt. Hierbei kristallisierte die Schiffsche
Base aus. Fp. 156°.
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50 g dieser Verbindung wurden unter Rühren in 250 ccm
a-Chlornaphthalin in 25o° eingetragen und das entstandene Chinaldinderivat nach
dem Abkühlen abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Der Fp. liegt über 300°.
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24,8 g des obigen Körpers wurden in einer Natriumäthylatlösung aus
2,3 g Natrium in i5o ccm Alkohol gelöst, bei Siedetemperatur mit 12 g Allylbromid
versetzt und weitere 3 Stunden gekocht. Dann wurde der Alkohol zum größten Teil
abdestilliert und der Allyläther mit Äther ausgefällt, abgesaugt und mit verdünnter
Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung schmilzt beim schnellen Erhitzen
bei 2io bis 215° und wird dann wieder fest (Allylumlagerung).
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ao g dieses Allyläthers wurden in 6o ccm a-Chlornaphthalin bei 22o°
eingerührt. Das 3-Allyl-4-oxychinaldinderivat wurde nach dem Erkalten abgesaugt
und mit Benzol gewaschen; es schmilzt nicht bis 300°.
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15 g dieser Verbindung wurden in ioo ccm Bromwasserstoffsäure (d =
1,7) eingerührt und 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde mit Wasser versetzt und
mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die Furanoverbindung wurde in Methylenchlorid
aufgenommen. Fp. 262°. Sie gibt mit Mineralsäuren hochschmelzende, kristallisierte
Salze.
25 Teile Schiffsche Base aus 3-Aminocarbazol und a-Aceto-y-butyrolacton (Fp. igi°)
werden in Zoo Teilen Paraffinöl auf 25o° erhitzt, dann langsam 50 Teile Phosphorpentoxyd
zugegeben und noch i Stunde bei
dieser Temperatur belassen. Nach
dem Abkühlen wird abdekantiert, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und durch
Einleiten von Wasserdampf zersetzt. Hierauf wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Der Methylenchloridrückstand wird aus Methanol umgelöst. Schwach
gelbliche prismatische Nadeln vom Fp. 272°.
15 Teile Schiffsche Base aus 3-Aminocarbazol mit a-Aceto-y-butyrolacton werden mit
ioo Teilen Phosphoroxychlorid 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das überschüssige
Phosphoroxychlorid im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Eis und Ammoniak. zersetzt.
Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand, der nach
dem Vertreiben des Methylenchlorids verbleibt, wird aus Äthanol umgelöst. Gelbliche
Kristalle vom Fp. 2z5°. Die Verbindung wird durch folgendes Formelbild wiedergegeben:
33 Teile dieser Dichlorverbindung werden mit 8 Teilen Thioharnstoff in 3oo Teilen
Äthanol i Stunde zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene.gelbe Hydrochlorid wird abgesaugt
(Fp. nicht unter 30ö°), in viel heißem Wasser gelöst und dann die freie Base mit
Ammoniak ausgefällt. Nadelprismen aus Äthanol vom Fp. 2q.3°.