KR20010079782A - 벤젠 유도체 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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KR20010079782A
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후지타고이치
쓰지다카시
고다이라아리코
다케하나겐지
고바야시쓰요시
야마모토다카시
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에가시라 구니오
아지노모토 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 I의 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는, AP-1 활성화 저해제, NF-kappaB 활성화 저해제, 염증성 사이토킨 생산 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 생산 저해제, 염증성 세포 접착 인자 발현 저해제, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 암 전이 억제제, 동맥 경화 치료제 또는 항바이러스제를 제공한다.
화학식 I

Description

벤젠 유도체 및 이의 의약 용도{Benzene derivatives and medicinal use thereof}
발명의 배경
본 발명은 각종 염증성 질환의 치료에 유용한 벤젠 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
각종 염증성 질환, 류마티스, 면역 반응성 질환, 암 전이 및 바이러스성 질환은 염증성 사이토킨이나 매트릭스 메탈로프로테아제의 이상 생산, 염증성 세포 접착 인자의 발현 증가 등에 의해서 야기되는 것으로 공지되어 있다.
이들의 질환에 대한 약제는 지금까지 다수의 물질이 개발되어 있지만, 보다 약효가 높고, 부작용이 적은 안정성이 높은 약제가 요구되고 있다.
각종 만성 염증성 질환은, 세포외에서의 지속적 자극에 의한 사이토킨(특히 염증성 사이토킨으로서, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, 종양 괴사 인자(TNF) 등을 들 수 있다)이나 접착 인자, 조직 파괴 효소(매트릭스 메탈로프로테아제 등) 등의 염증 매개체의 지속적인 생산을 원인으로 하여, 이의 병태가 형성되는 것으로 간주된다.
이들의 염증 매개체는, 세포외에서의 자극에 의해 유전자 발현이 활성화되어 생산되지만, 이때에 가장 중요한 역할을 담당하는 것은, AP-1이나 NF-kappaB로서 공지되어 있는 전사 인자이다. 즉, AP-1/NF-kappaB의 활성화를 멈출 수 있으면,염증의 증대화·만성화를 막을 수 있어, 관절 류마티스나 각종 자기 면역 질환 등의 염증성 질환의 유망한 치료법이 될 것으로 예상된다[참고문헌: V. C. Foletta et al., Journal of Leukocyte Biology, 63, 139-152, 1998; P. J. Barnes et al., The New England Journal of Medicine, 336, 1066-1071, 1997; 및 M. J. Suto et al., Current Pharmaceutical Design, 3, 515-528, 1997].
지금까지 세포내의 AP-1 및 NF-kappaB의 활성화를 강하게 저해하는 글루코코르티코이드 호르몬(GC)이 강력한 항염증제 및 면역 억제제로서 사용되고 있지만, GC는 호르몬 작용으로 이루어지는 다채로운 부작용 및 반발 현상이 있어, 의약품으로서의 사용은 제한되는 것이 실상이다.
발명의 개시
본 발명은, 약효가 높고, 부작용이 적은, 만성 염증성 질환의 치료에 유용한 벤젠 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은, 당해 벤젠 유도체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 상기 및 기타 목적은, 이하의 설명 및 실시예로부터 분명하게 될 것이다.
본 발명자들은 만성 염증성 질환 치료제로서 유용한, 강력한 AP-1 활성화 저해 활성 및 NF-kappaB 활성화 저해 활성을 갖는 화합물을 예의 검토한 결과, 화학식 I의 화합물이 이러한 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1은 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R3내지 R10은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 카바모일 그룹이고,
-Y는 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 그룹이고,
-X-는 원자간 결합, 또는 -O-, -O-CHR17-, -CHR18-O-, -O-CO-, -CO-O-, -O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR19-, -CHR20-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR21-, -NR22-SO2-, -NR23-, -NR24-CHR25-, -CHR26-NR27-, -CO-, -C(=NOR28)-, -C(=CHR29)-, -CO-CHR30-, -CHR31-CO-, -CO-NR32-, -NR33-CO-, -CR34R35-, -CHR36-CHR37- 및 -CR38=CR39-(여기서, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R25, R26, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R38및 R39는 각각 수소원자 또는 알킬 그룹이고, R23, R24, R27및 R28은 각각 수소원자, 알킬 그룹 또는 아실 그룹이고, R36및 R37은 각각 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 알킬 그룹이고, R35는 수소원자, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 시아노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실옥시 그룹, 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 카바모일 그룹이다) 중 하나이다.
상기 화학식 II, III 및 IV에서,
R11및 R13은 각각 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R12및 R14는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
R15와 R16은 함께 환을 형성할 수 있는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
n 및 m은 각각 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 벤젠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 AP-1 활성화 저해제 및 NF-kappaB 활성화 저해제, 염증성 사이토킨 생산 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 생산 저해제 및 염증성 세포 접착 인자 발현 저해제를 제공하고, 이들을 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 암 전이 억제제, 동맥 경화 치료제 또는 항바이러스제로서 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명을 다음에 상세히 설명한다.
할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있다.
헤테로 원자로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 산소원자, 황원자, 질소원자 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 질소원자이다.
사이클로알킬 그룹이란, 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 사이클로프로필 그룹이다.
사이클로알케닐 그룹이란, 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알케닐 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로페닐 그룹, 사이클로부테닐 그룹, 사이클로펜테닐 그룹, 사이클로헥세닐 그룹 등을 들 수 있다.
알킬 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급-펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 2-헥실 그룹 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹 등을 들 수 있다.
알콕시 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 등을 들 수 있다.
알킬티오 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, 2급-부틸티오 그룹, 3급-부틸티오 그룹 등을 들 수 있다.
알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹이란, 비치환되거나 알킬 그룹으로 일- 또는 이-치환된 아미노 그룹이고, 이의 알킬 그룹의 예로는, 상기 「알킬 그룹」으로 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 메틸에틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
아미노 보호 그룹이란, 통상 사용되는 보호 그룹이고, 아미노 그룹을 여러가지 반응으로부터 보호하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 피발로일 그룹 등의 아실 그룹; 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 플루오레닐-9-메톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
아실옥시 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아실옥시 그룹, 또는 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실옥시 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 포르밀옥시 그룹, 아세틸옥시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티로일옥시 그룹, 이소부티로일옥시 그룹, 발레로일옥시 그룹, 이소발레로일옥시 그룹, 피발로일옥시 그룹, 헥사노일옥시 그룹, 아크릴로일옥시 그룹, 메타크릴로일옥시 그룹, 크로토노일옥시 그룹, 이소크로토노일옥시 그룹, 벤조일옥시 그룹, 나프토일옥시 그룹 등을 들 수 있다.
아실 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아실 그룹, 또는 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실 그룹이고, 구체적으로는, 예를 들면, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티로일 그룹, 이소부티로일 그룹, 발레로일 그룹, 이소발레로일 그룹, 피발로일 그룹, 헥사노일 그룹, 아크릴로일 그룹, 메타크릴로일 그룹, 크로토노일 그룹, 이소크로토노일 그룹, 벤조일 그룹, 나프토일 그룹 등을 들 수 있다.
알콕시카보닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 갖는 알콕시카보닐 그룹을 나타내고, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 2급-부톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
카바모일 그룹으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 카바모일 그룹, N-메틸카바모일 그룹, N-에틸카바모일 그룹, N-프로필카바모일 그룹, N,N-디메틸카바모일그룹, N,N-디에틸카바모일 그룹, 피롤리디노카보닐 그룹, 피페리디노카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
아릴 그룹으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 페닐 그룹, 펜테닐 그룹, 인데닐 그룹, 나프틸 그룹, 플루오레닐 그룹 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐 그룹을 들 수 있다.
1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 피라닐 그룹, 피리딜 그룹, 피리다질 그룹, 피리미딜 그룹, 피라질 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 테트라졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 푸라자닐 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹이고, 보다 바람직하게는 피리딜 그룹이다.
1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤리딜 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라지닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 테트라하이드로푸릴 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 테트라하이드로티에닐 그룹 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-피롤리딜 그룹이다.
「치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹」, 「치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹」 및 「치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹」의 「치환기를 갖는」이란, 적어도 1개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있는 것을 나타내고, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 치환기의 위치는 임의이고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 치환기는 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹, 또는 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹 등을 나타낸다.
「치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹」, 「치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹」 및 「치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹」의 「치환기를 가질 수 있는」이란, 알킬 쇄 또는 환 상에 치환기를 가질 수 있는 것을 나타내고, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 치환기의 위치는 임의이고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 치환기는 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹, 또는 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹 등을 나타낸다.
「치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹」 및 「치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹」의 「치환기를 가질 수 있는」이란, 환 상에 1개 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 것을 나타내고, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 치환기의 위치는 임의이고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 치환기는 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹, 또는 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹 등을 나타낸다.
「치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹」의 「치환기를 가질 수 있는」이란, 환 상에 1개 내지 10개의 치환기를 가질 수 있는 것을 나타내고, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 치환기의 위치는 임의이고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 치환기는 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹, 또는 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹 등을 나타낸다.
R15및 R16에 있어서의 「함께 환을 형성할 수 있는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹」이란, 환을 형성하는 경우에는, 구체적으로 예를 들면, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 중, R1이 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹인 본 발명의벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 효과가 높다. 여기서, 치환기로서는, 알킬 그룹이 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹이 보다 바람직하고, 디-저급 알킬 그룹, 특히 디메틸 그룹이 바람직하다. R1이 상기 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹, 특히 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹 중 어느 하나이면, 화합물의 효과가 높다.
R2로서는, 수소원자가 바람직하다.
R3내지 R10으로서는, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐이 바람직하고, 수소원자가 보다 바람직하다.
Y로서는, 화학식 II의 그룹이 바람직하다.
R11및 R13은 각각 수소원자인 것이 바람직하다.
R12및 R14는 각각 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹인 것이 바람직하다. 여기서, 치환기로서는, 알킬 그룹이 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹이 보다 바람직하고, 디-저급 알킬 그룹, 특히 디메틸 그룹이 바람직하다. 특히, 상기 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹, 특히 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
R15와 R16은 함께 환을 형성할 수 있는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고, 상기 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 그룹인 것이 바람직하다.
X는, -O-, -O-CHR17-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR19-, -SO2-NR21-, -NR23-, -CO-, -C(=NOR28)-, -C(=CHR29)-, -CO-NR32-, -CR34R35-, -CHR36-CHR37- 또는 -CR38=CR39-인 것이 바람직하다. 여기서, R17, R19, R23, R28, R29, R34, R36및 R37은 각각 수소원자인 것이 보다 바람직하다. R21및 R32는, 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹인 것이 보다 바람직하다. R35는, 수소원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹인 것이 보다 바람직하다.
또한, X는, 바람직하게는 -O-, -S-, -S-CHR19-, -NR23-, -CR34R35- 또는 -CHR36-CHR37-이고, 특히 바람직하게는 -CR34R35-이다. 여기서, 바람직한 R19, R23, R34, R35, R36및 R37은 각각 상기한 바와 같다.
화학식 I의 R1이 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹인 경우, 사이클로프로필 그룹 상의 카보닐 그룹에 인접한 탄소 원자의 절대 배위가 S인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 R1이 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹인 경우, 사이클로프로필 그룹 상의 카보닐 그룹에 인접한 탄소 원자의 절대 배위가 R인 것도 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중, 특히 R1및 R12가 둘다 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹 중 어느 하나이고, n이 0인 화합물, 또는 R1이 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹 중 어느 하나이고, R12가 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, n이 1인 화합물의 효과가 높다.
화학식 I의 화합물 중, 화학식 Ia의 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
상기 화학식 Ia에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
-Y1은 화학식 II 또는 III의 그룹이고,
R11, R13, n 및 m은 화학식 II 및 화학식 III에서 정의한 바와 같고,
R12및 R14는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고,
-X1-는, -O-, -O-CHR17-, -CHR18-O-, -O-CO-, -CO-O-, -O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR19-, -CHR20-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR21-, -NR22-SO2-, -NR23-, -NR24-CHR25-, -CHR26-NR27-, -CO-, -C(=NOR28)-, -C(=CHR29)-, -CO-CHR30-, -CHR31-CO-, -CO-NR32-, -NR33-CO-, -CR34R35-, -CHR36-CHR37- 또는 -CR38=CR39-(여기서, R17내지 R39는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)이다.
화학식 Ia 중, R1, R2, R11, R13, n, m, R12, R14및 R17내지 R39에 대해 바람직한 것은, 화학식 I에서 기술한 바와 같다.
약제학적으로 허용되는 염이란, 구체적으로는, 예를 들면, 충분히 산성인 본 발명의 화합물에 대해서는, 이의 암모늄 염, 알칼리 금속 염(나트륨 염, 칼륨 염 등이 예시되고, 이들이 바람직하다), 알칼리 토금속 염(칼슘 염, 마그네슘 염 등이 예시되고, 이들이 바람직하다), 유기 염기의 염으로서, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, 벤자틴 염, N-메틸-D-글루칸 염, 하이드라민 염, 및 알기닌 또는 리신과 같은 아미노산의 염 등을 들 수 있다. 또한, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물에 대해서는, 이의 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 염, 또는 아세트산, 락트산, 구연산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산 염 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 함수물 또는 수화물일 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 광학이성체 및 기하이성체 등의 이성체, 수화물, 용매화물 또는 결정형을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 있어서, -Y가 화학식 II이고, n이 0이고, 화합물의 양단의 구조가 동일한 것은, 하기에 나타내는 바와 같이, 대응하는 디아민 화합물을 원료로 하여, 각각 대응하는 2당량 이상의 산 클로라이드 등의 산 할라이드를 염기 존재하에 반응시키거나, 2당량 이상의 카복실산을 축합제 존재하에 반응시킴으로써, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다:
상기식에서,
X는 상기와 바와 동일하고,
R은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R'는 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐그룹이고,
Z는 할로겐 원자이다.
또한, 상기 반응에서 수득된, -X-가 -CO-인 화합물을 원료로 하여, 실시예에서 나타낸 방법 등을 사용함으로써, 본 발명의 하기 화학식의 화합물로 변환시킬 수 있다.
상기식에서,
R'는 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 있어서, -Y가 화학식 lI이고, 화합물의 양단의 구조가 다른 것은, 하기에 나타내는 바와 같이, 대응하는 디아민 화합물을 원료로 하여, 각각 대응하는 산 클로라이드 등의 산할라이드를 디아민 화합물에 대하여 약 1당량, 염기 존재하에 반응시키거나, 카복실산을 디아민 화합물에 대하여 약 1당량, 축합제 존재하에 반응시킴으로써, 디아민 화합물의 한쪽 말단에 치환기를 도입하고, 또한 전 단계에서 사용한 산 할라이드 또는 카복실산과는 상이한 구조를 갖는, 산 할라이드 또는 카복실산을 동일하게 반응시킴으로써, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다:
상기식에서,
X는 상기와 바와 동일하고,
R은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R'는 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹이고,
R"는 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
Z는 할로겐 원자이다.
또한, 상기 반응에서 수득된, -X-가 -CO-인 화합물을 원료로 하여, 상기한 바와 같이 작용기 변환 반응을 수행함으로써, 실시예 기재의 화합물로 변환시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 있어서, -Y가 화학식 III인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이, 대응하는 디아민 화합물을 원료로 하여, 각각 대응하는 산 클로라이드 등의 산 할라이드를 디아민 화합물에 대하여 약 1당량, 염기 존재하에 반응시키거나, 카복실산을 디아민 화합물에 대하여 약 1당량, 축합제 존재하에 반응시킴으로써, 디아민 화합물의 한쪽 말단에 치환기를 도입하고, 또한 치환기를 가질 수 있는 알킬 할라이드 또는 환원제 존재하에 치환기를 가질 수 있는 알데히드를 반응시킴으로써, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
X는 상기한 바와 동일하고,
R은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R'는 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹이고,
R"는 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
Z 및 W는 각각 할로겐 원자이다.
기타, 이들의 방법을 응용하여, 또는 일반적인 방법에 의해, 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기한 방법으로 수득된 본 발명의 화합물은, 통상 유기 합성에서 사용되는, 추출, 증류, 결정화, 컬럼 크로마토그래피 등의 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
수득된 본 발명의 화합물은 후술하는 바와 같이, AP-1 활성화 저해 활성 및 NF-kappaB 활성화 저해 활성을 갖고, 이들 전사 인자에 의해 유발된 염증성 질환에 대한 치료를 수행하는데 유용하다. 즉, 복수의 염증성 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테아제 및 염증성 세포 접착 인자 등의 유전자의 전사를 저해하고, 호르몬 작용 등의 부작용이 없는 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 암 전이 억제제 또는 항바이러스제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 항염증제 등으로서 사용하는 경우, 경구 투여, 정맥내 투여, 경피 투여 또는 점안 투여할 수 있다. 투여량은 투여하는 환자의 증상, 연령 및 투여 방법에 따라 달라지지만, 통상 1 내지 3000mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제의 형태로서는 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐형, 크림제, 좌약 등을 들 수 있고, 제제용 담체로서는, 예를 들면, 유당, 포도당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 탄산 칼슘, 카올린, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스의 칼슘 염, 스테아르산마그네슘, 활석, 셀룰로스아세테이트, 백당, 산화티타늄, 벤조산, 파라옥시벤조산 에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아 고무, 트라가간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면 활성형, 백당, 심플 시럽, 시트르산, 증류수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 포도당, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 파라옥시벤조산 에스테르, 아황산수소나트륨 등이 있고, 제제의 형태에 따라서, 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용된다.
또한, 본 발명의 제제에 있어서의 본 발명의 유효 성분의 함유량은, 제제의 형태에 따라 크게 변동하고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상은, 조성물 전체량에 대하여 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 100중량%이다.
다음에, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 기술하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다음에 실시예 1 내지 실시예 55에서 합성한 화합물을 나타낸다.
(실시예 1)
4,4'-디아미노벤조페논(500mg)의 디클로로메탄 용액(20ml)에, 트리에틸아민(650mg), 및 이어서 2,2-디메틸사이클로프로판카복실산클로라이드(860mg)를 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 1을 백색 결정(668mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 405(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.83(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 1.01(2H, dd, J=5.7, 3.9Hz), 1.15(6H, s), 1.17(6H, s), 1.71(2H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 7.68(4H, d, J=9.0Hz), 7.75(4H, d, J=9.0Hz)
(실시예 2)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노디페닐 설파이드(106mg)로부터 화합물 2를 백색 결정(68mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 409(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.79(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.97(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.13(6H, s), 1.17(6H, s), 1.65(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 7.22(4H, d, J=8.7Hz), 7.59(4H, d, J=8.7Hz)
(실시예 3)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노디페닐아민 설페이트(175mg)로부터 화합물 3을 갈색 결정(64mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 392(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.14(12H, s), 1.60(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 6.92(4H, d, J=8.7Hz), 7.41(4H, d, J=8.7Hz), 7.81(1H, s), 9.82(2H, s)
(실시예 4)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노디페닐 에테르(200mg)로부터 화합물 4를 백색 결정(73mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 393(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.78(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.96(2H, dd, J=5.7, 3.9Hz), 1.15(6H, s), 1.17(6H, s), 1.62(2H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 6.90(4H, d, J=8.7Hz), 7.57(4H, d, J=8.7Hz), 10.04(2H, s)
(실시예 5)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노디페닐 설폰(124mg)으로부터 화합물 5를 백색 결정(76mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 441(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.85-0.90(2H, m), 1.18-1.26(14H, m), 1.39-1.46(2H, m), 7.60(2H, s), 7.64(4H, d, J=8.7Hz), 7.83(4H, d, J=8.7Hz)
(실시예 6)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-에틸렌디아닐린(212mg)으로부터 화합물 6을 백색 결정(404mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 405(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.80-0.86(2H, m), 1.15-1.28(14H, m), 1.37-1.43(2H, m), 2.87(4H, s), 7.09(4H, d, J=8.7Hz), 7.32(2H, brs), 7.42(4H, d, J=8.7Hz)
(실시예 7)
실시예 1과 동일하게 하여, 3,4'-메틸렌디아닐린(100mg)으로부터 화합물 7을 백색 결정(102mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 391(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.71-0.77(2H, m), 0.91-0.97(2H, m), 1.10-1.15(12H, m),1.58-1.65(2H, m), 3.81(2H, s), 6.85(1H, d, J=7.2Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(1H, t, J=8.1Hz), 7.37(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.1Hz), 7.49(2H, d, J=8.1Hz)
(실시예 8)
실시예 1에 의해 수득된 케톤체(32mg) 및 하이드록실아민 염산염(38mg)을 피리딘(3ml)에 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반한다. 물을 가하고, 염산으로 산성으로 만든 후에, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 황색 결정으로서 화합물 8(33mg)을 수득한다.
MS(ESI) m/z 420(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74-0.82(2H, m), 0.94-1.01(2H, m), 1.10-1.18(12H, m), 1.62-1.70(2H, m), 7.20(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.64(2H, d, J=8.7Hz)
(실시예 9)
실시예 8에 의해 수득된 옥심체(30mg)의 디클로로메탄 용액(3ml)에, 무수 아세트산(140mg), 피리딘(105mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하여, 실온하에 밤새 교반한다. 물을 가하고, 염산으로 산성으로 만든 후에, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 황색 유성 생성물로서 O-아세틸 옥심체(38mg)를 수득한다. 이를 메탄올에 용해시키고, 이염화니켈 6수화물(50mg), 및 이어서 수소화붕소나트륨(30mg)을 가하여, 실온하에 30분간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올계)에 의해 정제하고, 화합물 9를 담황색 결정(28mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 404(M-H)-
1H-NMR(CDCl3) δ=0.77-0.84(2H, m), 1.15-1.22(14H, m), 1.36-1.43(2H, m), 5.11(1H, s), 7.25(4H, d, J=7.8Hz), 7.43(2H, d, J=7.8Hz)
(실시예 10)
실시예 9에 의해 수득된 아민체(22mg)의 디클로로메탄 용액(3ml)에, 무수 아세트산(70mg), 피리딘(70mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하여, 실온하에 밤새 교반한다. 물을 가하고, 염산으로 산성으로 만든 후에, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 고형물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 클로로포름-메탄올계)에 의해 정제하고, 화합물 10을 백색 결정(6mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 446(M-H)_
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.75(2H, dd, J=7.5, 4.2Hz), 0.95(2H, dd, J=5.4, 4.2Hz), 1.11(6H, s), 1.14(6H, s), 1.62(2H, d, J=7.5, 5.4Hz), 5.96(1H, d, J=8.1Hz), 7.12(4H, d, J=8.4Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 8.62(1H, d, J=8.1Hz)
(실시예 11)
실시예 1에 의해 수득된 케톤체(30mg)의 에탄올 용액(5ml)에 수소화붕소나트륨(15mg)을 가하여, 실온하에 밤새 교반한다. 물을 가하고, 에탄올을 감압 증류 제거 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 11을 백색 결정(30mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 407(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.77-0.84(2H, m), 1.13-1.23(14H, m), 1.40(2H, d, J=7.8, 5.4Hz), 5.71(1H, s), 7.17-7.27(4H, m), 7.36-7.46(4H, m), 7.46-7.60(2H, brs)
(실시예 12)
실시예 11에 의해 수득된 알콜체(35mg)의 메탄올 용액(5ml)에 진한 황산을 1방울 적하하여, 실온하에 1시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 화합물 12를 황백색 결정(35mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 421(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.85(2H, m), 1.16-1.23(14H, m), 1.35-1.41(2H, m), 3.34(3H, s), 5.16(1H, s), 7.24(4H, d, J=7.8Hz), 7.35(2H, brs), 7.46(2H, d, J=7.8Hz)
(실시예 13)
실시예 11에 의해 수득된 알콜체(22mg)의 디클로로메탄 용액(5ml)에, 무수 아세트산(35mg), 피리딘(35mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하여, 실온하에 밤새 교반한다. 물을 가하고, 염산으로 산성으로 만든 후에, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 13을 백색 결정(22mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 466(M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.82(2H, d, J=7.8, 3.6Hz), 1.16-1.23(14H, m), 1.40(2H, dd,J=5.4, 3.6Hz), 2.13(3H, s), 6.79(1H, s), 7.23(4H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.52(2H, m)
(실시예 14)
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(300mg)을 디메틸 설폭사이드(20ml)에 가하고, 70℃에서 1시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 브롬화메틸트리페닐포스핀(2.68g)의 디메틸 설폭사이드 용액(15ml)을 가하여, 30분간 교반한 후에, 실시예 1에 의해 수득된 케톤체(250mg)의 디메틸 설폭사이드 용액(5ml)을 가하고, 100℃에서 밤새 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 14를 황백색 결정(225mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 403(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.78(2H, dd, J=8.1, 3.9Hz), 0.97(2H, dd, J=5.4, 3.9Hz), 1.13(6H, s), 1.15(6H, s), 1.65(2H, d, J=8.1, 5.4Hz), 5.32(2H, s), 7.19(4H, d, J=8.7Hz), 7.58(4H, d, J=8.7Hz), 10.14(2H, s)
(실시예 15)
실시예 14에서 수득된 메틸렌체(600mg)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)에빙냉하에 보란·테트라하이드로푸란 착체(1.0M 테트라하이드로푸란 용액, 15ml)를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 에탄올(30ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(3g)의 에탄올 현탁액(20ml), 및 이어서 과산화수소수(30%, 8ml)를 가하여, 실온하에 30분간 교반한다. 물을 가하고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 15를 백색 결정(526mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 421(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(2H, dd, J=8.1, 4.2Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 4.2Hz), 1.11(6H, s), 1.13(6H, s), 1.61(2H, d, J=8.1, 5.1Hz), 3.87(2H, d, J=4.2Hz), 4.69(1H, t, J=4.2Hz), 7.12(4H, d, J=8.4Hz), 7.46(4H, d, J=8.4Hz), 9.95(2H, s)
(실시예 16)
실시예 15에서 수득된 하이드록시메틸체(200mg)의 디클로로메탄 용액(10ml)에, 피리딘(140mg), 메탄설포닐 클로라이드(180mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(5mg)을 가하여, 실온하에 밤새 교반한다. 물을 가하고, 디클로로메탄을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 16을 황색 결정(230mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 499(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.86(2H, m), 1.14-1.22(14H, m), 1.35-1.42(2H, m), 3.67(3H, s), 4.34(1H, t, J=7.5Hz), 4.66(2H, d, J=7.5Hz), 7.15(4H, d, J=8.1Hz), 7.28(2H, brs), 7.46(4H, d, J=8.1Hz)
(실시예 17)
실시예 16에서 수득된 메실레이트체(31mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3ml)에 아지화나트륨(22mg)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(2ml)을 가하고, 100℃에서 6시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 당해 아세트산에틸과 등량의 헥산을 가한 후에, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 17을 백색 결정(26mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 446(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(2H, dd, J=7.8, 3.6Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.6Hz), 1.11(6H, s), 1.13(6H, s), 1.61(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 3.90(2H, d, J=8.1Hz), 4.12(1H, t, J=8.1Hz), 7.21(4H, d, J=8.4Hz), 7.50(4H, d, J=8.4Hz), 10.01(1H, s)
(실시예 18)
실시예 17에서 수득된 아지드체(18mg)의 에탄올 용액(5ml)에 팔라듐-카본(5%, 6mg)을 가하여, 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반한다. 여과하고, 당해 여액을 감압 농축하여, 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올계)에 의해 정제하고, 화합물 18을 백색 결정(5mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 420(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.84(2H, m), 1.14-1.22(14H, m), 1.35-1.43(2H, m), 3.24(2H, d, J=7.5Hz), 3.92(1H, t, J=7.5Hz), 7.13(4H, d, J=8.1Hz), 7.36-7.46(6H, m)
(실시예 19)
실시예 16에서 수득된 메실레이트체(168mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(15ml)에 시안화나트륨(167mg)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(10ml)을 가하고, 100℃에서 밤새 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 당해 아세트산에틸과 등량의 헥산을 가한 후에, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 19를 담황색 결정(139mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 430(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74-0.82(2H, m), 0.94-1.02(2H, m), 1.12(6H, s), 1.15(6H, s), 1.60-1.70(2H, m), 3.24(2H, d, J=7.8Hz), 4.28(1H, t, J=7.8Hz), 7.23(4H, d, J=8.1Hz), 7.52(2H, d, J=8.1Hz), 10.04(2H, s)
(실시예 20)
실시예 19에서 수득된 시아노체(60mg)의 에탄올 용액(5ml)에 수산화나트륨 수용액(2N, 0.5ml)을 가하여, 밤새 가열환류한다. 에탄올을 감압 증류 제거한 다음, 물을 가하고, 아세트산에틸로 세정 후, 그 수성층에 염산을 가하여 산성으로 만들어, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 20을 담황색 결정(9mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 449(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.84(2H, m), 1.12-1.30(14H, m), 1.36-1.42(2H, m), 3.00(2H, d, J=7.5Hz), 4.44(1H, t, J=7.5Hz), 7.11(4H, d, J=8.1Hz), 7.40(4H, d, J=8.1Hz), 7.49(2H, brs)
(실시예 21)
실시예 2에 의해 수득된 설파이드체(20mg)의 클로로포름 용액(3ml)에 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산(9mg)의 클로로포름 용액(3ml)을 적하하여, 그대로 3시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 21을 백색 결정(16mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 425(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.83(2H, d, J=7.8, 3.9Hz), 1.14-1.23(14H, m), 1.47(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 7.47(4H, d, J=8.7Hz), 7.62(4H, d, J=8.7Hz), 8.17(2H, s)
(실시예 22)
4,4'-디아미노디페닐메탄(3.51g)의 디클로로메탄 용액에, 트리에틸아민(1.73ml), 및 이어서 2,2-디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드(1.18g)를 가하고, 실온에서 15분간 교반한다. 물을 가하고, 디클로로메탄을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 22을 백색 결정(1.02g)으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.85(1H, m), 1.16-1.24(7H, m), 1.34-1.50(1H, m), 3.55(2H, brs), 3.82(2H, s), 6.62(2H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, brs), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 23)
실시예 22에서 수득된 모노아실체(50mg)의 디클로로메탄 용액(5ml)에, 트리에틸아민(26mg), 2,2-디클로로사이클로프로판카복실산 클로라이드(35mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 23을 백색 결정(8mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 431(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(1H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.12(3H, s), 1.14(3H, s), 1.62(1H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 2.00(2H, d, J=9.2Hz), 2.83(1H, t, J=9.2Hz), 3.82(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, s), 10.50(1H, s)
(실시예 24)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체(40mg)와 4-메톡시페닐아세트산 클로라이드를 사용하여 화합물 24(34mg)를 황백색 결정으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 443(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(1H, dd, J=7.5, 3.9Hz), 0.94(1H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.11(3H, s), 1.13(3H, s), 1.61(1H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 3.50(2H, s), 3.72(3H, s), 3.78(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(4H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, s), 10.01(1H, s)
(실시예 25)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체(40mg)와 4-디메틸아미노페닐아세트산 클로라이드를 사용하여 화합물 25(26mg)를 갈색 결정으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 443(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(1H, dd, J=7.5, 3.9Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz),1.11(3H, s), 1.13(3H, s), 1.61(2H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 2.83(6H, s), 3.43(2H, s), 3.80(2H, s), 6.66(2H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.16(6H, m), 7.47(4H, d, J=8.4Hz), 9.95(1H, s), 9.97(1H, s)
(실시예 26)
실시예 22에서 수득된 모노아실체(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5ml)에, 4-메톡시디하이드로신남산(30mg), WSC·HC1(31mg), HOBT·H2O(25mg), 트리에틸아민(21mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 염산, 포화 중조수, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 26을 갈색 결정(4mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 457(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.85(1H, m), 1.16-1.24(7H, m), 1.35-1.42(1H, m), 2.60(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 3.78(3H, s), 3.88(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.97(1H, s), 7.06-7.17(6H, m), 7.33(2H, d, 8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 27)
실시예 22에서 수득된 모노아실체(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5ml)에, 1-브로모-2-(4-메톡시페닐)에탄, 탄산칼륨 및 요오드화나트륨을 가하고, 70℃에서 2일간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 27을 백색 결정(3mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 429(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.85(1H, m), 1.16-1.24(7H, m), 1.35-1.42(1H, m), 2.84(2H, t, J=6.9Hz), 3.33(2H, t, J=6.9Hz), 3.80(3H, s), 3.83(2H, s), 6.54(2H, d, J=8.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.15(4H, m), 7.21(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 28)
실시예 27과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체(10mg)와 1-브로모-3-(4-메톡시페닐)프로판을 사용하여 화합물 28(4mg)을 백색 결정으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 443(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.78-0.85(1H, m), 1.16-1.24(7H, m), 1.35-1.42(1H, m), 1.90(2H, qui, J=6.9Hz), 2.67(2H, t, J=6.9Hz), 3.11(2H, t, J=6.9Hz), 3.79(3H, s), 3.82(2H, s), 6.51(2H, d, J=8.4Hz), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(4H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 29 및 30)
4,4'-디아미노벤조페논(96mg)의 디클로로메탄 용액(5ml)에, 트리에틸아민(140mg), (S)-2,2-디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드(92mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 유성 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 29를 담황색 결정(50mg)으로서, 또한 화합물 30을 담황색 결정(46mg)으로서 각각 수득한다.
화합물 29의 특성 데이터는 이하와 같다.
MS(ESI) m/z 405(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.79(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.97(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.13(6H, s), 1.17(6H, s), 1.65(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 7.22(4H, d, J=8.7Hz), 7.59(4H, d, J=8.7Hz)
화합물 30의 특성 데이터는 이하와 같다.
MS(ESI) m/z 309(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.89(1H, d, J=8.1, 4.2Hz), 1.21-1.29(7H, m), 1.43(1H, d, J=8.1, 5.7Hz), 4.10(2H, brs), 6.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 31)
실시예 30에서 수득된 화합물 30(34mg)의 디클로로메탄 용액(3ml)에, 트리에틸아민(14mg), (R)-2,2-디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드(19mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 31을 담황색 유성 생성물(45mg)로서 수득한다.
(실시예 32)
4,4'-디아미노벤조페논(50mg)의 디클로로메탄 용액(3ml)에, 트리에틸아민(70mg), (R)-2,2-디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드(81mg) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 화합물 32를 담황색 결정(94mg)으로서 수득한다.
(실시예 33)
실시예 29에서 수득된 화합물 29(46mg)의 에탄올 용액(3ml)에 수소화붕소나트륨(10mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 물을 가하고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 고형물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 33을 황백색 결정(43mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 407(M+H)+
[α]D= +76.4°(c=0.76, CHCl3)
(실시예 34)
실시예 31에서 수득된 케톤체(63mg)의 에탄올 용액(3ml)에 수소화붕소나트륨(15mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 물을 가하고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 고형물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 34를 황백색 결정(41mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 407(M+H)+
(실시예 35)
실시예 32에서 수득된 케톤체(88mg)의 에탄올 용액(4ml)에 수소화붕소나트륨(20mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 물을 가하고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출한다. 당해 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 고형물을 실리카 겔 플레이트(전개 용매: 헥산-아세트산에틸계)에 의해 정제하고, 화합물 35를 황백색 결정(70mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 407(M+H)+
[α]D= -78.2°(c=1.31, CHCl3)
(실시예 36)
실시예 1과 동일하게 하여, 3,3'-디아미노디페닐메탄(100mg)으로부터 화합물 36을 백색 결정(162mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 391(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74(2H, dd, J=3.9, 7.5Hz), 0.94(2H, dd, J=3.9, 5.7Hz), 1.11(6H, s), 1.13(6H, s), 1.62(2H, dd, J=5.7, 7.5Hz), 3.82(2H, s), 6.86(2H,d, J=7.2Hz), 7.17(2H, t, J=8.1Hz), 7.38(2H, s), 7.46(2H, d, J=8.4Hz)
(실시예 37)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노-3,3'-디클로로디페닐메탄(50mg)으로부터 화합물 37을 백색 결정(16mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 459(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74-0.80(2H, m), 0.93-0.97(2H, m), 1.14(6H, s), 1.15(6H, s), 1.79-1.86(2H, m), 3.88(2H, s), 7.17(2H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.36(2H, t, J=2.1Hz), 7.58(2H, d, J=8.1Hz), 9.50-9.56(2H, brs)
(실시예 38)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노-3,3'-디메틸디페닐메탄(50mg)으로부터 화합물 38을 백색 결정(29mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 419(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.70-0.75(2H, m), 0.91-0.96(2H, m), 1.14(6H, s), 1.15(6H, s), 1.69-1.75(2H, m), 2.14(6H, s), 3.89(2H, s), 6.97(2H, d, J=8.1Hz), 7.02(2H, s), 7.24(2H, d, J=8.1Hz), 9.28-9.34(2H, brs)
(실시예 39)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노-3,3',5,5'-테트라메틸디페닐메탄(50mg)으로부터 화합물 39를 백색 결정(63mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 447(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.69-0.75(2H, m), 0.90-0.95(2H, m), 1.13(6H, s), 1.16(6H, s), 1.65-1.72(2H, m), 2.08(12H, s), 3.73(2H, s), 6.88(4H, s), 9.22(2H, s)
(실시예 40)
실시예 1과 동일하게 하여, N-[4-(4-아미노벤질)페닐]-5-노르보르넨-2,3-디카복사미드(105mg)와 1.3당량의 디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드를 사용하여, 화합물 40을 백색 결정(36mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 441(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.82(1H, dd, J=5.0, 7.8Hz), 1.19-1.26(7H, m), 1.38(1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 1.60(1H, d, J=8.7Hz), 1.78(1H, d, J=8.7Hz), 3.41(2H, m), 3.49(2H, m), 6.24(2H, t, J=1.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H, d, J=8.1Hz), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, d, J=7.8Hz)
(실시예 41)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체(60mg)와 엑소-3,6-에폭시-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물(93mg)을 사용하여 화합물 41을 백색 결정(15mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 443(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.82(1H, dd, J=3.9, 7.2Hz), 1.18-1.28(7H, m), 1.38(1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 3.00(2H, s), 5.38(2H, t, J=0.9Hz), 6.56(2H, t, J=0.9Hz), 7.11(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=6.3Hz), 7.24(2H, d, J=6.3Hz), 7.29(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.1Hz)
(실시예 42)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체(15mg)와 무수 프탈산(8mg)을 사용하여 화합물 42를 백색 결정(21mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 425(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.82(1H, dd, J=3.9, 7.2Hz), 1.18-1.28(7H, m), 1.35-1.40(1H, m), 3.99(2H, s), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.1Hz), 7.79(2H, dd, J=5.7, 3.3Hz), 7.95(2H, dd, J=5.7, 3.3Hz)
(실시예 43)
실시예 26과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체와 N-벤질옥시카보닐프롤린을 사용하여 축합하고, 또한 팔라듐 환원에 의해 탈보호함으로써, 화합물 43을 백색 결정으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 392(M+H)+
(실시예 44)
실시예 29 및 30과 동일한 방법에 의해, 4,4'-디아미노벤조페논(3.5g)과 디메틸사이클로프로판카복실산 클로라이드(2.63g)를 사용하여 모노아미드체(626mg)를 수득한다. 수득된 모노아미드(42mg)와 4-클로로페닐아세트산 클로라이드(64mg)를 사용하여 실시예 23과 같은 방법에 의해 비대칭성 디아미드체를 수득하고, 또한 실시예 11과 같은 방법에 의해 수소화붕소나트륨으로 환원하여 화합물 44를 백색 결정(43mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 463(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.75(1H, dd, J=7.5, 3.9Hz), 0.94(1H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.12(3H, s), 1.14(3H, s), 1.60-1.65(1H, m), 3.61(2H, s), 5.57(1H, d, J=3.9Hz), 5.70(1H, d, J=3.9Hz), 7.20-7.30(4H, m), 7.34(2H, d, J=8.4Hz),7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(4H, d, J=8.0Hz), 9.96(1H, s), 10.11(1H, s)
(실시예 45)
실시예 43과 동일하게 하여, 수득된 모노아미드(42mg)와 4-메톡시페닐아세트산 클로라이드(126mg)로부터 화합물 45를 백색 결정(48mg)으로서 수득한다.
MS(ESI) m/z 459(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.75(1H, dd, J=7.5, 3.9Hz), 0.95(1H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.12(3H, s), 1.14(3H, s), 1.62(1H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 3.50(2H, s), 3.72(3H, s), 5.57(1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, d, J=4.2Hz), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.30(6H, m), 7.50(4H, d, J=8.4Hz), 9.98(1H, s), 10.03(1H, s)
(실시예 46)
실시예 1과 동일하게 하여, N-(4-아미노페닐)카바모일아닐린으로부터 화합물 46을 수득한다.
MS(ESI) m/z 420(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.73-0.88(2H, m), 0.94-1.02(2H, m), 1.13(3H, s), 1.15(6H, s), 1.17(3H, s), 1.58-1.72(2H, m), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 10.00(2H, s), 10.34(1H,s)
(실시예 47)
실시예 1과 동일하게 하여, N-(4-아미노페닐)-N-메틸카바모일아닐린으로부터 화합물 47을 수득한다.
MS(ESI) m/z 434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.77-0.84(2H, m), 1.15(3H, s), 1.16(3H, s), 1.19(3H, s), 1.21(3H, s), 1.39-1.46(2H, m), 1.68-1.73(2H, m), 3.44(3H, s), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz), 7.80-7.88(1H, brs), 7.91-8.03(1H, brs)
(실시예 48)
실시예 1과 동일하게 하여, N-(4-아미노페닐)설포닐-p-페닐렌디아민으로부터 화합물 48을 수득한다.
MS(ESI) m/z 456(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.78-0.88(2H, m), 0.92-1.02(2H, m), 1.08-1.18(12H, m), 1.63-1.72(2H, m), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(2H, d, J=8.7Hz), 9.88(1H, s), 9.95(1H, s), 10.40(1H, s)
(실시예 49)
실시예 1과 동일하게 하여, N-(4-아미노페닐)설포닐-N-메틸-페닐렌디아민으로부터 화합물 49를 수득한다.
MS(ESI) m/z 470(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.76-0.86(2H, m), 0.92-1.02(2H, m), 1.11-1.19(12H, m), 1.60-1.72(2H, m), 3.05(3H, s), 6.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 10.12(1H, s), 10.18(1H, s)
(실시예 50)
실시예 1과 동일하게 하여, 4,4'-디아미노스틸벤으로부터 화합물 50을 수득한다.
MS(ESI) m/z 402(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.79(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.98(2H, dd, J=5.7, 3.9Hz), 1.16(6H, s), 1.17(6H, s), 1.66(2H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 7.06(2H, s), 7.48(4H, d, J=9.0Hz), 7.60(4H, d, J=9.0Hz), 10.12(2H, s)
(실시예 51)
실시예 1과 동일하게 하여, 4-(4-아미노벤질옥시)아닐린으로부터 화합물 51을 수득한다.
MS(ESI) m/z 407(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.72-0.80(2H, m), 0.92-1.00(2H, m), 1.13(3H, s), 1.14(6H, s), 1.16(3H, s), 1.57-1.68(2H, m), 4.96(2H, s), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=9.0Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 9.89(1H, s), 10.08(1H, s)
(실시예 52)
실시예 1과 동일하게 하여, 4-(4-아미노벤질티오)아닐린으로부터 화합물 52를 수득한다.
MS(ESI) m/z 423(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74-0.80(2H, m), 0.93-0.99(2H, m), 1.13(6H, s), 1.15(6H, s), 1.58-1.65(2H, m), 4.08(2H, s), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 10.02(1H, s), 10.09(1H, s)
(실시예 53)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체와 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 53을 수득한다.
MS(ESI) m/z 429(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6) δ=0.74-0.78(1H, m), 0.94-0.98(1H, m), 1.13-1.15(6H, m), 1.60-1.66(1H, m), 3.84(5H, s), 7.03-7.17(6H, m), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 9.95(1H, s), 10.02(1H, s)
(실시예 54)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체와 2-피리딘카복실산 클로라이드를 사용하여 화합물 54를 수득한다.
MS(ESI) m/z 400(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.76-0.82(1H, m), 1.16-1.26(7H, m), 1.36-1.42(1H, m), 3.92(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.49(4H, m), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.89(2H, t, J=8.4Hz), 8.28(1H, d, J=8.4Hz), 8.59(1H, d, J=5.4Hz), 9.98(1H, s)
(실시예 55)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 22에서 수득된 모노아실체와 4-(4-메톡시페닐)부탄산 클로라이드를 사용하여 화합물 55를 수득한다.
MS(ESI) m/z 471(M+H)+
1H-NMR(CDCl3) δ=0.80-0.85(1H, m), 1.18-1.24(7H, m), 1.36-1.41(1H, m), 2.03(2H, quint., J=7.5Hz), 2.31(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.78(3H, s), 3.89(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 6.98-6.99(1H, m), 7.11(6H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.22(1H, m), 7.37-7.43(3H, m)
(실시예 56)
AP-1 저해 평가
SV40 대형 T 항원으로써 불사화시킨 사람 정상 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에, 인간 MMP-1 유전자 인핸서 유래의 AP-1 결합 배열을 4회 탠덤 연결된 것을 융합한 SV40 최소 프로모터에 의해 유도되는 대장균 β-갈락토시다제(β-gal) 유전자를 안정적으로 도입한 세포를 사용한다. 세포는 10% FBS를 첨가한 RPMI 배지에서 계대 배양하고, 실험 개시일의 전일에, 1 x 104/웰의 농도로 96웰 플레이트에 살포한다. 본 발명의 화합물은 DMSO에 적당한 농도로 용해시켜, 96웰 플레이트에, DMSO의 최종 농도가 1% 이하가 되도록 첨가한다. 화합물 첨가한지 30분 후에, 최종 농도 50ng/ml가 되도록 각각의 웰에 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA)를 첨가하여, 16시간 후에 β-gal 활성을 측정한다. β-gal의 측정은 화학발광 기질(Galacton-Light-Plus; 제조원: Boehringer Mannheim)을 사용하여, 본 시약에 부속된 프로토콜에 따라서 시행하고, 측정은 Luminescence(제조원: ATTO)를 사용한다. 본 평가계에서는, 기존의 AP-1 저해제인 글루코코르티코이드에 의해, PMA에 의해 유도되는 β-gal 활성은 거의 완전히 억제되었다.
본 평가에서, 실시예 1 내지 실시예 55의 화합물은 억제 효과를 나타내었다.
(실시예 57)
NF-kappaB 저해 평가
실시예 56의 방법에 준하여 시행한다. 즉, 실시예 56에 있어서의 리포터 유전자의 AP-1 결합 배열을, 면역 글로블린카파 경쇄 인핸서 유래의 NF-kappaB 결합 배열로 바꾼 것을 사용하고, 또한, PMA의 대신에 1ng/ml의 IL-1β로 NF-kappaB 활성을 유도한다. 본 평가계에서는, 기존의 NF-kappaB 저해제인 글루코코르티코이드에 의해, IL-1β에 의해 유도되는 β-gal 활성은 거의 완전히 억제되었다. 표 1에 평가 결과를 제시한다.
피시험 화합물 NK-kB 저해 활성IC50(ug/ml)
화합물 1 >5.0
화합물 2 0.1
화합물 3 1
화합물 4 1.1
화합물 5 >5.0
화합물 6 0.37
화합물 7 0.37
화합물 8 5
화합물 9 2.5
화합물 10 >5.0
화합물 11 0.12
화합물 12 >5.0
화합물 13 0.12
화합물 14 >5.0
화합물 15 0.62
화합물 16 2.5
화합물 17 2.5
화합물 18 3
화합물 19 1.2
화합물 20 3
화합물 23 0.1
화합물 24 0.1
화합물 25 0.03
화합물 26 0.1
화합물 27 0.1
화합물 28 0.1
화합물 34 0.06
화합물 35 >5.0
화합물 38 0.5
화합물 40 1
화합물 43 0.1
화합물 44 1.5
화합물 45 0.9
화합물 51 1
화합물 52 0.2
화합물 55 0.1
상기 결과로부터도 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 AP-1 활성화 저해 활성 및 NF-kappaB 활성화 저해 활성을 갖고, 이들 전사 인자에 의해 유발된 염증성 질환에 대한 치료를 수행하는데 유용하다. 즉, 복수의 염증성 사이토킨, 매트릭스 메탈로프로테아제 및 염증성 세포 접착 인자 등의 유전자의 전사를 저해하고,스테로이드와는 상이하게 호르몬성 부작용이 없는, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 암 전이 억제제, 동맥 경화 치료제 또는 항바이러스제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 치환기를 갖는 사이클로알케닐 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R3내지 R10은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 카바모일 그룹이고,
    -Y는 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 그룹이고,
    -X-는 원자간 결합, 또는 -O-, -O-CHR17-, -CHR18-O-, -O-CO-, -CO-O-, -O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR19-, -CHR20-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR21-, -NR22-SO2-, -NR23-, -NR24-CHR25-, -CHR26-NR27-, -CO-, -C(=NOR28)-, -C(=CHR29)-, -CO-CHR30-, -CHR31-CO-, -CO-NR32-, -NR33-CO-, -CR34R35-, -CHR36-CHR37- 및 -CR38=CR39-(여기서, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R25, R26, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R38및 R39는 각각 수소원자 또는 알킬 그룹이고, R23, R24, R27및 R28은 각각 수소원자, 알킬 그룹 또는 아실 그룹이고, R36및 R37은 각각 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 알킬 그룹이고, R35는 수소원자, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 시아노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실옥시 그룹, 알킬 그룹 또는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 카바모일 그룹이다) 중 하나이다.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식 II, III 및 IV에서,
    R11및 R13은 각각 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R12및 R14는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R15와 R16은 함께 환을 형성할 수 있는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
    n 및 m은 각각 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I에 있어서, 화학식 II의 R12가 2,2-디메틸사이클로프로필 그룹 또는 2,2-디클로로사이클로프로필 그룹이고, n이 0인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R3내지 R10이 각각 수소원자인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I에 있어서, -Y가 화학식 II인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R11은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R12는 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
    n은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 I에 있어서, -Y가 화학식 III인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    R13은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R14는 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
    m은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 I에 있어서, -Y가 화학식 IV인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    R15와 R16은 함께 환을 형성할 수 있는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 R1이 치환기를 갖는 사이클로프로필 그룹인 경우, 사이클로프로필 그룹 상의 카보닐 그룹에 인접하는 탄소 원자의 절대 배위가 S인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 R1이 치환기를 갖는사이클로프로필 그룹인 경우, 사이클로프로필 그룹 상의 카보닐 그룹에 인접하는 탄소 원자의 절대 배위가 R인 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 벤젠 유도체가 화학식 Ia로 나타내어지는 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    상기 화학식 Ia에서,
    R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    -Y1은 화학식 II 또는 III의 그룹이고,
    R11, R13, n 및 m은 화학식 II 및 화학식 III에서 정의한 바와 같고,
    R12및 R14는 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고,
    -X1-는, -O-, -O-CHR17-, -CHR18-O-, -O-CO-, -CO-O-, -O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR19-, -CHR20-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR21-, -NR22-SO2-, -NR23-, -NR24-CHR25-, -CHR26-NR27-, -CO-, -C(=NOR28)-, -C(=CHR29)-, -CO-CHR30-, -CHR31-CO-, -CO-NR32-, -NR33-CO-, -CR34R35-, -CHR36-CHR37- 또는 -CR38=CR39-(여기서, R17내지 R39는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, AP-1 활성화 저해제 또는 NF-kappaB 활성화 저해제.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 염증성 사이토킨 생산 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 생산 저해제 또는 염증성 세포 접착 인자 발현 저해제.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 암 전이 억제제, 동맥 경화 치료제 또는 항바이러스제.
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