-
Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der Cyclopentanopolyhyd.rophenanthrenreihe
In dem Patent 764 647 ist - ein Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der CyclopentamGpolyhydrophenanthrenreihe
beschrieben, bei dem in r7-Stellung eine Cyanhydningruppierung enthaltende Verbindungen
der genannten Reihe dehydratisiert und die entstandenen ungesättigten Nitrile (r7)
nach bekannten Methoden zu den Carbonsäuren verseift werden.
-
Es wurde nun gefunden, daß bei Verseifung derartiger A.ahydronitrile
unter Druck und bei erhöhter Temperatur und insbesondere bei der Verseifung in alkalischem
Medium neben den gewünschten ungesättigten Carbonsäuren eine weitere Anzahl teils
saurer teils neutraler Verbindungen in Form geeigneter Derivate isoliert werden
kann, die sich z. B. mittels Acetylierung, chromatographischer Trennung und fraktionierter
Kristallisation in eine Anzahl chemisch einheitlicher Kristallisate aufteilen läßt.
Es handelt sich hierbei um im Cyclopentanoring gesättigte Verbindungen, nämlich
um bereits gesättigte Carbonsäuren und Oxycarbonsäuren bzw. ihre Ester, die ihre
Entstehung entweder einer in verschiedener Richtung laufenden Hydratisierung der
16,17-ständigen Doppelbindung des ungesättigten Nitri.lis (I) unter dem EinfluB
der benachbarten Cyangruppe oder einer Hydrierung des gleichen Systems (durch
Metallstaub
des Autaklavenmaterial:s oder durch gegebenenfalls zugefügte metallische, hydrierend
wirkende Katalysatoren, wie z. B. Nickel, Eisenlegierungen. u. dgl., und' den Alkohol
unter dem aktivierenden Einfluß des Alkalis) verdanken und dank ihrer schweren Vers,eifbatkeitalstertiäre,Cl7
ständigeGruppe nur langsam abgebaut werden können. In den Mutterlaugen des Reaktionsgemisches
sind noch weitere gesättigte Verbindungen vorhande.n, bei denen es sich um die entsprechenden
epimeren Verbindungen bzw. auch noch weitere hydrierte oder hydroxylierte Verbindungen
handelt, falls von kernungesättigten Cyanhydrinen ausgegangen wurde.
-
Das Verfahren sei an folgenden Formelbildern erläutert, bei denen
als ,#usgan.gsstofl` das Nitril der 45, dlc-3-Acetoxyandrostadiencarbonsäure. gewählt
wurde. Die entstehenden Reaktionsprodukte sind der Einfachheit halber als freie
Carbonsäuren dargestellt:
Die entstehenden Verbindungen sind besonders wichtig für die Durchführung weiterer
Synthesen auf dem Gebiete der Keimdrüsenhormone.
-
Beispiel i io g i7-Cyano-d5, dlc-3-acetoxyandro-Stadien «-erden bei
i8o° im Autoklaven 3 Stunden mit wä.ßrig-alkoholischem Alkali, bereitet aus
350 ccm Alkohol, i5o ccm Wasser und 50 g Natriumhydroxyd, v.rseift
und, aus den sich bildenden 9,5 g Säuren wird die #, z116 - 3 - pxyandrostadien
- 17 - carbomsäure A a nach Ansäuern mit Schwefelsäure durch Bei handlung
mit Aceton als schwer lösliches Krnstallisat abgetrennt. Ausbeute: 3,8 g.
-
Die in der Acetonlösung leicht löslichen sauren Bestandteile (5,7g)
werden in an sich bekannter Weise z. B. durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum
abgeschieden und zunächst mit Pyridin und Essigsäurean'hydrid acetyliert. Das in
üblicher Weise hierauf isolierte rohe Acetatgemisch wird im Vakuum getrocknet und
mit einem Überschuß von ätherischer Diazomefhan1ösung methyliert. Der durch Abdestillieren
des Diazomethanüberschusses und des gesamten Äthers gewonnene Aoetatmethylester
(Ausbeute 6 g Öl) wird mit kaltem Methanol angerieben. Hierbei kristallisieren aus
je 2 .g Estergemiscli ,twa 8oo mg eines Stoffes aus, der sich durch weiteres Umkristallisieren
aus verdiinntem Methanol bis zum Schmelzpunkt von 146' reinigen läßt, und dar den
3, 16-Diacetoxvd5-ätiocholensäure-ao-methvle!ster darstellt (=Acetatmethylester
der Verbindung III). Das U1traviolett-Absorptionsspeetrum zeigt nicht mehr das Vorhandensein
der in dem Ausgangsstoff vorhandenen 16,17-ständigen Doppelbindlung im Cyclopentanoring
an.
-
Die in den Mutterlaugen enthaltenen Stoffe, welche nach der alkalischen
Verseifung des 17-Cyano-d5, dlc-3-acetoxyandrostadiens bei 135° im Autoklaven mit
wäßri-g-alkoholischem Alkali und Abtrennung der d5, dlc-ungesättigten
Säure
mit Aceton als leicht lösliche Anteile übrigbleiben, werden wie im Absatz .:2 beschrieben
acetyliert und methyliert. Durch chsomatoigraphische Adsorption anAluminiiumoxyd
lasisen sich aus 6,7 g des erhaltenem rohen Ester,ernisch-es 4,2 g einer Fraktion
abzweigen, die sich nicht mehr mit reinem Benzol, sondern erst durch ein Lösungsgemisch
von Benzol -i= 3% Alkohol eluieren läßt. Durch Behandlung mit Methanol und verdünntem
Aceton läßt sich ein schönes Kristallisat gewinnen, dessen Schmelzpunkt 211 bis
2z5° (unkorr.) beträgt, wobei sich die Substanz unter Aufschäumen zersetzt. Diese
Eigenschaften sprechen zusammen mit .der Analyse für die Verbindung (IV), also eines
3, 17-Diacetoxy-d5-ätiocholen-i7-carbonsäure-2o-methylesters. Beispiel 2 5 g 17-Cyano-d5,
4l6-3-acetoxyandrostadien wurden mit 175 ccm Alkohol und25 g Natriumhydroxyd in
75 ccm Wasser in einem kupfernen Autoklaven zur Versei£ung angesetzt. Außerdem wurde
i g Raney-Nidkel-Katalysator, mit Alkohol zu einem Brei angerührt, zugesetzt. Der
Autoklav wurde verschlossen und die Temperatur unter lebhaftem Rühren 3 Stunden
auf 18o° gehalten. Nach dem Erkalten des. Reaktionsproduktes wird der Inhalt abgezogen,
mit Wasser verdünnt, abgesaugt und der Filterrückstand wiederholt mit wenig heißem
Alkohol gründlich ausgewaschen. Die vereinigten, noch stark alkalischen, wäßrigen
Filtrate wurden ausgeäthert und so eine reichliche Menge von Neutralteilen abgetrennt,
aus denen sich noch durch mehrstündige Einwirkung von siedender methylalkoholischer
KOH eine kleine Menge von 3-Oxyätiocholensäure gewinnen läßt. Diese Säure wurde
aus dem Säuregemisch herauskristallisiert und aus dem alkalischen Filtrat durch
Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt. Die Säure kristallisiert nach wiederholtem Umlosen
aus Aceton-Wasser und besitzt den Schmelzpunkt von 275°.
-
Die gesammelten, bei -der Verseifung des 17-Cyano-45, d16-3-acetoxyandrostadiens
anfallenden Neutralteile werden gemäß Beispiel i aoetyliert und durch Anreiben mit
etwas Methanol leidht erhalten. Durch mehrfaches Umlosen aus Aceton-Wasser steigt,der
Schmelzpunkt auf 156 bis 158°. Der Stoff ist stickstofffrei, und seine Analyse zeigt,
daß es sich um eine Verbindung der Formel (V) (= 3-Acetoxy-45-ätiocholensäure-2o-äthylester)
handelt. Sie besitzt keinerlei. UV.-Absorption mehr und dürfte durch unfreiwillige
katalytische Hydrierung einerseits, durch unk ollstärndiigen hydroalkoholischen
Abbau der Nitrilgruppe andererseits entstanden sein. Möglicherweise handelt es sich
hierbei um ein--- r7-cis-Verbimdung, was,die schwere Vers-ifbarkeit der Estergruppe
noch besonders gut erklären würde. Die Ausbeute aus etwa 6 g Neutralteilenbeträgt
etwa i g Kristallisat.