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Verfahren zur Darstellung von Ketolen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophen, anthrenreihe mit einer Ketolseitenkette
sind physiologisch von besonderer Bedeutung. Insbesondere wurde durch die Arbeiten:
von Reichstein und Mitarbeitern j gezeigt, daß auch die Wirkstoffe der Nebennierenrinde
Sterinabkömmlinge sind, die eine Ketolseitenkette am Kohlenstoffatom 17 besitzen.
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Es wurde nun gefundene, daß man in einfacher Weise zu derartigen Verbindungen
gelangen kann, wenn man alkenylartige Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
mit ungesättigter Seitenkette. die die Grupoieruna
aufweisen, wobei X eine Hydroxylgruppe oder eine m eine Hydroxylgruppe z. B. durch
Hydrolyse überführbare Gruppe, wie O-Acyl, O-Alkyl, O-Aryl, Halogen u. dgl., bedeutet,
in Oxyde der Formel
und diese nach an sich bekannten Verfahren in, die Oxoverbindungen der allgemeinen
Formel
üb@erführt. Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen können z. B. gewonnen
werden, indem man gemäß dem Verfahren des Patents 681 869 auf Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
mit einer Ketogruppe Acetylenverbindungen einwirken läßt und die erhaltenen, dreifach
ungesättigten
Verbindungen einer partiellen Hydrierung, wie sie z. B. in den Berichten Bd. 71
(i938), S. 1o28, beschrieben ist, unterwirft. - Die auf diese Weise -erhaltenen
Verbindungen werden dann, mit Mitteln, die eine sogenannte Allylernlagerung
bewirken, behandelt. Es sind dies an sich bekannte Mittel, z. B. Essigsäure und
ihre Derivate, wie Essigsäureanhydrid, Halogenes.s.ngs,äure, wie Chlor-und Trichloressigsäure,
anorganische Säuren, und Säureverbindungen, wie Halogenwasserstoffsäure, Phbsphorhalogenide
u. dgl.
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Die als Ausgangsstoff zu verwendenden Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrevhe
können gesättigt oder .ungesättigt -und im Ringsystem weiter beliebig substituiert
sein, z. B. durch substituierte oder nicht substituierte Hydroxylgruppen, Carbonylgruppen,
Halogenatome u. dgl.
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Die Anlagerung von Sauerstoff an die semicyclische Doppelbindung erfolgt
in an sich - bekannter Weise; insbesondere hat sich die Verwendung organischer Persäuren,
wie Benzopersäure, Phth -alomonopersäure, als besonders brauchbar erwiesen:. Im
Ringsystem vorhandene Doppelbin-. dungen werden hierbei, falls eine Anlagerung von
Sauerstoff an diese Stellen nicht erwünscht ist, vorübergehend z. B. durch Anlagerung
von Halogen .geschützt.
X bedeutet entweder
oder eine darin "überführbare Gruppe oder Von R e i ch s t e i n ist in Helv. C'him.
Acta, Bid.-äo, S. ii6q., ein Verfahren zur Darstellung von -Desoxycorticosteronacetat
beschrieben, nach welchem aus 3-Acetoxy-ätiocholenisäure das Säurechlorid hergestellt
wird, das mir Diazomethan ein Dia#zo'keton liefert, aus dem ,durch Hydrolyse und
Acetolyse Desoxycorticosteronacetat erhalten wird. Die Oxyde können auch aus den
entsprechenden Halogenhydrinen, die nach den Methoden. d-er organischen Chemie,
beschrieben in dem gleichnamigen Buch von Houben-Weyl, 3. Bd., 2. Aufl., S. 82r,
hergestellt sind, durch Halogenwasserstoffabspalturng (ebenda beschrieben S. 9r2)
gemäß nachstehendem Schema erhalten werden
bzw.
Die Überführung der Oxyde in die entsprechenden Oxydverbindungen erfolgt nach an
sich bekannten Verfahren, z. B. durch Erhitzen; geg 'benenfalils in einem geeigneten
Lösungsmittel, und in einer indifferenten Atmosphäre mit oder ohne Katalysatoren,
z. B. in Gegenwart von Säuren, wie Salzsäure oder sauer reagierenden Stoffen, Metallsalzen:,
wie Zinkchlorid, Bleichlorid, oberflächenaktiven Katalysatoren, wie Tonsil, die
gegebenenfalls mit Metallsalzen beladen sind. Derartige Verfahren sind z. B@. in
Houben-Weyl, »Die Methoden der organischen Chemie«, 1930,
Bd. I, S. 221 ff.,
beschrieben.
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Das Verfahren sei z. B. an, Hand der folgenden Formelbilder dargestellt:
Durch .das erfindungsgemäße Verfahren gelängt man in. einfacher Weise zu dem gleichen
Produkt, ohne Anwendung des giftigen und zu Explosionen neigenden Diazomethans,@
durch die Darstellungeines an der 17, 2ö-iDoppelbindung hergestellten Oxydes mit
anschließender Isomerisierung.
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Beispiel i o,72 g 42o.21-Allopregnendiol-(3, 17) werden mit. 1o ccm
Essigsäureanhydrid, i Stunde -bei lioa°@ erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wird mit 3,4 g Trichloressgsäure in 6,8 ccm Eisessig ioo Minuten auf 4o° erwärmt.
Dann wird ausgeäthert, der Äther mit Soda und Wasser gewaschen und der nach Verdampfen
des Äthers erhaltene Rückstand mit methylalkoholischer Kalilauge i Stunde zum Sieden
erhitzt. Es wird darauf erneut ausgeäthert und der Ätherrückstand aus Äther umkristallisiert.
Das erhaltene 417,2°-Allopregnendiol-(3, 21) schmilzt bei 2o5 36o mg d17.2o-Allopregnendiol-(3,21)
werden in Chloroform gelöst und mach Zugabe von 6oomg Phthalomonopersäure in io
ccm Chloroform a4 Stunden in der Kälte stehengelassen. Dann wird in Äther aufgenommen
und der Äther mit 2 n-Natrondauge und Wasser gewaschen. Der nach Verdampfen des
Äthers erhaltene Rückstand wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert.
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Das erhaltene Oxyd, nämlich 17, 2o-Oxido-allopregnadiol-(3, 21) wird
in Aceton im Stickstoffstrom erwärmt.
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Dann wird erneut in Äther aufgenommen und der Ätherrückstand mit Essigsäureanhydrid
in Pyridin in der Kälte acetyliert. Das Acetatgemisch wird in Benzol gelöst und
mit Pentan bis zur beginnenden Trübung versetzt.
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Diese Lösung wird über Aluminiumoxyd nach B r o ck m a nn chromatographiert.
Eluiert wird mit Pentan-Benzol-Gemisch und anschließend mit Benzol. Aus dem Benzol.eluat
scheiden sich Kristalle ab, die aus Methanol umkristallisiert werden. Sie enthalten
das Diacetat des Allo-pregnadiol-(3, 21)-ons-2o; F. = 15o°; [a] D° = -I-
82°. Ausbeute 8o mg. Beispie12 Zu einer Lösung von 31o mg Phosphortribromid in 6
ccm Chloroform werden in der Kälte 1 g 4 4, -'o-Pregnadienol-(17)-on-(3) in 8 ccm
Chloroform und einigen Tropfen Pyridin gegeben. Nach 12 Stunden wird mit Chloroform
verdünnt und die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure, Bicarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Das Chloroform wird bei einem Druck von 5 mm verdampft und der
Rückstand aus, Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt des Bromides, 21-Brom-d 4,
17-pregnadienon-(3), 124°.
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3oomg des erhaltenen Bromides werden mit i,2g wasserfreiem Kaliumacetat
in 30 ccm Aceton 6 Stunden gekocht. Dann wird abfiltriert und eingedampft.
Der Rückstand, wird aus Pentan umkristallisiert. Schmelzpunkt des erhaltenen Pregnadienol=(2Ii)-on-(3)-acetates
io4o.
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Zoo mg dieser Substanz werden in einigen KubikzentimeterÄthergelöstund
mit einer ätherischen Lösung vorn Phth.alomonopersäure mehrere Tage stehen-gelassen.
Dann wird der Äther mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Der Ätherrückstand
wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt der Oxydverbindungen, 17, 2o-Oxido-44-pregnenol-(2i)-oll-(3)-acetat,
123-°'.
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Die Oxydv erhindung wird, wie im Beispiel i angegeben, in die entsprechende
Ketolverbindung, nämlich das Desoxy-corticosteron-acetat vom F. _ 153 bis
155°, übergeführt. Ausbeute: 45 mg.