DE2233481A1

DE2233481A1 - Verfahren zur herstellung von tetramisol

Info

Publication number: DE2233481A1
Application number: DE2233481A
Authority: DE
Inventors: Thomas Paterson Roy
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-07-09
Filing date: 1972-07-07
Publication date: 1973-01-25
Also published as: AU461845B2; FR2145542A1; YU39015B; IE36413L; FR2279738A1; FR2279738B1; ES404681A1; NL7209478A; SE7504089L; AR196616A1; YU174472A; JPS589103B2; DD107694A5; US3855234A; CH586215A5; JPS5347097B1; AR198245A1; HU165081B; IE36413B1; SE425087B

Description

PATCNTAWVXLTf . DR.-ING. H. FtNCKE DIPL-IN G. H. BOHR DlPL-ING. S. STAEGER MÖNCHEN 5 -7. JUL11972:

MOLLERSTR. 31.

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

Verfahren star Herstellung τοπ Tetramisol

Die Erfindung betrifft die Herstellung von .Ausgangsstoffen for die Herstellung von Tetramisol und dessen Säureadditionssalzen* Insbesondere betrifft

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die Erfindung ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung derartiger Ausgangsstoffe sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für dieses mehrstufige Verfahren» Schliesslich betrifft die Erfindung diejenigen Zwischenprodukte» die neue Verbindungen sind*

Tetramisol, d.h. dl-2 , 3 ♦ 5,e-Tetrahydro-G-phenylimidazo-[2,1-b]thiazol,und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden Verbindungen sind bekanntlich als Wurmmittel geeignet. Es ist bekannt, die Herstellung von Tetramisol und dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen mit einem Verfahren durchzuführen, nach dem ein Ringschluss eines Säureadditionssalzes des 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) thiazolidine (im folgenden als IHFT bezeichnet; diese Base hat die weiter unten angegebene Formel X) bewirkt wird. Es ist auch bekannt, IHFT und dessen. Säureadditionssalze dadurch herzustellen, dass Thioharnstoff oder Thiocyansäure mit einer Verbindung der Formel I

FhCHOHCH₂HHGH₂CH₂W HW I

umgesetzt wird, wobei Fh ein nicht substituiertes Phenylradikal darstellt und W ein Halogenatom, z.B.

■ - 3 209Θ84/1417

ein Brom- oder Chlöratom, oder ein Radikal der Formel -0.SO₂-B, worin E ein Phenyl- oder !Eolylradikal ist» darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 3ΉΡΤ und tetramisol sowie deren Säureadditionssalzen, ausserdem neue Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, fur das mehrstufige Verfahren, Der Verständlichkeit halber werden zunächst die Beziehungen zwischen den verschiedenen Verfahren und Produkten nach der Erfindung zusammenfassend dargestellt:

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HiCH	- CH₂	+	H₂HCH₂CH₂OH
II		III
	ι
(grössere Menge)		(kleinere Menge)
		HHCH₂CHgOH
PhCHOHCHgHHCHgCHgOH		PhCHCHgOH
IV		VI
		i
		HHCH₂CHgY
Φ		PhCHCHgY
PhCHYCHgHHCHgCH₂Y		VII
V

PhCHOHCH₂HHCH₂CH₂Y

IHPT

PhCHOHCHgH

Ph

,H^ S

XI

Tetramisol

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■■Γ' "⁵" 2233451

Die Zwischenprodukte der Formel IV und VI (letzteres und seine Säureadditionsprodukte sind neue Verbindungen und somit Gegenstand der Erfindung) werden dadurch erhalten, dass Styroloxyd (II) mit Ethanolamin (III) bei etwa 6O⁰C während etwa 3 Stunden umgesetzt wird. Diese Reaktion fahrt zu einem Gemisch aus isomeren Produkten, d.h. 13^(2-H7uroxyäthyl)«ir-(2-hydro3cy-2-phenyläthyl)amin (IV) in einer grösseren Menge (von etwa 70 Gew% bei Verwendung eines grossen Überschusses an Ithanolamin) und N«(2-Hydroxyäthyl)~H-(2-hydroxy-1-· phenyläthyl)ami η (VI) in einer kleineren Menge (von etwa 20 Gew%). Dieses Gemisch kann nach bekannten Methoden getrennt werden, falls gewünscht· Erfindungsgemäss werden Verfahren angegeben, nach denen beide Isomere IV und VI als Zwischenprodukte für die Herstellung der gewünschten Produkte verwendet werden können»

Gemäss einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel .

PhCHIGH₂BHCH₂CH₂X

geschaffen, worin Ph die o.a. Bedeutung hat, Y ein Halogenatom bedeutet, H_nZ eine Säure darstellt und Z ein Änion mit der Wertigkeit η bedeutet.

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Bas Halogenatom Y kann a_eB ein Chlor- oder Bromatom sein. Als Säure H_nZ kommt Z₉ B. eine relativ starke Säuret beispielsweise ein Halogenwasserstoff nie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder aber Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure, in Frage, Bestimmte Beispiele für die Verbindungen der Formel V sind K-(2-Chloräthyl)-H^-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonehlorid und B~(2-Bromäthyl)-lf-( 2-brom-2-phenyläthyl) ammonium-p-toluolsulfonat · Es wird darauf hingewiesen, dass die den Säureadditionssalzen der Formel V entsprechenden freien Basen nicht stabil sind.

Gemäae einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V» worin Fh, 7, Z und η die o.a« Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, dass die Verbindungen der Formel IV, worin Fh die o.a. Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur !Reaktion mit einer der Verbindungen SOI₂, SO₂Cl₂, FY,, ΡΟΥ, und , worin Y die o.a. Bedeutung hat, gebracht wird.

Als Säureadditionssalze für dieses Verfahren eignen sich solche, die sich von den in Zusammenhang mit der Verbindung der Formel V erwähnten Säuren oder von einer C₂-bis Cg-Alkansäure, z.B. Essigsäure, ableiten.

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Als Beaktionspartner kommt z.B„ Thionylchlorid, Salfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in Betracht. Gegebenenfalls kann, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, a.B. einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder einem halogenieren C₁- bis G,~Alkan, z,B. Ätnylendichlorid, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei Saumtemperatur oder bei massig erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 20 und 60⁰C, erfolgen·

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VII

VII

worin Hl und X die o.a. Bedeutungen haben, und deren Saureadditionssal&e !geschaffen,

Zweckmässig kann das Halogenatom T z.B. ein Chlor·* oder Bromatom sein. Als Säureadditionssalze sind z.B. solche geeignet, die sich von einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsaure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure herleiten. Es

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wird darauf hingewiesen, dass die freien Basen der Formel VII stabiler sind als die dem Säureadditionssalz der Formel V entsprechenden freien Basen«

Ein bestimmtes Beispiel für die Verbindungen der Formel VII ist H-(2-Ghlorätnyl)-H-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid.

Gremäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII, worin Ph und Y die o.a. Bedeutungen haben, und von deren Säureadditionssalzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die Verbindung der Formel VI, worin Ph die o.a. Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem der Eeaktionsteilnehmer SOY₂, SO₂Cl₂, PYz, POY, und PY₅, worin Y die o.a. Bedeutung hat, umgesetzt wird«.

Geeignete Säureadditionssalze der Verbindung der Formel VI und geeignete Reaktionsteilnehmer, organische Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sind die für das analoge Verfahren mit der isomeren Verbindung der Formel IV beschreibenen.

Gremäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VIII

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«π

worin Ph und Y die o.a. Bedeutungen haben» geschaffen.

Bestimmte Beispiele fur die Verbindungen der Formel VIII sind N~(2-Chloräthyl)-2-phenylazirldin und N* ( 2-Bromathyl )-2-phenylasiridin.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIII, worin Ri und 7 die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel V, eine Verbindung der Formel VII oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung; der Formel VII_t worin Fh, Y, Z und η die o#a„ Bedeutungen haben» mit einer Base umgesetzt wird» ,

Als Base kommt z.B. eine anorganische Base, z.B. ein Alkaiimetallhydroxyd, -oarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, in Frage. Die Reaktion wird zweckmassig in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einem C₁- bis G^-Alkanol wie Isopropanol oder einem Gemisch dieser. Die Reaktion kann bei einer zwischen Raumtemperatur und etwa 100°0 liegenden Temperatur, z.B. unter Ruckfluss, durchgeführt werden.

■-10-

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Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX ·

PhCHOHCH₂ISHCH₂OH₂X IX

worin Ph und T die o.a. Bedeutungen haben, und von deren Säureadditionssalzen -vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel

PhCHICH₂HHCH₂CH₂I

(oder ein Säure-

j additionssalz VII PhCHCH₂I dieser Verbindung)

j ^H. CH₂CHpX VIII

worin Ph, I, Z und η die o.a. Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure (bei einer Verbindung der Formel VIII) oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (bei den Verbindungen der Formeln V und VII) mit Wasser umgesetzt wird.

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/ ~.^{11 -} 1133481

Salze der. Verbindung der Formel JX₁ die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können sich von einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefel- oder Phosphorsäure, oder von einer organischen Säure, a<3· p~3?oluolsulfosäure oder Essigsäure* ableiten*

Wie erwähnt, ist die Gegenwart einer Säure bei Verwendung einer Verbindung der Formel VIII als Ausgangsstoff obligatorisch. Als Säure kommt z.B. eine relativ starke Säure, z.B„ eine Halogenwasserstoffsäure wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p—Toluolsulfosäure oder eine C^- bis Cg-Alkansäure, z.Be Essigsäure, in Frage. Ansonsten ist die Gegenwart einer zusätzlichen Säure bei Verbindung eines Ausgangsstoffs der Formel V oder VII freigestellt. Vorbehaltlich der weiter unten gemachten Angabe bezüglich des ersteren Ausgangsstoffs (V) unter stark sauren Bedingungen werden beide Ausgangsstoffe V und VII zunächst in die Verbindung der Formel VIII umgewandelt. Auf dem ersten Blick kann es rätselhaft scheinen, dass die Verwendung einer Säurezugabe bei dem gemeinsamen Zwischenprodukt der Formel VIII obligatorisch ist, bei dem Ausgangsstoff der Formel V oder VII jedoch nicht. Die Erklärung dieser scheinbaren

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Anomalie liegt darin, dass beim Ausgangsstoff der Formel V oder TII das Reaktionsgemisch genügend sauer ist, um die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VIII in das Produkt der Formel IX zu gewährleisten. Insbesondere bildet sich eine Säure der Formel HI, wenn als Ausgangsstoff eine freie Base der Formel VII verwendet wird. Diese Säure reicht dann aus, um die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VIII in das Produkt der Formel IX zu bewirken _β Wenn als Ausgangsstoff ein SaIa der Formel V oder ein Salz der Formel VII -verwendet wird, so ist dieses SaIs von acidischer Art, wodurch das Heaktionsgemisch sauer wird. Ausserdem bildet sich eine Saure der Formel ΗΪ während der Reaktion, wie bereits in Zusammenhang mit der freien Base der Formel VII erörtert wurde·

Wie bereits angedeutet, kann aber auch eine Säure zugegeben werden, wenn als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel V oder VII verwendet wird. Als Säuren eignen sich hierzu die in Zusammenhang mit dem Ausgangsstoff der Formel VIII erwähnten. Wird, ein Ausgangsstoff der Formel V in stark saurem Bereich angewandt, so geht die Reaktion vermutlich auch nach dem direkten Weg der Hydrolyse (d.h„ von V zu IX)

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ausser dem indirekten Weg (d_eh. von V über VIII zu IX), wobei dieser Direktweg bei steigender Aeiditat vermutlich immer wichtiger gegenüber dem Indirektweg wird. Wenn als Ausgangsstoff eine Base (oder ein Säureadditionssala) der Formel VII verwendet wird, so sollte die Reaktion bei einem pH-Wert von 1 bis 5, insbesondere von 2 bis 2,5, durchgeführt werden. Der pH-Wert des Beaktionsgemisches wird durch periodische Zugabe einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd, auf diesem Wert gehalten.

Das letztgenannte allgemeine Verfahren kann gegebenen- falls in Gegenwart von einem organischen Losungsmittel, z.B. einem C«j- bis Cc-Alkanol wie Ithanol oder Isopropanol, durchgeführt werden_e ferner kann die "Umsetzung bei Baumtemperatur bis zu einer massig erhöhten £emperatur, z.B. Bückflusstemperatur, erfolgen.

Gemäss einem weiteren Merkmal dieser Erfindung wird ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von IHFD und dessen ßaureadditionssalzen vorgeschlagen. Natürlich ist es bei diesem mehrstufigen Verfahren nicht erforderlich, das Gemisch aus den Isomeren der Formeln IV und VI vor der Durchführung der nächsten Stufe (Umwandlung in Verbindungen der Formeln V und. VII) zu trennen, da sehliesslieh dieselbe Verbindung (IX)

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aus beiden Isomeren erhalten wird. Soll es andererseits aus irgendeinem Grunde für notwendig gehalten werden, so kann das Gemisch aus den Isomeren IV und VI in üblicher Weise getrennt werden, wobei die folgenden Verfahrensstufen mit den einzelnen Isomeren durchgeführt werden. Sas weiter unten beschriebene mehrstufige Verfahren umfasst also die Verwendung von Zwischenprodukten bestehend aus:

a) der Verbindung der Formel IV oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindung; oder

b) der Verbindung der Formel VI oder einem Saureadditionssalz dieser Verbindung; oder

c) einem Gemisch aus den Verbindungen der Formeln IV und VI oder aus Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Wie schon erwähnt, ist aber die Möglichkeit (c) aus wirtschaftlichen Gründen vorzuziehen.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von IHFJ? und dessen Säureadditionssalzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel IV oder VI, worin Ph die o.a, Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen oder solchen Säureadditionssalzen zur Reaktion gebracht wird mit einem der Eeaktionspartner SOY₂* SO₂Cl₂, PY,, POI, und PY^,

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worin ϊ die o.a. Bedeutung hat» worauf das Produkt (eine Verbindung der Formel V oder TTII oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen bzw. solchen Salzen) mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der Formel IX oder ein Säureadditionssalz davon in bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thioeyansäure umgesetzt wird· Ein wichtiges Merkmal dieses mehrstufigen Verfahrens besteht darin, dass die Isolierung der Zwischenprodukte nicht einmal erforderlich ist· Selbstverständlich können die bei den einstufigen Verfahren eingehend beschriebenen verschiedenen Beaktionspartner, Losungsmittel und Reaktionstemperaturen mit den notigen Abänderungen auch in diesem mehrstufigen Verfahren angewandt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung stellt Y ein Chloratom dar, und es wird als Eeaktionspartner Thionylchlorid verwendet, wobei das IHPT als das p-Toluolsulfonat erhalten wird. Biese bevorzugte Ausfuhrungsform bezieht sich, soweit anwendbar, auf die einstufigen Verfahren, z„B_e das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V oder VII, als auch auf mehrstufige Verfahren, z.B. das

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mehrstufige Verfahren zur Herstllung von 2HHP und dessen Säureadditionssalzen.

Sie Erfindung ist im folgenden anhand von Ausfuhrungsbeispielen naher erläutert»

Beispiel 1

Unter JBuhren wurde eine Losung von H-(2-^3rdro33rathyl)-II^< 2-hydroxy-2-phenylataayl)amin (25 g) in foluol (150 al) bei 45 ⁰G mit Chlorwasserstoff gas gesattigt. Bann Tiurde füaionylchlorid (21 ml) auf einmal hinzugegeben, und die Seaktionslosung wurde 3 Stunden bei %5?C nachgerührt. Das Eeaktionsgemißch -wurde gefiltert, Ber filterkuchen wurde im Vakuum getrocknet und aus Ithanol umkristallisiert* Somit erhielt man ΪΓ~(2~ Ghloräthyl )-H~ ( 2-chlor-2-piheByläthyl) aumoiichlorid, Sa®. 154· bis 165⁰C-

Beispiel 2

Eine Losung von der in Beispiel 1 beschriebenen Dichlorverbindung (20 g) in Wasser (200 ml) uurde 2 Stunden unter Euckfluss erhitzt« Die Losung -wurde abgekühlt, mit 2n-Hatronlauge auf pH 10 «singesteilt und dann mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert· Die

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vereinigten Extrakte mirden im Vakuum eingedampft und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt· Somit erhielt man N-(2-GMorätliyl)~H-C2-hydro^-2-phenyXätnyl)-ammonchlorid, Sap. 158 bis 159^eC.

Beispiel 3

H»(2-Chloräthyl)-H-(2-chlor-2»phenylätliyl)ammon-Chlorid (15 g) wurde in Wasser (300 ml) gelost, und die Losung wurde 3 Wochen "bei 20°0 gerührt. Die . Losung wurde dann mit 2n-Natronlauge auf pH 10 «ingestellt und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde im Vakuum eingedampft und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man K-(2-Ghloräthyl)-F-(2«hydroxy*2«-.phenyläthyl)*· ammonchlorid, Smp. 158 Ijls 159*C.

Beispiel 4

H^-- (2-Chloräthyl )·Η- (2-chlor-2-phenyläthyl) ammon*. ehlorid (30 g) wurde 2 Stunden mit Wasser (200 ml) unter Bückfluss erhitzt. Die resultierende Losung enthielt ^(2-Ghloräthyl)-II»(2*hydroxy-2-phenyläthyl)ammoncnlorid. Dieser Losung wurde Thioharnstoff (9 g) zugesetzt, worauf das Gemisch 24- Stunden unter Bückfluss erhitzt wurde. Dann wurde p-Xoluolsulfosäure

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(22,5 g) der noch heissen Lösung unter Buhren zugegeben. Die Losung wurde anschliessend abgekühlt und dann gefiltert. Das Filtergut wurde mit Aceton (100 ml·) gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 70⁰G ge*· trocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-^>(2-hydro:xy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp· 242 bis 244°C.

Beispiel 5

Eine Suspension von N-(2-H3rdro^äthyl)-H-(2--hydroxy·- 2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (150 ml) wurde bei 4-5 ^eC unter Rühren mit Chlorwasserstoff gas gesattigt. Thionylchlorid (21 ml) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 45 °0 nachgerührt. Die resultierende Suspension enthielt N-(2-Chloräthyl)-2i-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid_e Der Suspension wurde Wasser (220 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Bückfluss und Buhren erhitzt. Das Gemisch wurde getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Natriumhydroxyd (100⁰Tw) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstehend· Losung enthielt H-(2-Chloräthyl)-U-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid. Thioharnstoff (11 g) wurde der Losung zugesetzt, die dann 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde p-Toluolsulfosäure (27 g)

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der .noch heissen Losung -unter Bohren zugegeben, vorauf die Losung abgekühlt -wurde. Bas entstehende Gemisch, wurde gefiltert. Das Piltergut wurde mit Aceton (100 aal) gewaschen und dann im Vakuum "bei 70⁰C getrocknet« Somit erhielt man 2-3mino-^C2*h3rd3»^-2-phönyiathyl}-. thia2olidinitim-p-toluolsulfona$, ^p_f 242 bis 244°C.

Beispiel 6

Eine Suspension von H^(2-phenylethyl )amiii (25 g) in toluol (t50 ml) wurde bei 4O°C unter Bohren mit Ghlorwasserstoffgas gesättigt«, Thi onylchlorid (21 ml) -wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Losung wurde 4 Stunden bei 45⁰C gerührt«, Bas Beaktionsgemisch wurde gefiltert Das Piltergut wurde bei 7ö°0 im Vakuum getrocknet und aus Xsopropanol umkristallisiert· Somit erhielt man

Chlorid, Smp. 152 bis 154°C.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellts StzTolGX&ä. (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu Ithanolasin (152 g) bei 60*G unter Eühren zugegeben, und die Losung wurde noch 1 Stunde bei 60⁰G gerührt* ,, Das überschüssige Ethanolamin wurde im Vakuum (20 3?orr) bei 140*0 abdestilMert_e toluol (100 al) wui?de dann

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dem Euckstand zugesetzt, und die heisse Losung wurde auf 30⁰C abgekühlt und gefiltert« Als Filtergut erhielt man N-(2-Hydro3^-äthyl)-3!T-(2-hydroxy--2--phenyläthyl)amin, Smp. 95 bis 97°C_e Das Filtrat wurde auf 0°C abgekühlt und gefiltert« Als Filtergut erhielt man einen weissen Feststoff aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin, Smp_e 66 bis 68°C nach Umkristallisierung aus Toluol.

Beispiel ?

Eine Lösung von N-(2-Ghlorathyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid (5 g) in Wasser (150 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Dabei wurde der pH-Wert des Beaktionsgemißches auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge in Abständen von ^e 2 Minuten gehalten_β Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 10 mit 2n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (2 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet und dann mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Somit erhielt man N- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp. 158 bis 159°C.

Beispiel 8

Eine Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-

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1-phenylethyl)amin (10,5 g) in Toluol (70 ml) wurde "bei 45 ⁰C unter Rühren mit Chlorwasserstoff gas gesättigte Dann wurde Thionylchlorid (9,5 ml) auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei 40⁰C gerührt. Die entstehende Suspension enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-ammonchlorid. Der Suspension wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch bei 70⁰C gerührt wurde· Das Gemisch wurde dann getrennt. Die wässerige Phase enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-ammonchlorid· Diese wässerige Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 2,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt und dann 2 Stunden unter Bückfluss erhitzt, wobei der pH-Wert auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf 60⁰C abgekühlt, und der pH-Wert wurde mit 12n-Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Thioharnstoff (6,6 g) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde 10 * Stunden unter Bückfluss erhitzte Der noch heissen Lösung wurde p-Toluolsulfosäure (11g) zugesetzt, und die resultierende Losung wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefilterte Das Filtergut wurde mit Aceton (20 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) thiazolidinium-p-toluolsulf onat, Smp. 242 bis 244⁰C.

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Beispiel 9

Styroloxyd (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu Äthanol· amin (4-60 g) bei 60⁰C unter Rühren zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 60⁰C nachgerührt. Bas überschüssige Äthanolamin wurde im Vakuum (20 Torr) bei 140⁰C abdestilliert. Die entstehende Schmelze bestand zu 80 Gew# aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin und zu 20 Gew% aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin. Dann wurde Toluol (400 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 40⁰C abgekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. iEhionylchlorid (69 ml) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden bei 45⁰C nachgerührt· Die resultierende Lösung enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid und N~(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid. Der Lösung wurde Wasser (380 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde getrennt, und die wässerige Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 durch Zugabe von 18n-Natronlauge eingestellt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge in Abständen von 2 Minuten gehalten. Die Lösung wurde dann auf 60⁰C abgekühlt. Der pH-Wert wurde auf 1,0 durch Zugabe von I2n-Salzsäure einge-

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stellt* Thioharnstoff (4-7 g) wurde hinzugegeben,, Die Lösung wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte Der noch heissen Losung wurde p-Toluolsulfosäure (79 g) zugesetzt, und die Lösung wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefiltert* Das Piltergut wurde mit Aceton (350 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70°C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) thiazolidinium-p-toluolsulf onat, Smp. 24-2 bis 244°C.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid (1,0 g) in Wasser (25 ml) wurde Chloroform (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf einen pH-Wert von 10 durch Zugabe von 2n-Natriumhydroxyd (3*5 ml) auf einmal eingestellt« Man rührte bei Raumtemperatur 30 Minuten nach, und die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen (2 χ 10 ml), mit MgSO^ getrocknet und im Vakuum bei 50⁰C eingedampft. Somit erhielt man als ein leicht gelbes öl N-(2^Chloräthyl)-2-phenylaziridin, kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIz) τ 2,75 (5H, s, aromatisches H), 6,31 (2H, t, J ■ 6,5 Hz., -CH₂-Cl), 7,28 (2H, t, J s 6,5Hz, -N-CH₂-), 7,60 (1H, dd, J₁ - 7,0, J₂ s 3,5 Hz, Ph-CH-N-), 8,18 (1H, d, J - 3,5 Hz, _H£^N-), 8,26 (1H, d, J β 7,0 Hz,

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Beispiel 11

Eine Losung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin (0,5 g) in Ithanol (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten einer Losung von O,1n-Salzsäure (30 ml) unter Rühren bei 60?C zugegeben. Man rührte 10 Minuten nach, und die wässerige Losung wurde abgekühlt und bei Kaumtemperatur auf einen pH-Wert von 11 mit 18n-ITatronlauge eingestellt und anschliessend mit Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man N~(2-Gtooräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp_o 158 bis 159⁰C.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von IT-(2-Hydro:^äthyl)~lT~(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin (20 g) in Toluol (120 ml) wurde p-Toluolsulfosäure (21 g) unter Rühren bei 45^eC zugegeben. Fhosphortribromid (34,2 g) wurde innerhalb 15 Minuten unter Rühren hinzugegeben, und die Lösung wurde 8 Stunden auf 45⁰C gehalten. Das Gemisch wurde getrennt, und die untere Schicht wurde in Methanol (40 ml) unter Rückflussbedingungen gelöst. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt, und das resultierende Gemisch wurde dann gefiltert. Das Filtergut wurde im Vakuum getrocknet. Somit erhielt man N<-(2«Broioiäthyl)«

- 25 -

209884/141?

N-(2-brom-2-phenylathyl)ammonium-p-toluolsulfonat, Smp. 142 Ms 143 ^β0.

Beispiel 13

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass man Ehosphoroxychlorid (14,7 g) anstelle von dem Thionylchlorid verwendete. Man erhielt dasselbe Produkt, Smp. 164 bis 165°C.

Beispiel 14

Es Kurde wie bei Beispiel 5 gearbeitet« mit der Abweichung, dass entweder Phosphortrichlorid (13,2 g), Hiosphorpentachnlorid (12,1 g) oder Sulfurylchlorid (19»5 g) anstelle von Thionylchlorid verwendet wurde. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2«phenyläthyl)-thiasolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

Beispiel 15

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Lösungsmittel entweder Chlorbensol (150 al) oder Äthylendichlorid (150 ml) anstelle von Toluol verwendet wurde. Somit erhielt man dasselbe Produkt, Smp. 164 bis 165°C.

- 26 209884/U17

Beispiel 16

Konzentrierte Schwefelsäure (6,98 g) wurde innerhalb 10 Minuten zu einer Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-ff-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (100 ml) bei 25 ⁰C unter Röhren zugegeben. Dann wurde Thionylchlorid (22 ml) auf einmal hinzugegeben, und man rührte 4 Stunden bei 4-5⁰C nach« Nach Zugabe von Wasser (220 ml) wurde das Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp· 242 bis 244°C_e

Diese Verfahren wuxden wiederholt, mit der Abweichung, dass Essigsäure (6,96 g) anstelle von Schwefelsäure verwendet wurde_o Somit erhielt man dasselbe Produkt, u 242 bis 244·0.

Beispiel 17

Perchlorsäure (spez. Gew, 1,70 g/ml ξ 19,45 g) wurde innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von H- (2-Hydro3cyäthyl)-lir«(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (150 ml) bei 25^eC unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde unter Büekfluss erMtzt, wobei das Wasser wit einem Dean-und-Sterk'scben Wasserabscheider azeotrop entfernt wurde. Di® Losung wurde dann bei

- 27 - " 209884/1417

mit Thionylchlorid (21 ml) "behandelt, worauf das Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt wurde» Somit erhielt man 2-Imino-3-(2~hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis

Diese Verfahren wurden wiederholt, mit der Abweichung, dass Bromwasserstoff säure (48-50 vol%-ig; spez« Gew. 1,51 g/ml; 23i3 g) anstelle von Perchlorsäure verwendet wurde. Man erhielt dasselbe Produkt, Smp_e 242 bis 244^eC.

Beispiel 18

Eine 0,25n-Natronlauge (13 ml) wurde innerhalb 10
Minuten zu einer Losung von N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl)ammonium-p-toluolsulfonat (0,7 g) in Äthanol (20 ml) zugegeben, und die Losung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgeruhrt« Bann wurde die Losung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit
Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 50⁰C eingedampft. Somit erhielt man als ein leicht gelbes Ol N-(2-Bromäthyl)-2-phenylasiridin, kernmagnetisches

- 28 ~

209384/H17

Resonanzspektrum (CDCl^) τ 2,80 (5H, s, aromatisches H), 6,50 (2H, t, J s 7,0 Hz, -CH₂-Br), 7,22 (2H, t, J « 7,0 Hz, -N-CH₂-), 7,59 (1H, dd, J = 3,5 Hz, J₂ = 7,0 Hz, Ph-OH-N-), 8,08 (1H, d, J = 3,5 Hz, _H N-), 8,25 (1H, d, J = 7,0 Hz)„

Beispiel 19

N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin (2 g) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von p-Toluolsulfosäure (4,0 g) in Isopropanol (10 ml) und Wasser (30 ml) "bei 40°C unter Rühren zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 40⁰C nachgerührt und anschliessend auf 0⁰C abgekühlt» Das Gemisch wurde dann gefiltert« Das Piltergut wurde mit Wasser (10 ml) und dann mit Aceton (20 ml) gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Somit erhielt man N-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) ammonium-p-tolüolsulfonat, Smp. 145 bis 148⁰C.

Beispiel 20

Es wurde wie bei Beispiel 10 gearbeitet, mit der Abweichung, dass Natriumhydrogencarbonat (0,8 g) oder Natriumcarbonat (0,45 g) anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin mit "denselben Eigenschaften«,

- 29 20988A/U17

~²⁹- , 223348)

Beispiel 21

Eine Suspension von N-(2~Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin (5 g) in Toluol (40 ml) wurde unter Buhren mit Chlorwasserstoff gas gesattigt. Phosphortribromid (8,4 g) wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die entstehende Suspension wurde 8 Stunden bei 45⁰C gerührt. Die erhaltene Suspension enthielt ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-1-phenylethyl )ammonchlorid und dem entsprechenden Bromide Wasser (50 ml) wurde der Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren auf 40⁰O erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft; die wässerige Phase enthielt ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-1-phenyläthyl)ammonchlorid und dem entsprechenden Bromide Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der pH-Wert auf 1,0 bis 1,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 10 mit 18n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (2 χ 10 ml) extrahiert« Die vereinigten Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Somit erhielt man N-(2-Brömäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp. 143 bis 145⁰C.

2 0900 A/ 1.4 17

Beispiel 22

Eine Lösung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin (10 g) in Isopropanol (20 ml) wurde tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu einer Losung von n-Essigsäure (80 ml) bei 50?C unter Rühren zugegebene Die Losung wurde 30 Hinuten nachgerührt und dann mit Thioharnstoff (3»1 g) versetzt« Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzte Der noch heissen Lösung wurde p-Toluolsulfosäure (10,5 g) zugegeben, worauf das Produkt (Smp_e 242 bis 244^eC) wie bei Beispiel 4 aufgearbeitet wurde.

Beispiel 23

N- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenyläthyl) ammonchlorid (10 g) wurde unter Rückfluss in einem Gemisch aus Isopropanol (25 ml) und Wasser (75 ml) 8 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 10 mit 2n-Hatronlauge eingestellt und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedickt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp, 158 bis 159⁰C

;>i)!jö«A/ H 17

Beispiel 24

Es wurde wie bei Beispiel 2 gearbeitet, mit der Abweichung, dass nach der Alkalisierung und Extraktion mit Chloroform (3 χ 20 ml) die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedickt, mit Petroläther (Sdp« 60 bis
80°C) versetzt und auf 0⁰G abgekühlt wurden, worauf das Gemisch gefiltert wurde. Bas Filtergut wurde im Vakuum bei 40⁰C getrocknet» Somit erhielt man
N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) amin,
Step. 64-66°C. " '

209884/Ut-7

Claims

jf 223348T

Patentansprüche

.j N-(2-Hydro^athyl)-N-(2-li^äroxy-1-phenyläthyl)amin oder ein Säureadditionssalz davon«

2. Eine Verbindung der Formel
PhCHICH₂IlHCH₂CH₂Y

worin Ph ein nicht substituiertes Phenylradikal darstellt, ΐ ein Halogenatom darstellt, H_nZ eine Säure bedeutet und Z ein Anion mit der Wertigkeit η darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt. <

4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass H_nZ eine relativ starke Säure bedeutet

5. H- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenylathyl) ammonchlorid.

6· N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl)ammon-ptoluolsulfonat·

209884/1417

7« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

PhOHOHCH₂ISIHCH₂CH₂OH

IV

worin Eh die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Reaktion mit einem der Reaktionspartner SOT₂, SO₂Cl₂, PY,, POY, und PYc, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, gebracht wird.

8* Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionspartner Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet wird,

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogeniertes C₁- bis C_x-Alkan ist.

10. Verbindung der Formel V, worin Ph, Y, Z und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch

- 35 2 0 ^f) 0 IJ A / 1 Λ 1 7

gekennzeichnet, dass sie nach einem Verfahren nach Anspruch 7» 8 oder 9 hergestellt wurde»

11. Verbindung der Formel

HHCH₀CH₉Y

[ ^d VII

PhCHCH₂Y

worin Fh und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon·

12« Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

13. Salz nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich von einem Halogenwasserstoff oder von Schwefelsäure, Phosphorsäure_s Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure ableitet«

· BF- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-1 -phenyl äthyl) ammonchlorid·

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

- 36 -

2ODDO kl I Λ 17

3Γ

1IHCHoCH₉H

. I ^{2 2} VI

PhCHCHOH

I PhCHCH₂OH

worin Ph die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung. zur

/
Reaktion mit einem der Reaktionspartner SOX₂* SO₂Cl₂, PYx, POY, und PY,j, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, gebracht wird«

16· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionspartner (Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid verwendet wird.

17» Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenisiertes C^- bis Cz-Alkan ist»

18. Verbindung der Formel VII, worin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung bzw. das Salz

- 37 -

20988A/U17

nach einem Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17 hergestellt wurde«,

19» Verbindung der Formel

Ν.CH₀CH₀Y VIII

Eh-CH' ^{2 2}

worin Ph tmd Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

20. N-(2-CMoräthyl)-2-phenylaziridin_e 21· N- ( 2-Bromäthyl) -2-phenylaziridin „

22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V oder eine Verbindung der Formel VII oder ein Säureadditionssalz der letzteren Verbindung, worin Ph, Y, Z und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einer Base gebracht wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

- 38 -

209 8 84/ 141 7

24β Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Base eine anorganische Base verwendet wird ο

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet wird.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass es in Wasser oder einem C-- bis C c-Alkenol oder einem Gemisch dieser durchgeführt wird.

27. Verbindung der formel VIII, worin Eh und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26 hergestellt wurde.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

HICHOHOh₂HHCH₂CH₂Y

IX

worin Eh. und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine

-39 -

209884/1417

Verbindung der Formel

PhCHICH₂KHGH₂CH₂I

oder

HHCHoCHoY (oder ein Säure-I ^ ^d additionssalz VII PhCHCH₂Y dieser Verbindung)

oder

^fcU. CHpCHpY VIII

Ph-CH ^"

worin Ph, Y, Z und η die o.a. Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure (bei einer Verbindung der Formel VIII) oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (bei den Verbindungen der Formeln V und VII) mit Wasser umgesetzt wird.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

50. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekenn-

- 40 -

209884/U17

zeichnet, dass das Produkt der Formel XX als das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, p-Toluolsulfonat oder Acetat erhalten wird»

31« Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einer Saure durchgeführt wird, die eine relativ starke Säure ist»

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure verwendet wird.

33· Verfahren nach Anspruch 28 mit als Ausgangsstoff einer Base oder einem Säureadditionssalz der Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einem pH-Wert von 1 bis 5 durchgeführt wird.

34-· Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 34·, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein C₁- bis Cc-Alkanol verwendet wird.

- 41 -

20988A/U17

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkanol Äthanol oder Isopropanol verwendet wird.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu einer massig erhöhten Temperatur durchgeführt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass es unter Rückflussbedingungen durchgeführt wird.

39. Verbindung der Formel IX, worin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung bzw₀ das Salz nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 38 hergestellt wurde„

40. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel

PhCHOHCH₂NHCH₂CH₂Y IX

worin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Be-

- 42 209884/U17

deutungen haben, mit einer relativ starken Säure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der Formel

PhCHYCH₂KHCH₂CH₂Y

worin Ih und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und H_nZ eine relativ starke Säure bedeutet, mit W sser umgesetzt wird«,

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einer Säure durchgerührt wird.

42. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass H_nZ Salzsäure, Bromwasserstoff- . säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-QJoluolsulfosäure bedeutet.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einem G-- bis Cc-Alkanol durchgeführt wird.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch

- 43 -

2 0 9 B Β 4 / 1 is 1 7

2233A81 «Λ

gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von Baumtemperatur bis zu einer massig erhöhten Temperatur durchgeführt wird.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass es unter Ruckflussbedingungen durchgeführt wird.

47. Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel IX, worin Ph und Y die in Anspruch. 2 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer relativ starken Säure, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 46 hergestellt wurde.

48. Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidin sowie dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV oder VI, worin Ph die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen oder solchen Säureadditionssalzen zur Heaktiongebracht wird mit einem der Beaktionspartner SOT₂, SO₂Cl₂, PY₃, POY₅ und PY₅, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, worauf das Produkt mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der

14 17

Formel IX oder ein Säureadditionssalz davon in "bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure timgesetzt wird.

49« Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet» dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass als Eeaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird.

51. Verfahren nach Anspruch 48, 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser unter Buckfluss durchgeführt wird.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart von einem C₁- his Gc-Alkanol durchgeführt wird.

53· Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chloratom darstellt, dass als Reaktionspartner GJhionylchlorid verwendet wird, und dass das Endprodukt als das p-Toluolsulfonat erhalten wird.

- 45 -

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54·. 2-Imino-3-(2--hydro2y-2-'p}ienylätl3yl)tliiazolidin oder ein Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 48 Ms 53 hergestellt wurde,

55· Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Reaktion gebracht wird mit einem der Eeaktionspartner SOYg, SO₂OL₂, PY,, POYj und PY₅, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, worauf das Produkt mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der Formel IZ oder ein Säureadditionssalz davon in bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure umgesetzt wird·

56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

57· Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass als Heaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird a

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58. Verfahren nach Anspruch 55, 56 oder 57» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser unter Buckflussbedingungen durchgeführt wird.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart von einem C₁- bis Cc-Alkanol durchgeführt wird.

60· Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 59, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chloratom darstellt, dass als Reaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird, und dass das Endprodukt als das p-Toluolsulfonat erhalten wird.

61. 2-Inino-3-(2-hydro3cy-2-phenyläthyl)thiazolidin oder ein Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass es nach ein Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 60 hergestellt wurde.

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