DE2233481A1 - Verfahren zur herstellung von tetramisol - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tetramisolInfo
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Description
PATCNTAWVXLTf . DR.-ING. H. FtNCKE
DIPL-IN G. H. BOHR DlPL-ING. S. STAEGER MÖNCHEN 5 -7. JUL11972:
MOLLERSTR. 31.
Imperial Chemical Industries Limited, London,
Grossbritannien
Die Erfindung betrifft die Herstellung von .Ausgangsstoffen for die Herstellung von Tetramisol und
dessen Säureadditionssalzen* Insbesondere betrifft
2098Θ4/Η17
223348
die Erfindung ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung derartiger Ausgangsstoffe sowie Verfahren
zur Herstellung von Zwischenprodukten für dieses mehrstufige Verfahren» Schliesslich betrifft die
Erfindung diejenigen Zwischenprodukte» die neue Verbindungen
sind*
Tetramisol, d.h. dl-2 , 3 ♦ 5,e-Tetrahydro-G-phenylimidazo-[2,1-b]thiazol,und
dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden
Verbindungen sind bekanntlich als Wurmmittel geeignet. Es ist bekannt, die Herstellung von Tetramisol
und dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen mit einem Verfahren durchzuführen, nach dem
ein Ringschluss eines Säureadditionssalzes des 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)
thiazolidine (im folgenden als IHFT bezeichnet; diese Base hat die weiter unten
angegebene Formel X) bewirkt wird. Es ist auch bekannt, IHFT und dessen. Säureadditionssalze dadurch herzustellen,
dass Thioharnstoff oder Thiocyansäure mit einer Verbindung der Formel I
FhCHOHCH2HHGH2CH2W HW I
umgesetzt wird, wobei Fh ein nicht substituiertes Phenylradikal darstellt und W ein Halogenatom, z.B.
■ - 3 209Θ84/1417
ein Brom- oder Chlöratom, oder ein Radikal der
Formel -0.SO2-B, worin E ein Phenyl- oder !Eolylradikal
ist» darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 3ΉΡΤ und
tetramisol sowie deren Säureadditionssalzen, ausserdem
neue Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten,
fur das mehrstufige Verfahren, Der Verständlichkeit halber werden zunächst die Beziehungen zwischen den
verschiedenen Verfahren und Produkten nach der Erfindung zusammenfassend dargestellt:
209.884/1417
HiCH | - CH2 | + | H2HCH2CH2OH |
II | III | ||
ι | |||
(grössere Menge) | (kleinere Menge) | ||
HHCH2CHgOH | |||
PhCHOHCHgHHCHgCHgOH | PhCHCHgOH | ||
IV | VI | ||
i | |||
HHCH2CHgY | |||
Φ | PhCHCHgY | ||
PhCHYCHgHHCHgCH2Y | VII | ||
V |
PhCHOHCH2HHCH2CH2Y
IHPT
PhCHOHCHgH
Ph
,H^ S
XI
Tetramisol
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■■Γ' "5" 2233451
Die Zwischenprodukte der Formel IV und VI (letzteres und seine Säureadditionsprodukte sind neue Verbindungen
und somit Gegenstand der Erfindung) werden dadurch erhalten, dass Styroloxyd (II) mit Ethanolamin (III)
bei etwa 6O0C während etwa 3 Stunden umgesetzt wird.
Diese Reaktion fahrt zu einem Gemisch aus isomeren Produkten, d.h. 13^(2-H7uroxyäthyl)«ir-(2-hydro3cy-2-phenyläthyl)amin
(IV) in einer grösseren Menge (von etwa 70 Gew% bei Verwendung eines grossen Überschusses
an Ithanolamin) und N«(2-Hydroxyäthyl)~H-(2-hydroxy-1-·
phenyläthyl)ami η (VI) in einer kleineren Menge (von
etwa 20 Gew%). Dieses Gemisch kann nach bekannten Methoden getrennt werden, falls gewünscht· Erfindungsgemäss
werden Verfahren angegeben, nach denen beide Isomere IV und VI als Zwischenprodukte für die Herstellung der gewünschten Produkte verwendet werden
können»
Gemäss einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel .
PhCHIGH2BHCH2CH2X
geschaffen, worin Ph die o.a. Bedeutung hat, Y ein
Halogenatom bedeutet, HnZ eine Säure darstellt und
Z ein Änion mit der Wertigkeit η bedeutet.
209884/1417
Bas Halogenatom Y kann aeB ein Chlor- oder Bromatom
sein. Als Säure HnZ kommt Z9 B. eine relativ starke
Säuret beispielsweise ein Halogenwasserstoff nie
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder aber Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure,
in Frage, Bestimmte Beispiele für die Verbindungen der Formel V sind K-(2-Chloräthyl)-H^-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonehlorid
und B~(2-Bromäthyl)-lf-(
2-brom-2-phenyläthyl) ammonium-p-toluolsulfonat ·
Es wird darauf hingewiesen, dass die den Säureadditionssalzen der Formel V entsprechenden freien Basen nicht
stabil sind.
Gemäae einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V» worin Fh, 7, Z und η die o.a« Bedeutungen haben, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass die Verbindungen der Formel IV, worin Fh die o.a. Bedeutung hat, oder
ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur !Reaktion mit einer der Verbindungen SOI2, SO2Cl2, FY,, ΡΟΥ, und
, worin Y die o.a. Bedeutung hat, gebracht wird.
Als Säureadditionssalze für dieses Verfahren eignen sich solche, die sich von den in Zusammenhang mit
der Verbindung der Formel V erwähnten Säuren oder von einer C2-bis Cg-Alkansäure, z.B. Essigsäure,
ableiten.
209884/1417
Als Beaktionspartner kommt z.B„ Thionylchlorid,
Salfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in Betracht. Gegebenenfalls kann, die Reaktion in einem
organischen Lösungsmittel, a.B. einem gegebenenfalls
substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder einem halogenieren
C1- bis G,~Alkan, z,B. Ätnylendichlorid, durchgeführt
werden. Die Umsetzung kann bei Saumtemperatur oder bei massig erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa
20 und 600C, erfolgen·
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VII
VII
worin Hl und X die o.a. Bedeutungen haben, und deren
Saureadditionssal&e !geschaffen,
Zweckmässig kann das Halogenatom T z.B. ein Chlor·*
oder Bromatom sein. Als Säureadditionssalze sind z.B. solche geeignet, die sich von einem Halogenwasserstoff,
z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsaure, Phosphorsäure, Perchlorsäure,
p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure herleiten. Es
. - 8 - ' 209884/1417
wird darauf hingewiesen, dass die freien Basen der Formel VII stabiler sind als die dem Säureadditionssalz
der Formel V entsprechenden freien Basen«
Ein bestimmtes Beispiel für die Verbindungen der
Formel VII ist H-(2-Ghlorätnyl)-H-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid.
Gremäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII, worin Ph und Y die o.a. Bedeutungen haben, und von
deren Säureadditionssalzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die Verbindung der Formel VI, worin
Ph die o.a. Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz
dieser Verbindung mit einem der Eeaktionsteilnehmer
SOY2, SO2Cl2, PYz, POY, und PY5, worin Y die o.a.
Bedeutung hat, umgesetzt wird«.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindung der Formel VI und geeignete Reaktionsteilnehmer, organische
Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sind die für das analoge Verfahren mit der isomeren Verbindung der
Formel IV beschreibenen.
Gremäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VIII
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«π
worin Ph und Y die o.a. Bedeutungen haben» geschaffen.
Bestimmte Beispiele fur die Verbindungen der Formel
VIII sind N~(2-Chloräthyl)-2-phenylazirldin und
N* ( 2-Bromathyl )-2-phenylasiridin.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
VIII, worin Ri und 7 die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der
Formel V, eine Verbindung der Formel VII oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung; der Formel VIIt
worin Fh, Y, Z und η die o#a„ Bedeutungen haben» mit
einer Base umgesetzt wird» ,
Als Base kommt z.B. eine anorganische Base, z.B. ein Alkaiimetallhydroxyd, -oarbonat oder -hydrogencarbonat,
z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, in Frage. Die Reaktion wird
zweckmassig in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einem C1- bis G^-Alkanol wie Isopropanol oder einem
Gemisch dieser. Die Reaktion kann bei einer zwischen Raumtemperatur und etwa 100°0 liegenden Temperatur,
z.B. unter Ruckfluss, durchgeführt werden.
■-10-
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Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX ·
PhCHOHCH2ISHCH2OH2X IX
worin Ph und T die o.a. Bedeutungen haben, und
von deren Säureadditionssalzen -vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel
PhCHICH2HHCH2CH2I
(oder ein Säure-
j additionssalz VII PhCHCH2I dieser Verbindung)
j ^H. CH2CHpX VIII
worin Ph, I, Z und η die o.a. Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure (bei einer Verbindung der
Formel VIII) oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (bei den Verbindungen der Formeln V und VII)
mit Wasser umgesetzt wird.
- 11 -
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/ ~.11 - 1133481
Salze der. Verbindung der Formel JX1 die nach diesem
Verfahren erhalten werden können, können sich von einer
anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefel- oder Phosphorsäure, oder
von einer organischen Säure, a<3· p~3?oluolsulfosäure
oder Essigsäure* ableiten*
Wie erwähnt, ist die Gegenwart einer Säure bei
Verwendung einer Verbindung der Formel VIII als Ausgangsstoff
obligatorisch. Als Säure kommt z.B. eine relativ starke Säure, z.B„ eine Halogenwasserstoffsäure
wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder
p—Toluolsulfosäure oder eine C^- bis Cg-Alkansäure,
z.Be Essigsäure, in Frage. Ansonsten ist die Gegenwart
einer zusätzlichen Säure bei Verbindung eines Ausgangsstoffs der Formel V oder VII freigestellt. Vorbehaltlich
der weiter unten gemachten Angabe bezüglich des ersteren Ausgangsstoffs (V) unter stark sauren
Bedingungen werden beide Ausgangsstoffe V und VII zunächst in die Verbindung der Formel VIII umgewandelt.
Auf dem ersten Blick kann es rätselhaft scheinen, dass die Verwendung einer Säurezugabe bei dem
gemeinsamen Zwischenprodukt der Formel VIII obligatorisch ist, bei dem Ausgangsstoff der Formel V oder
VII jedoch nicht. Die Erklärung dieser scheinbaren
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Anomalie liegt darin, dass beim Ausgangsstoff der Formel V oder TII das Reaktionsgemisch genügend sauer
ist, um die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VIII in das Produkt der Formel IX zu gewährleisten. Insbesondere bildet sich eine Säure der
Formel HI, wenn als Ausgangsstoff eine freie Base der Formel VII verwendet wird. Diese Säure reicht dann aus,
um die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VIII in das Produkt der Formel IX zu bewirken β Wenn als
Ausgangsstoff ein SaIa der Formel V oder ein Salz der Formel VII -verwendet wird, so ist dieses SaIs
von acidischer Art, wodurch das Heaktionsgemisch sauer wird. Ausserdem bildet sich eine Saure der
Formel ΗΪ während der Reaktion, wie bereits in Zusammenhang
mit der freien Base der Formel VII erörtert wurde·
Wie bereits angedeutet, kann aber auch eine Säure zugegeben werden, wenn als Ausgangsstoff eine Verbindung
der Formel V oder VII verwendet wird. Als Säuren eignen sich hierzu die in Zusammenhang mit
dem Ausgangsstoff der Formel VIII erwähnten. Wird, ein Ausgangsstoff der Formel V in stark saurem Bereich
angewandt, so geht die Reaktion vermutlich auch nach dem direkten Weg der Hydrolyse (d.h„ von V zu IX)
- 13 20988A/U17
ausser dem indirekten Weg (deh. von V über VIII zu
IX), wobei dieser Direktweg bei steigender Aeiditat
vermutlich immer wichtiger gegenüber dem Indirektweg wird. Wenn als Ausgangsstoff eine Base (oder ein
Säureadditionssala) der Formel VII verwendet wird, so sollte die Reaktion bei einem pH-Wert von 1 bis 5,
insbesondere von 2 bis 2,5, durchgeführt werden. Der pH-Wert des Beaktionsgemisches wird durch periodische
Zugabe einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd,
auf diesem Wert gehalten.
Das letztgenannte allgemeine Verfahren kann gegebenen- falls
in Gegenwart von einem organischen Losungsmittel, z.B. einem C«j- bis Cc-Alkanol wie Ithanol oder Isopropanol,
durchgeführt werdene ferner kann die "Umsetzung
bei Baumtemperatur bis zu einer massig erhöhten £emperatur,
z.B. Bückflusstemperatur, erfolgen.
Gemäss einem weiteren Merkmal dieser Erfindung wird ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von IHFD
und dessen ßaureadditionssalzen vorgeschlagen. Natürlich ist es bei diesem mehrstufigen Verfahren nicht
erforderlich, das Gemisch aus den Isomeren der Formeln
IV und VI vor der Durchführung der nächsten Stufe (Umwandlung in Verbindungen der Formeln V und. VII)
zu trennen, da sehliesslieh dieselbe Verbindung (IX)
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209884/141 7
aus beiden Isomeren erhalten wird. Soll es andererseits aus irgendeinem Grunde für notwendig gehalten werden,
so kann das Gemisch aus den Isomeren IV und VI in üblicher Weise getrennt werden, wobei die folgenden
Verfahrensstufen mit den einzelnen Isomeren durchgeführt werden. Sas weiter unten beschriebene mehrstufige
Verfahren umfasst also die Verwendung von Zwischenprodukten bestehend aus:
a) der Verbindung der Formel IV oder einem Säureadditionssalz
dieser Verbindung; oder
b) der Verbindung der Formel VI oder einem Saureadditionssalz
dieser Verbindung; oder
c) einem Gemisch aus den Verbindungen der Formeln IV und VI oder aus Säureadditionssalzen dieser
Verbindungen.
Wie schon erwähnt, ist aber die Möglichkeit (c) aus wirtschaftlichen Gründen vorzuziehen.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von IHFJ? und
dessen Säureadditionssalzen vorgeschlagen, das darin
besteht, dass eine Verbindung der Formel IV oder VI, worin Ph die o.a, Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz
einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen oder solchen Säureadditionssalzen
zur Reaktion gebracht wird mit einem der Eeaktionspartner SOY2* SO2Cl2, PY,, POI, und PY^,
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worin ϊ die o.a. Bedeutung hat» worauf das Produkt
(eine Verbindung der Formel V oder TTII oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein
Gemisch aus solchen Verbindungen bzw. solchen Salzen) mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure
umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der Formel IX oder ein Säureadditionssalz davon in bekannter
Weise mit Thioharnstoff oder Thioeyansäure umgesetzt
wird· Ein wichtiges Merkmal dieses mehrstufigen Verfahrens besteht darin, dass die Isolierung der
Zwischenprodukte nicht einmal erforderlich ist· Selbstverständlich können die bei den einstufigen
Verfahren eingehend beschriebenen verschiedenen Beaktionspartner, Losungsmittel und
Reaktionstemperaturen mit den notigen Abänderungen auch in diesem mehrstufigen Verfahren angewandt
werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung
stellt Y ein Chloratom dar, und es wird als Eeaktionspartner Thionylchlorid verwendet, wobei das IHPT
als das p-Toluolsulfonat erhalten wird. Biese bevorzugte
Ausfuhrungsform bezieht sich, soweit anwendbar, auf die einstufigen Verfahren, z„Be das Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel V oder VII, als auch auf mehrstufige Verfahren, z.B. das
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2233401
mehrstufige Verfahren zur Herstllung von 2HHP und
dessen Säureadditionssalzen.
Sie Erfindung ist im folgenden anhand von Ausfuhrungsbeispielen
naher erläutert»
Unter JBuhren wurde eine Losung von H-(2-^3rdro33rathyl)-II^<
2-hydroxy-2-phenylataayl)amin (25 g) in foluol (150
al) bei 45 0G mit Chlorwasserstoff gas gesattigt. Bann
Tiurde füaionylchlorid (21 ml) auf einmal hinzugegeben,
und die Seaktionslosung wurde 3 Stunden bei %5?C nachgerührt.
Das Eeaktionsgemißch -wurde gefiltert, Ber
filterkuchen wurde im Vakuum getrocknet und aus Ithanol umkristallisiert* Somit erhielt man ΪΓ~(2~
Ghloräthyl )-H~ ( 2-chlor-2-piheByläthyl) aumoiichlorid,
Sa®. 154· bis 1650C-
Eine Losung von der in Beispiel 1 beschriebenen Dichlorverbindung (20 g) in Wasser (200 ml) uurde
2 Stunden unter Euckfluss erhitzt« Die Losung -wurde
abgekühlt, mit 2n-Hatronlauge auf pH 10 «singesteilt
und dann mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert· Die
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vereinigten Extrakte mirden im Vakuum eingedampft und
dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt· Somit erhielt
man N-(2-GMorätliyl)~H-C2-hydro^-2-phenyXätnyl)-ammonchlorid,
Sap. 158 bis 159eC.
H»(2-Chloräthyl)-H-(2-chlor-2»phenylätliyl)ammon-Chlorid
(15 g) wurde in Wasser (300 ml) gelost, und
die Losung wurde 3 Wochen "bei 20°0 gerührt. Die .
Losung wurde dann mit 2n-Natronlauge auf pH 10 «ingestellt
und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde im Vakuum eingedampft
und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man K-(2-Ghloräthyl)-F-(2«hydroxy*2«-.phenyläthyl)*·
ammonchlorid, Smp. 158 Ijls 159*C.
H-- (2-Chloräthyl )·Η- (2-chlor-2-phenyläthyl) ammon*.
ehlorid (30 g) wurde 2 Stunden mit Wasser (200 ml) unter Bückfluss erhitzt. Die resultierende Losung
enthielt ^(2-Ghloräthyl)-II»(2*hydroxy-2-phenyläthyl)ammoncnlorid.
Dieser Losung wurde Thioharnstoff (9 g) zugesetzt, worauf das Gemisch 24- Stunden unter
Bückfluss erhitzt wurde. Dann wurde p-Xoluolsulfosäure
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(22,5 g) der noch heissen Lösung unter Buhren zugegeben. Die Losung wurde anschliessend abgekühlt und
dann gefiltert. Das Filtergut wurde mit Aceton (100 ml·) gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 700G ge*·
trocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3->(2-hydro:xy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat,
Smp· 242 bis 244°C.
Eine Suspension von N-(2-H3rdro^äthyl)-H-(2--hydroxy·-
2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (150 ml) wurde bei 4-5 eC unter Rühren mit Chlorwasserstoff gas gesattigt.
Thionylchlorid (21 ml) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 45 °0 nachgerührt. Die resultierende Suspension enthielt N-(2-Chloräthyl)-2i-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchloride
Der Suspension wurde Wasser (220 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Bückfluss und
Buhren erhitzt. Das Gemisch wurde getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Natriumhydroxyd (1000Tw)
auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstehend· Losung enthielt H-(2-Chloräthyl)-U-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid.
Thioharnstoff (11 g) wurde der Losung zugesetzt, die dann 24 Stunden unter Rückfluss
erhitzt wurde. Dann wurde p-Toluolsulfosäure (27 g)
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der .noch heissen Losung -unter Bohren zugegeben, vorauf
die Losung abgekühlt -wurde. Bas entstehende Gemisch, wurde
gefiltert. Das Piltergut wurde mit Aceton (100 aal)
gewaschen und dann im Vakuum "bei 700C getrocknet«
Somit erhielt man 2-3mino-^C2*h3rd3»^-2-phönyiathyl}-.
thia2olidinitim-p-toluolsulfona$, ^pf 242 bis 244°C.
Eine Suspension von H^(2-phenylethyl
)amiii (25 g) in toluol (t50 ml) wurde bei
4O°C unter Bohren mit Ghlorwasserstoffgas gesättigt«,
Thi onylchlorid (21 ml) -wurde dann auf einmal hinzugegeben,
und die resultierende Losung wurde 4 Stunden bei 450C gerührt«, Bas Beaktionsgemisch wurde gefiltert
Das Piltergut wurde bei 7ö°0 im Vakuum getrocknet und
aus Xsopropanol umkristallisiert· Somit erhielt man
Chlorid, Smp. 152 bis 154°C.
Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellts
StzTolGX&ä. (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu
Ithanolasin (152 g) bei 60*G unter Eühren zugegeben,
und die Losung wurde noch 1 Stunde bei 600G gerührt* ,,
Das überschüssige Ethanolamin wurde im Vakuum (20 3?orr)
bei 140*0 abdestilMerte toluol (100 al) wui?de dann
- 20 209884/U17
dem Euckstand zugesetzt, und die heisse Losung wurde
auf 300C abgekühlt und gefiltert« Als Filtergut
erhielt man N-(2-Hydro3^-äthyl)-3!T-(2-hydroxy--2--phenyläthyl)amin,
Smp. 95 bis 97°Ce Das Filtrat wurde auf
0°C abgekühlt und gefiltert« Als Filtergut erhielt
man einen weissen Feststoff aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin,
Smpe 66 bis 68°C nach Umkristallisierung aus Toluol.
Eine Lösung von N-(2-Ghlorathyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid
(5 g) in Wasser (150 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Dabei wurde der
pH-Wert des Beaktionsgemißches auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge in Abständen
von ^e 2 Minuten gehaltenβ Die Lösung wurde dann auf
einen pH-Wert von 10 mit 2n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (2 χ 25 ml) extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet
und dann mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Somit erhielt man N- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid,
Smp. 158 bis 159°C.
Eine Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-
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1-phenylethyl)amin (10,5 g) in Toluol (70 ml) wurde
"bei 45 0C unter Rühren mit Chlorwasserstoff gas gesättigte
Dann wurde Thionylchlorid (9,5 ml) auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde 5
Stunden bei 400C gerührt. Die entstehende Suspension
enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-ammonchlorid. Der Suspension wurde Wasser (50 ml) zugesetzt,
worauf das Gemisch bei 700C gerührt wurde· Das Gemisch wurde dann getrennt. Die wässerige Phase
enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-ammonchlorid·
Diese wässerige Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 2,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt
und dann 2 Stunden unter Bückfluss erhitzt, wobei der pH-Wert auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von
18n-Natronlauge gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf 600C abgekühlt, und der pH-Wert wurde mit
12n-Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Thioharnstoff (6,6 g) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde 10 *
Stunden unter Bückfluss erhitzte Der noch heissen Lösung wurde p-Toluolsulfosäure (11g) zugesetzt, und
die resultierende Losung wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefilterte Das Filtergut wurde
mit Aceton (20 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 700C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)
thiazolidinium-p-toluolsulf onat,
Smp. 242 bis 2440C.
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Ί Ί Π :l ·)'>/) U '
Styroloxyd (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu Äthanol·
amin (4-60 g) bei 600C unter Rühren zugegeben, und es
wurde 1 Stunde bei 600C nachgerührt. Bas überschüssige
Äthanolamin wurde im Vakuum (20 Torr) bei 1400C abdestilliert.
Die entstehende Schmelze bestand zu 80 Gew# aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin
und zu 20 Gew% aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin.
Dann wurde Toluol (400 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 400C abgekühlt und
dann mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. iEhionylchlorid (69 ml) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Lösung
wurde 4 Stunden bei 450C nachgerührt· Die resultierende
Lösung enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid
und N~(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid.
Der Lösung wurde Wasser (380 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 70°C
gerührt. Das Gemisch wurde getrennt, und die wässerige Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 durch Zugabe von
18n-Natronlauge eingestellt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von
18n-Natronlauge in Abständen von 2 Minuten gehalten.
Die Lösung wurde dann auf 600C abgekühlt. Der pH-Wert wurde auf 1,0 durch Zugabe von I2n-Salzsäure einge-
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> Ί
'. 17
stellt* Thioharnstoff (4-7 g) wurde hinzugegeben,, Die
Lösung wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte Der
noch heissen Losung wurde p-Toluolsulfosäure (79 g)
zugesetzt, und die Lösung wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefiltert* Das Piltergut wurde
mit Aceton (350 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70°C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)
thiazolidinium-p-toluolsulf onat,
Smp. 24-2 bis 244°C.
Zu einer Lösung von N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid
(1,0 g) in Wasser (25 ml) wurde Chloroform (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde
gerührt und auf einen pH-Wert von 10 durch Zugabe von
2n-Natriumhydroxyd (3*5 ml) auf einmal eingestellt« Man rührte bei Raumtemperatur 30 Minuten nach, und
die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen (2 χ 10 ml), mit MgSO^ getrocknet und im
Vakuum bei 500C eingedampft. Somit erhielt man als
ein leicht gelbes öl N-(2^Chloräthyl)-2-phenylaziridin,
kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIz) τ 2,75
(5H, s, aromatisches H), 6,31 (2H, t, J ■ 6,5 Hz.,
-CH2-Cl), 7,28 (2H, t, J s 6,5Hz, -N-CH2-), 7,60
(1H, dd, J1 - 7,0, J2 s 3,5 Hz, Ph-CH-N-), 8,18 (1H,
d, J - 3,5 Hz, H£^N-), 8,26 (1H, d, J β 7,0 Hz,
20988 A/U17
Eine Losung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin
(0,5 g) in Ithanol (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb
30 Minuten einer Losung von O,1n-Salzsäure (30 ml) unter Rühren bei 60?C zugegeben. Man rührte 10 Minuten
nach, und die wässerige Losung wurde abgekühlt und bei Kaumtemperatur auf einen pH-Wert von 11 mit 18n-ITatronlauge
eingestellt und anschliessend mit Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde
mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt.
Somit erhielt man N~(2-Gtooräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid,
Smpo 158 bis 1590C.
Zu einer Lösung von IT-(2-Hydro:^äthyl)~lT~(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin
(20 g) in Toluol (120 ml) wurde p-Toluolsulfosäure (21 g) unter Rühren bei 45eC
zugegeben. Fhosphortribromid (34,2 g) wurde innerhalb
15 Minuten unter Rühren hinzugegeben, und die Lösung wurde 8 Stunden auf 450C gehalten. Das Gemisch wurde
getrennt, und die untere Schicht wurde in Methanol (40 ml) unter Rückflussbedingungen gelöst. Die Lösung
wurde auf O0C abgekühlt, und das resultierende Gemisch wurde dann gefiltert. Das Filtergut wurde im Vakuum
getrocknet. Somit erhielt man N<-(2«Broioiäthyl)«
- 25 -
209884/141?
N-(2-brom-2-phenylathyl)ammonium-p-toluolsulfonat,
Smp. 142 Ms 143 β0.
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass man Ehosphoroxychlorid (14,7 g) anstelle
von dem Thionylchlorid verwendete. Man erhielt dasselbe Produkt, Smp. 164 bis 165°C.
Es Kurde wie bei Beispiel 5 gearbeitet« mit der Abweichung, dass entweder Phosphortrichlorid (13,2 g),
Hiosphorpentachnlorid (12,1 g) oder Sulfurylchlorid
(19»5 g) anstelle von Thionylchlorid verwendet wurde.
Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2«phenyläthyl)-thiasolidinium-p-toluolsulfonat,
Smp. 242 bis 2440C.
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Lösungsmittel entweder Chlorbensol
(150 al) oder Äthylendichlorid (150 ml) anstelle von
Toluol verwendet wurde. Somit erhielt man dasselbe Produkt, Smp. 164 bis 165°C.
- 26 209884/U17
Konzentrierte Schwefelsäure (6,98 g) wurde innerhalb
10 Minuten zu einer Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-ff-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin
(25 g) in Toluol (100 ml) bei 25 0C unter Röhren zugegeben. Dann wurde
Thionylchlorid (22 ml) auf einmal hinzugegeben, und man rührte 4 Stunden bei 4-50C nach« Nach Zugabe von
Wasser (220 ml) wurde das Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat,
Smp· 242 bis 244°Ce
Diese Verfahren wuxden wiederholt, mit der Abweichung,
dass Essigsäure (6,96 g) anstelle von Schwefelsäure verwendet wurdeo Somit erhielt man dasselbe Produkt,
u 242 bis 244·0.
Perchlorsäure (spez. Gew, 1,70 g/ml ξ 19,45 g) wurde
innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von H- (2-Hydro3cyäthyl)-lir«(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin
(25 g) in Toluol (150 ml) bei 25eC unter Rühren zugegeben.
Die Lösung wurde unter Büekfluss erMtzt, wobei das
Wasser wit einem Dean-und-Sterk'scben Wasserabscheider
azeotrop entfernt wurde. Di® Losung wurde dann bei
- 27 - " 209884/1417
mit Thionylchlorid (21 ml) "behandelt, worauf das
Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt wurde» Somit erhielt man 2-Imino-3-(2~hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinium-p-toluolsulfonat,
Smp. 242 bis
Diese Verfahren wurden wiederholt, mit der Abweichung, dass Bromwasserstoff säure (48-50 vol%-ig; spez« Gew.
1,51 g/ml; 23i3 g) anstelle von Perchlorsäure verwendet wurde. Man erhielt dasselbe Produkt, Smpe 242
bis 244eC.
Eine 0,25n-Natronlauge (13 ml) wurde innerhalb 10
Minuten zu einer Losung von N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl)ammonium-p-toluolsulfonat (0,7 g) in Äthanol (20 ml) zugegeben, und die Losung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgeruhrt« Bann wurde die Losung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit
Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 500C eingedampft. Somit erhielt man als ein leicht gelbes Ol N-(2-Bromäthyl)-2-phenylasiridin, kernmagnetisches
Minuten zu einer Losung von N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl)ammonium-p-toluolsulfonat (0,7 g) in Äthanol (20 ml) zugegeben, und die Losung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgeruhrt« Bann wurde die Losung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit
Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 500C eingedampft. Somit erhielt man als ein leicht gelbes Ol N-(2-Bromäthyl)-2-phenylasiridin, kernmagnetisches
- 28 ~
209384/H17
Resonanzspektrum (CDCl^) τ 2,80 (5H, s, aromatisches
H), 6,50 (2H, t, J s 7,0 Hz, -CH2-Br), 7,22 (2H, t,
J « 7,0 Hz, -N-CH2-), 7,59 (1H, dd, J = 3,5 Hz, J2 =
7,0 Hz, Ph-OH-N-), 8,08 (1H, d, J = 3,5 Hz, H N-),
8,25 (1H, d, J = 7,0 Hz)„
N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin (2 g) wurde tropfenweise
innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von p-Toluolsulfosäure
(4,0 g) in Isopropanol (10 ml) und Wasser (30 ml) "bei 40°C unter Rühren zugegeben. Es wurde 2
Stunden bei 400C nachgerührt und anschliessend auf
00C abgekühlt» Das Gemisch wurde dann gefiltert« Das
Piltergut wurde mit Wasser (10 ml) und dann mit Aceton (20 ml) gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 500C
getrocknet. Somit erhielt man N-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)
ammonium-p-tolüolsulfonat, Smp.
145 bis 1480C.
Es wurde wie bei Beispiel 10 gearbeitet, mit der Abweichung, dass Natriumhydrogencarbonat (0,8 g) oder
Natriumcarbonat (0,45 g) anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin
mit "denselben Eigenschaften«,
- 29 20988A/U17
~29- , 223348)
Eine Suspension von N-(2~Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin
(5 g) in Toluol (40 ml) wurde unter Buhren mit Chlorwasserstoff gas gesattigt.
Phosphortribromid (8,4 g) wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die entstehende Suspension wurde 8
Stunden bei 450C gerührt. Die erhaltene Suspension
enthielt ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-1-phenylethyl
)ammonchlorid und dem entsprechenden Bromide Wasser (50 ml) wurde der Suspension zugesetzt,
und das Gemisch wurde unter Rühren auf 400O erhitzt.
Dann wurde das Gemisch eingedampft; die wässerige Phase enthielt ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-1-phenyläthyl)ammonchlorid
und dem entsprechenden Bromide Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt und
1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der pH-Wert auf 1,0 bis 1,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge
gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 10 mit 18n-Natronlauge eingestellt und
mit Chloroform (2 χ 10 ml) extrahiert« Die vereinigten
Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoff
gas gesättigt. Somit erhielt man N-(2-Brömäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid,
Smp. 143 bis 1450C.
2 0900 A/ 1.4 17
Eine Lösung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin
(10 g) in Isopropanol (20 ml) wurde tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu einer Losung von n-Essigsäure
(80 ml) bei 50?C unter Rühren zugegebene Die Losung wurde 30 Hinuten nachgerührt und dann mit Thioharnstoff
(3»1 g) versetzt« Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzte Der noch heissen Lösung wurde
p-Toluolsulfosäure (10,5 g) zugegeben, worauf das
Produkt (Smpe 242 bis 244eC) wie bei Beispiel 4 aufgearbeitet
wurde.
N- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenyläthyl) ammonchlorid
(10 g) wurde unter Rückfluss in einem Gemisch aus Isopropanol (25 ml) und Wasser (75 ml) 8 Stunden erhitzt.
Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 10 mit 2n-Hatronlauge
eingestellt und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im
Vakuum eingedickt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt.
Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid,
Smp, 158 bis 1590C
;>i)!jö«A/ H 17
Es wurde wie bei Beispiel 2 gearbeitet, mit der Abweichung, dass nach der Alkalisierung und Extraktion
mit Chloroform (3 χ 20 ml) die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedickt, mit Petroläther (Sdp« 60 bis
80°C) versetzt und auf 00G abgekühlt wurden, worauf das Gemisch gefiltert wurde. Bas Filtergut wurde im Vakuum bei 400C getrocknet» Somit erhielt man
N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) amin,
Step. 64-66°C. " '
80°C) versetzt und auf 00G abgekühlt wurden, worauf das Gemisch gefiltert wurde. Bas Filtergut wurde im Vakuum bei 400C getrocknet» Somit erhielt man
N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) amin,
Step. 64-66°C. " '
209884/Ut-7
Claims (1)
- jf 223348TPatentansprüche.j N-(2-Hydro^athyl)-N-(2-li^äroxy-1-phenyläthyl)amin oder ein Säureadditionssalz davon«2. Eine Verbindung der Formel
PhCHICH2IlHCH2CH2Yworin Ph ein nicht substituiertes Phenylradikal darstellt, ΐ ein Halogenatom darstellt, HnZ eine Säure bedeutet und Z ein Anion mit der Wertigkeit η darstellt.3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt. <4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass HnZ eine relativ starke Säure bedeutet5. H- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenylathyl) ammonchlorid.6· N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl)ammon-ptoluolsulfonat·209884/14177« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der FormelPhOHOHCH2ISIHCH2CH2OHIVworin Eh die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Reaktion mit einem der Reaktionspartner SOT2, SO2Cl2, PY,, POY, und PYc, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, gebracht wird.8* Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionspartner Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet wird,9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogeniertes C1- bis Cx-Alkan ist.10. Verbindung der Formel V, worin Ph, Y, Z und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch- 35 2 0 f) 0 IJ A / 1 Λ 1 7gekennzeichnet, dass sie nach einem Verfahren nach Anspruch 7» 8 oder 9 hergestellt wurde»11. Verbindung der FormelHHCH0CH9Y[ d VIIPhCHCH2Yworin Fh und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon·12« Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.13. Salz nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich von einem Halogenwasserstoff oder von Schwefelsäure, Phosphorsäures Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure ableitet«· BF- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-1 -phenyl äthyl) ammonchlorid·15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel- 36 -2ODDO kl I Λ 173Γ1IHCHoCH9H. I 2 2 VIPhCHCHOHI PhCHCH2OHworin Ph die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung. zur/
Reaktion mit einem der Reaktionspartner SOX2* SO2Cl2, PYx, POY, und PY,j, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, gebracht wird«16· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionspartner (Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid verwendet wird.17» Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenisiertes C^- bis Cz-Alkan ist»18. Verbindung der Formel VII, worin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung bzw. das Salz- 37 -20988A/U17nach einem Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17 hergestellt wurde«,19» Verbindung der FormelΝ.CH0CH0Y VIIIEh-CH' 2 2worin Ph tmd Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.20. N-(2-CMoräthyl)-2-phenylaziridine 21· N- ( 2-Bromäthyl) -2-phenylaziridin „22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V oder eine Verbindung der Formel VII oder ein Säureadditionssalz der letzteren Verbindung, worin Ph, Y, Z und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einer Base gebracht wird.23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.- 38 -209 8 84/ 141 724β Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Base eine anorganische Base verwendet wird ο25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet wird.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass es in Wasser oder einem C-- bis C c-Alkenol oder einem Gemisch dieser durchgeführt wird.27. Verbindung der formel VIII, worin Eh und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26 hergestellt wurde.28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelHICHOHOh2HHCH2CH2YIXworin Eh. und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine-39 -209884/1417Verbindung der FormelPhCHICH2KHGH2CH2IoderHHCHoCHoY (oder ein Säure-I ^ d additionssalz VII PhCHCH2Y dieser Verbindung)oderfcU. CHpCHpY VIIIPh-CH ^"worin Ph, Y, Z und η die o.a. Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure (bei einer Verbindung der Formel VIII) oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (bei den Verbindungen der Formeln V und VII) mit Wasser umgesetzt wird.29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.50. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekenn-- 40 -209884/U17zeichnet, dass das Produkt der Formel XX als das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, p-Toluolsulfonat oder Acetat erhalten wird»31« Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einer Saure durchgeführt wird, die eine relativ starke Säure ist»32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure oder Essigsäure verwendet wird.33· Verfahren nach Anspruch 28 mit als Ausgangsstoff einer Base oder einem Säureadditionssalz der Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einem pH-Wert von 1 bis 5 durchgeführt wird.34-· Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.35. Verfahren nach Anspruch 34·, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein C1- bis Cc-Alkanol verwendet wird.- 41 -20988A/U1736. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkanol Äthanol oder Isopropanol verwendet wird.37. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu einer massig erhöhten Temperatur durchgeführt wird.38. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass es unter Rückflussbedingungen durchgeführt wird.39. Verbindung der Formel IX, worin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung bzw0 das Salz nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 38 hergestellt wurde„40. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der FormelPhCHOHCH2NHCH2CH2Y IXworin Ph und Y die in Anspruch 2 angegebenen Be-- 42 209884/U17deutungen haben, mit einer relativ starken Säure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der FormelPhCHYCH2KHCH2CH2Yworin Ih und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und HnZ eine relativ starke Säure bedeutet, mit W sser umgesetzt wird«,41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einer Säure durchgerührt wird.42. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass HnZ Salzsäure, Bromwasserstoff- . säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-QJoluolsulfosäure bedeutet.44. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von einem G-- bis Cc-Alkanol durchgeführt wird.45. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch- 43 -2 0 9 B Β 4 / 1 is 1 72233A81 «Λgekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von Baumtemperatur bis zu einer massig erhöhten Temperatur durchgeführt wird.46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass es unter Ruckflussbedingungen durchgeführt wird.47. Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel IX, worin Ph und Y die in Anspruch. 2 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer relativ starken Säure, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 46 hergestellt wurde.48. Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidin sowie dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV oder VI, worin Ph die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen oder solchen Säureadditionssalzen zur Heaktiongebracht wird mit einem der Beaktionspartner SOT2, SO2Cl2, PY3, POY5 und PY5, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, worauf das Produkt mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der14 17Formel IX oder ein Säureadditionssalz davon in "bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure timgesetzt wird.49« Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet» dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass als Eeaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird.51. Verfahren nach Anspruch 48, 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser unter Buckfluss durchgeführt wird.52. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart von einem C1- his Gc-Alkanol durchgeführt wird.53· Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chloratom darstellt, dass als Reaktionspartner GJhionylchlorid verwendet wird, und dass das Endprodukt als das p-Toluolsulfonat erhalten wird.- 45 -20988A/U1754·. 2-Imino-3-(2--hydro2y-2-'p}ienylätl3yl)tliiazolidin oder ein Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 48 Ms 53 hergestellt wurde,55· Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Reaktion gebracht wird mit einem der Eeaktionspartner SOYg, SO2OL2, PY,, POYj und PY5, worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, worauf das Produkt mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessend das Produkt der Formel IZ oder ein Säureadditionssalz davon in bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure umgesetzt wird·56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.57· Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass als Heaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird a- 46 -209884/141758. Verfahren nach Anspruch 55, 56 oder 57» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser unter Buckflussbedingungen durchgeführt wird.59. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart von einem C1- bis Cc-Alkanol durchgeführt wird.60· Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 59, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chloratom darstellt, dass als Reaktionspartner Thionylchlorid verwendet wird, und dass das Endprodukt als das p-Toluolsulfonat erhalten wird.61. 2-Inino-3-(2-hydro3cy-2-phenyläthyl)thiazolidin oder ein Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass es nach ein Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 60 hergestellt wurde.PATCNTANWXtTfDfL-ING. H. f INCKE, DIPt.-ING. H. 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