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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen r, 4-disubstituierten
Piperazinen.
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Die erfindungsgemäßen disubstituierten Piperazine können durch folgende
allgemeine Formel dargestellt werden
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' einen Alkyl- oder Aralkylrest und
R" und R' Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen bei Raumtemperatur
flüssig. In einigen Fällen können es jedoch auch kristalline feste Stoffe sein.
Sie haben verhältnismäßig hohe Siedepunkte und sind im allgemeinen in organischen
Lösungsmitteln, wie Benzol, niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen, Äther, Essigsäureäthylester
u. dgl" leicht löslich.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die neuen i, q.-disubstituierten
Piperazine durch Umsetzung eines N-substituierten Piperazins der Formel
mit einem Acylhalogenid der Formel
in der X Halogen bedeutet, oder mit dem entsprechenden
Säureanhydrid
bzw. im Falle der Formylierung auch mit freier Ameisensäure hergestellt. Die Bedingungen
für die Durchführung der Umsetzung variieren etwas mit den speziellen, bei der Umsetzung
verwendeten Ausgangsstoffen und werden weiter unten beschrieben.
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Als Ausgangsstoffe können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise
folgende i-substituierte Piperazine verwendet werden: i-Carbomethoxypipera7in, i-Carbäthoxypiperazin,
i-Carbopropoxypiperazin, i-Carbo-n-butoxypiperazin, i-Carbäthoxy-2, 5-dimethylpiperazin,
i-Carbomethoxy-2, 5-dimethylpiperazin, i-Carbäthöxy-2- oder 3-methylpiperäzin, i-Carbomethoxy-2-
oder 3-methylpiperazin, i-Carbobenzoxypiperazin, i-Carbobenzoxy-2- oder 3-methylpiperazin,
i-Carbobenzoxy-2,.5-dimethylpiperazin u: dgl.
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Die anderen bei der erfindungsgemäßen Umsetzung verwendeten Ausgangsstoffe
können Säurechloride, wie Acetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, Dimethylacetylchlorid,
Propionylchlorid, n-Butyrylchlörid, Isocaproylchlorid, sein. Die Umsetzung kann
auch unter Verwendung der entsprechenden Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, durchgeführt werden.
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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es vorteilhaft,
wenn man die Umsetzung in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie wasserfreiem Äther,
absolutem Essigsäureäthylester, Benzol od. dgl., durchführt. Unter bestimmten Bedingungen,
die von den benutzten Ausgangsstoffen abhängen, kann man die Umsetzung auch in einem
im wesentlichenwäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer alkalischen Substanz, die
als Acceptor für die während. der Umsetzung freiwerdende Halogenwasserstoffsäure
dient, vornehmen.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obgleich
jede Temperatur von etwa - io° bis ioo° angewandt werden kann. Bei den oben angegebenen
Temperaturen ist die Umsetzung gewöhnlich im Laufe von einigen Minuten bis- zu mehreren
Stunden beendet. Eine typische Umsetzung bei Anwendung wasserfreier Bedingungen
wird in der Weise durchgeführt, daß man die Ausgangsstoffe in dem Lösungsmittel
bei Raumtemperatur miteinander vermischt, die Umsetzung bei Raumtemperatur vor sich
gehen läßt und gewünschtenfalls das Reaktionsgemisch dann auf eine Temperatur bis
zu ioo° erhitzt: Die - erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer physiologischen
Wirksamkeit und verhältnismäßig geringen Toxizität als neue pharmazeutische. Produkte
wertvoll. Einige dieser Verbindungen besitzen ausgeprägte sedative Eigenschaften,
andere sind wegen anderer Eigenschaften wertvoll.
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Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Beispielen der
Herstellung einiger i, 4-disubstituierter Piperazine näher erläutert werden.
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Beispiel i Zu einer Lösung. von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin
in 150 ccm wasserfreiem Äther wurden 21,3 g (2o,7 ccm; o,2 Mol) n-Butyrylchlorid
unter Schütteln zugegeben. Die Umsetzung verlief stürmisch unter Bildung eines farblosen
Niederschlags von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid, bis die Hälfte des n-Butyrylchlorid
zugesetzt worden war. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfiuß wurde eine Lösung
von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 25 ccm wasserfreiem Äther zugegeben
und die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung filtriert, der Äther aus dem Filtrat verdampft und der zurückbleibende
Sirup von einer kleinen Menge von Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck destilliert, und das i-Carbäthoxy-4-n-butyrylpiperazin ging als
farblose Flüssigkeit vom Kpp,s 136 bis i38,5° über. Die Ausbeute betrug 34,5
g (76 °/o der theoretischen Menge).
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Beispiel 2 Eine Lösung von 26,9 g (o,2 Mol) Diäthylacetylchlorid in
ioo ccm absolutem Essigsäureäthylester wurde unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung
von 63,3 g (0,4 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 350 ccm absolutem Essigsäureäthylester
zugegeben, wobei sofort Kristalle von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid gebildet
wurden. Die Reaktionsmischung wurde zum Sieden erhitzt, gekühlt und die farblosen
i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid-K.ristalle durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat
wurde zur Entfernung von Essigsäureäthylester destilliert und die zurückbleibende
Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbäthoxy-4-diäthylacetylpiperazin
ging als farblose Flüssigkeit vom Kpo $ 149 bis i51° über. Die Ausbeute betrug 44,8
g (87 °/o der theoretischen Menge). Beispiel 3 Eine Lösung von 26,9g (27,7 ccm;
o,2 Mol) Isocaproylchlorid in ioo ccm absolutem Essigsäureäthylester wurde unter
Schütteln und Kühlen portionsweise zu einer Lösung von 63,3 g (0,4 Mol) i-Carbäthoxypiperazin
in 350 ccm absolutem Essigsäureäthylester zugegeben, wobei sofort ein Niederschlag
von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid ausfiel. Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht stehengelassen und dann filtriert und die farblosen i-Carbäthoxypiperazinhydrochloridkristalle
mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden
zusammen zur Entfernung von Essigsäureäthylester destilliert, dann. wurde die zurückbleibende
Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbäthoxy-4-isocaproylpiperazin
ging -als farblose Flüssigkeit vom Kp"l 163 bis i65° über. Die Ausbeute betrug 47,2
g (92 % der theoretischen Menge).
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Beispiel 4 Eine Lösung von 3i,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin
in ioo ccm Eisessig wurde unter Kühlen mit 20,4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid behandelt.
Die entstandene Lösung wurde i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem
Druck zur Entfernung der Essigsäure destilliert. Der zurückbleibende Sirup wurde
unter vermindertem Druck
destilliert und ergab 33,7 g (84 °/o der
theoretischen Menge) an z-Carbäthoxy-4-acetylpiperazin, das als farblose Flüssigkeit
überging. Kp", 143 bis 1q.5°.
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Beispiel s Zu einer Lösung von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin
in zoo ccm Benzol wurden unter Kühlung 26 g (o,2 Mol) Propionsäureanhydrid zugegeben.
Die erhaltene Lösung wurde auf dem Dampfbad 31/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und die zurückbleibende
Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 16,9 g 1-Carbäthoxy-4-propionylpiperazin,
das als farblose Flüssigkeit überging; Kpo 3 145 bis 149°.
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Beispiel 6 20,4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid wurden unter Kühlung
portionsweise zu einer Lösung von 44 g (0,2 Mol) z-Carbobenzoxypiperazin in 5o ccm
Benzol zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert.
Das z-Carbobenzoxy-4-acetylpiperazin ging als farblose Flüssigkeit vom
Kp", 198 bis 2o3° über. Die Ausbeute betrug 45,7 g (87 % der theoretischen
Menge).
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Beim Stehen verwandelte sich die Flüssigkeit in einen festen Stoff,
der nach dem Umkristallisieren aus Äther ein Gewicht von 40,8 g und einen Schmelzpunkt
von 42,5 bis 43,o° besaß.
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Beispiel 7 Zu einer kalten Lösung von 22 g (o,1 Mol) z-Carbobenzoxypiperazin
in 25 ccm Äther wurden 13,0 g (o,1 Mol) Propionsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt, wobei man den Äther wegdumpfen ließ. Die
erhaltene Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert. Das z-Carbobenzoxy-4-propionylpiperazin
ging als nahezu farblose Flüssigkeit vom Kp", 184 bis 188° über. Die Ausbeute
betrug 17,9 g (65 °/o der theoretischen Menge). Beim Stehen kristallisierte die
Flüssigkeit als farblose feste Substanz aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äther
wurden farblose Kristalle vom F. 50,o bis 5o,5° erhalten.
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Beispiel 8 Zu einer »gerührten Mischung aus 44 g (0,2 Mol) 1-Carbobenzoxypiperazin
und einem Überschuß von Eis wurden 32 g (0,3 Mol) n-Butyrylchlorid und Zoo ccm 4
n-Natriumhydroxyd tropfenweise zugegeben. Es wurde so viel Eis zugesetzt, wie es
für die Erhaltung eines Überschusses notwendig war, und die Reaktionsmischung wurde
3 Stunden bei o° gerührt. Das farblose Öl, das sich abgeschieden hatte, wurde mit
150 ccm Chloroform extrahiert-und der Chloroformextrakt mit 0,5 n-Salzsäure und
dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der
getrocknete Chloroformextrakt wurde zur Entfernung des Chloroforms destilliert und
dann die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert, wobei
43,2 g (75 °/o der theoretischen Menge) 1-Carbobenzoxy-4-n-butyrylpiperazin als
nahezu farblose Flüssigkeit gewonnen wurden; Kp", 197 bis 2o3°. Beispiel
Eine Lösung von 2o g z-Carbobenzoxypiperazin in zoo ccm 98- bis zoo°/oiger Ameisensäure
wurde hergestellt und nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur 2 Stunden auf dem
Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende
Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das z-CarbobenzOxy-4-formylpiperazin
ging bei 275 bis 285° bei 5o bis 6o mm Druck über. Die Ausbeute betrug 12 g.
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Beispiel 1o Eine Mischung aus 18,6g dl-trans-l-Carbäthoxy-2, 5-dimethylpiperazin,
12 ccm Essigsäureanhydrid und 1o ccm Eisessig wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Die Essigsäure und nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wurden durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wurde i1 Stunden
mit 25 ccm Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck destilliert und ergab 5,1 g dl-trans-z-Carbäthoxy-4-acetyl-2,
5-dimethylpiperazin, das als hellgelbe Flüssigkeit überging. Kp, 163°.
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Beispiel i1 Zu 72,2 g (o,5 Mol) z-Carbomethoxypiperazin wurden 84
g (0,54 Mol) n-Buttersäureanhydrid unter Vermischen und Kühlung zugesetzt. Die erhaltene
Lösung wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann unter vermindertem Druck
destilliert. Nachdem n-Buttersäure und überschüssiges n-Buttersäureanhydrid abdestilliert
worden waren, ging das 1-Carbomethoxy-4-n-butyrylpiperazin als farblose Flüssigkeit
über; KP", 154 bis 156°. Die Ausbeute betrug 82,8 g (77 °/o der theoretischen Menge).
Das Reaktionsprodukt wandelte sich beim Stehen in einen farblosen festen Stoff um;
F. 35 bis 37°.
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Beispiel 12 Zu 37,2 g (0,2 Mol) 1-Carbo-n-butoxypiperazin wurden 31,6
g (o,2 Mol) n-Buttersäureanhydrid unter Vermischung und Kühlung zugegeben. Die erhaltene
Lösung wurde z Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck
destilliert. Nachdem die n-Buttersäure abdestilliert worden war, ging das z-Carbo-n-butoxy-4-n-butyrylpiperazin
als farblose Flüssigkeit über; Kp", z55 bis 156°. Die Ausbeute betrug 40,8
g (8o °/o der theoretischen Menge).