DE1803911C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4benzodiazepin-4-oxid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4benzodiazepin-4-oxidInfo
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- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von T-Chlor-Z-methylamino-S-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid
der Formel
NH-CH,
(D
das durch Oxydation von 7-Chlor-2-methylamino-4 - hydroxy - 5 - phenyl - 4,5 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin
erhalten wird. Die Verbindung der Formel I gehört zur bekannten pharmakologisch wirksamen
Gruppe der l,4-Benzodiazepin-4-oxidverbindungen mit sedativer Wirkung.
Es wurde nun festgestellt, daß dann, wenn man erfindungsgemäß
das bei der Oxydation erhaltene 7 - Chlor - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 5 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxid
(II) enthaltende Produkt zusätzlich in einem alkalischen Medium erhitzt, die Ausbeute an
der gewünschten Verbindung wesentlich gesteigert werden kann.
Das verwendete Ausgangsmaterial und dessen Oxydation sind aus der Literatur bekannt. So wird in der
französischen Patentschrift 1 482 641 die Oxydation mit Quecksilberoxid beschrieben; ebenso in J. Org.
Chem. 26, 1111 bis 1118 (1961). Als Oxydationsmittel
kann aber auch Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, Azodicarbonsäurediäthylester
oder m-Chlor-perbenzoesäure verwendet werden. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel kann
die Oxydation in neutralem, saurem oder basischem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise verläuft
die Oxydation mit Kaliumferricyanid am besten im basischen Medium, während mit Natriumhypochlorit
am besten im sauren Medium oxydiert wird und mit Azodicarbonsäurediäthylester die Oxydation in einem
neutralen Medium durchgeführt wird.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß bei der Oxydation mit den genannten
Oxydationsmitteln ein Gemisch der Verbindung (I) und (II) entsteht und daß sich die Verbindung (II) beim
erfindungsgemäßen Erhitzen in alkalischem Medium in die Verbindung (I) umlagert
Das Gemisch aus den Verbindungen (I) und (II) kann beispielsweise in Äthanol gelösi werden, das z. B.
mit Natriummethylat oder Natriumhydroxid basisch gemacht worden ist, worauf die Lösung unter Rückfluß
erhitzt wird. Hierdurch wird überraschenderweise eine Isomerisierung erzielt, so daß die Verbindung (I)
in einer Ausbeute bis zu 90% isoliert werden kann. Die Isomerisierung kann auch durch Erhitzen in
organischen Basen, z. B. Pyridin, erreicht werden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.
Es werden 2,0 g 7-Chlor-2-methylamino-4-hydroxy-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin
in 50 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 4,35 g Kaliumferricyanid
und 1,11g Natriumbicarbonat in 34 ml
Wasser unter sorgfältigem Vermischen zugefügt. Das Gemisch wird im Dunkeln 15 Stunden stehengelassen,
wobei Trikaliumnatriumferrocyanid kristallisiert und entfernt wird. Anschließend werden 100 ml Methylenchlorid
zugefügt und die organische Phase von der
wäßrigen Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird weiter mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und der
Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Der organische Extrakt wird anschließend mit 25 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft und 2,28 g eines Gemisches aus 7-ChIor-2-methylamino-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxid
(II) und 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid
(I) erhalten. 2,28 g des Gemisches werden in 50 ml 96%igem Äthanol gelöst, und man fügt 1,08 g Natriummethylat
zu, wonach die Lösung 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt wird. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird
der Rückstand mit 75 ml Methylenchlorid zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit zweimal 25 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Lösen des
Rückstandes in 10 ml Aceton, Filtrieren, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol werden
1,26 g der Verbindung(I) mit dem Schmelzpunkt 236' C
isoliert.
Aus der Mutterlauge können weitere 0,3 g isoliert werden, wodurch die Gesamtausbeute auf etwa 80%
erhöht wird.
Es werden 0,5 g 7-Chlor-2-methylamino-4-hydrüxy-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin
in 15 ml
Aceton gelöst und 0,50 ml Eisessig zugesetzt. Bei einer Temperatur zwischen —2 und —5° C werden 10 ml
einer wäßrigen Lösung von Natriumhypochlorit mit einem Gehalt von 0,1305 g Natriumhypochlorit je ml
tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird im Dunkein bei 0° C 45 Minuten stehengelassen und anschließend
35 ml Wasser sorgfältig zugemischt. Die ausgefallenen Kristalle werden abnitriert und getrocknet
und ergeben 0,30 g der Verbindung (II).
Die Extraktion der Mutterlauge mit 10 ml Methylenchlorid ergibt 0,14 g eines Gemisches der Verbindungen
(I) und (II).
2,0 g eines Gemischs der Verbindungen (I) und (II) werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst Unter
einer Stickstoflatmosphäre wird eine Lösung von 0,83 g Natriumäthylat in 30 ml wasserfreiem Äthanol
zugefügt und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt- Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml eingeengt
und 30 ml Wasser sorgfältig zugemischt Nach dem Kühlen auf 00C und Abfiltrieren der ausgefallenen
Kristalle wird eine Ausbeute von 1,90 g der Verbindung (I) mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238 C
erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxid durch Oxydation von 7-Chlor-2-methylamino - 4 - hydroxy - 5 - phenyl - 4,5 - dihydro - 3 H-1,4 - benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Oxydation erhaltene, 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5 H-l,4-benzodiazepin-4-oxid enthaltende Produkt zusätzlich in einem alkalischen Medium erhitzt.
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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