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Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopre-gnan-20-an
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on, einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R = H bedeutet. Diese Verbindung hat für die Behandlung von gewissen Geisteskrankheiten erheblichen Wert.
In der österr. Patentschrift Nr. 201247 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3 : 5-cyclo- pregnan-20-on beschrieben, wobei ein Pregnenolonsulfat oder-sulfonat, z. B.-arylsulfonat, als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Das zur Herstellung des Sulfats oder Sulfonats benötigte Pregnenolon wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung von 16-Dehydropregnenolon, einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R = H bedeutet, gewonnen ; diesem stellt ein relativ billiges und leicht zugängliches Steroidrohmaterial dar.
Es wurde nun gefunden, dass 16-Dehydropregnenolon in guter Ausbeute in ein neues Zwischenprodukt, in das 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20), eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R = H bedeutet, umgewandelt werden kann. Dieses Zwischenprodukt besitzt therapeutisch wertvolle Eigenschaften.
Es wurde ferner gefunden, dass das neue 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16) on- (20) in ausserordentlich hohen Ausbeuten in ein gesättigtes Cyclosteroid der erstgenannten Formel, in der R Wasserstoff bedeutet, durch katalytische Hydrierung in Abwesenheit von Mineralsäuren übergeführt werden kann. Das Acylderivat. insbesondere Acetylderivat, der neuen Verbindung kann in ähnlicher Weise katalytisch hydriert werden.
Gemäss der Erfindung wird demgemäss ein Verfahren zur Herstellung des 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopre- gnan-20-ons geschaffen, gemäss welchem ein 16-Dehydropregnenolonarylsulfonat in einem wässerigen organischen Lösungsmittel mit einem basischen Salz erhitzt wird, worauf das erhaltene 6-Hydroxy- - 3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20) in einem organischen oder wässerig-organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert wird.
Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann das Zwischenpro- dukt 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16) -on- (20) acyliert, z. B. acetyliert, werden und das Acylderivat einer katalytischen Hydrierung unterworfen werden ; das so erhaltene Produkt kann dann zu 6-Hydroxy- - 3 : 5-cyclopregnan-20-on hydrolysiert werden.
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andere Katalysatoren, wie beispielsweise auf Calciumcarbonat niedergeschlagenes Palladium, können angewendet werden. Es kann der freie Alkohol (eine Verbindung der letztgenannten Formel, in der R Wasserstoff bedeutet) katalytisch hydriert werden.
Anderseits kann aber auch eine katalytische Hydrierung eines Acetylderivats einer Verbindung der letztgenannten allgemeinen Formel, worin R Wasserstoff bedeutet, vorgenommen werden, wobei ein Acetylderivat einer Verbindung der erstgenannten allgemeinen Formel, in welcher R Wasserstoff bedeutet, erhalten wird. Durch anschliessende alkalische Hydrolyse des Acetylderivats kann 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on erhalten werden.
Beispiel 1 : 16-Dehydropregnenolonbenzolsulfonat.
2 g Dehydropregnenolon werden in 20 ml Pyridin mit 2 ml Benzolsulfonylchlorid behandelt ; die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht sich selbst überlassen. Dann wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die dabei entstehende Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton wird 16-Dehydropregnenolonbenzolsulfonat in Form von Nadeln oder Platten mit dem Schmelzpunkt 152-153 C, M D ==-31 (c = 0, 3244, in Chloroform) erhalten.
6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20).
1, 85 g 16-Dehydropregnenolonbenzolsulfonat werden in 35 ml Aceton und 35 ml Wasser mit 2, 1 g Kaliumacetat unter Rückfluss 4,5 Stunden erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsprodukt unter Verwendung von Chloroform isoliert und aus Aceton gereinigt. Das 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- - (16)-on- (20) bildet Prismen vom Schmelzpunkt 137 - 1390C, [a]B = +900 (c = 0, 44, in Chloroform).
Beispiel 2 : 16-Dehydropregnenolon-toluol-p-sulfonat.
7, 8 g Pregnandienolon werden in 100 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit 7, 8 g Toluol- - p-sulfonylchlorid stehengelassen. Es wird Wasser zugesetzt, die gebildete Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton wird 16-Dehydropregnenolon- - toluol-p-sulfonat vom Schmelzpunkt 158 C erhalten.
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6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20).
10 g 16-Dehydropregnenolon-toluol-p-sulfonat werden in 140 ml Aceton und 140 ml Wasser mit 11g Kaliumacetat 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther/Chloroform (4 : 1) isoliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wird die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt und der Mischschmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit dem Schmelzpunkt einer Probe des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes.
B eis pi el 3 : 6-Acetoxy-3 : 5-cyclopregnen- (16) -on- (20).
Durch Acetylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R Wasserstoff bedeutet, mit Essigsäureanhydrid/Pyridin bei Zimmertemperatur und anschliessendes Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Äther/Hexan wird 6-Acetoxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20) in Form von Prismen mit dem
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800 mg 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20) werden in 80 ml Wasser/Methanol (1 : 9) unter Anwendung von 200 mg 2u ! aigem Palladiumkatalysator (auf Calciumcarbonat niedergeschlagen) bei Atmosphärendruck hydriert. Die Aufnahme der 1 Mol äquivalenten Menge Wasserstoff erfolgte in etwa 45 Minuten.
Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren über "Hyflo" wurde die Lösung unter verminder-
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mit Raney-Nickel-Katalysator (1 ml einer Suspension in Methanol) hydriert. Nach Absorption der 1 Mol äquivalenten Menge Wasserstoff wurde die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde 6-Acetoxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on vom Schmelzpunkt 140 - 1420C erhalten, welches in Mischung einer authentischen Probe dieser Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergab. Die so erhaltene Verbindung wurde zu 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on hydrolysiert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16-Dehydropregnenolonarylsulfonat in einem wässerig-organischen Lösungsmittel mit einem ba- sischenSalzerhitzt, und dass man das erhaltene 6-Hydroxy-3 : 5-cyclopregnen- (16)-on- (20) in einem organischen oder wässerig-organischen Lösungsmittel in Abwesenheit von Mineralsäure katalytisch hydriert.