AT390612B

AT390612B - Verfahren zur herstellung eines benzamid-derivates und von dessen pharmazeutisch geeigneten saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT390612B
Application number: AT11685A
Authority: AT
Inventors: Pal Chem Ing Dr Vago; Jozsef Dr Chem Reiter; Frigyes Dr Goergenyi; Tamas Dr Chem Fodor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1985-01-18
Publication date: 1990-06-11
Also published as: HU190867B; PT79844A; GB8501246D0; FI83635B; CH662810A5; HUT36779A; NL8500119A; ES540121A0; SU1521281A3; FI83635C; SE8500236L; CA1239938A; FR2558465A1; JPS60231639A; DD228245A5; NO165918B; DE3501582A1; GB2152931B; NO165918C; DK26185A

Description

Nr. 390 612

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Benzamid-Derivates. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon. 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzainid ist ein wertvolles und verbreitet verwendetes Alpha- und Beta-bloclrierendes hypotensives Mittel.

Aus dem Stande der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid bekannt geworden. Nach der DE-OS-2 032 642 wird 2-Hydroxy-5-acetyl-benzamid bromiert, das so erhaltene Omega-Brom-acetyl-Derivat mit N-Benzyl-N-(l-methyl-3-phenyl-propyl)-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5-{2-[N-Benzyl-N-(l-melhyl-3-phenyl-propyl)-aminoj-acetylj-benzamid katalytisch hydriert, wobei die Ketogruppe reduziert und die N-Benzyl-Schutzgruppe abgespaltet wird. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden. Das Endprodukt 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid wird in vielen Verfahrensstufen mit einer niedrigen Ausbeute erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete N-Benzyl-N-(l-methyl-3-phenyl-propyl)-amin kann ebenfalls nur in mehreren Schritten auf komplizierte Weise hergestellt werden.

Nach einem in der DE-OS-2 032 642 beschriebenen anderen Verfahren wird 2-Hydroxy-5-brom-acetyl-benzamid mit Ν,Ν-Dibenzyl-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid der Formel

mit l-Phenyl-3-butan unter reduktiven Bedingungen zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Ausbeuten sind mittelmäßig. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß. das als Ausgangsstoff verwendete 1- Phenyl-3-butanon nicht in großem Maßstab zugänglich ist; in der Literatur ist kein auch im Betrieb wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben.

In der DE-OS-2 032 642 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach dieser Methode wird 5-(2-Amino-l-hydroxyäthyl)-salicylamid mit l-Phenyl-3-butanon in Äthanol als Medium unter reduktiven Bedingungen umgesetzt. Im Herstellungsbeispiel der Verbindung 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid wird keine Ausbeute angegeben. Der Nachteil dieser Methode liegt in der Anwendung des l-Phenyl-3-butanons (siehe oben).

In der BE-PS 840 779 und der DE-OS-2 616 403 wird die Herstellung und Trennung der Diastereomeren von 2- Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(l-methyI-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach diesen Methoden wird als Folge der Bildung des chiralen Zentrums die Zahl der Verfahrensschritte erhöht und die Gesamtausbeute der Synthese herabgesetzt

Nach den in der HU-PS 165 291 angegebenen allgemeinen Formeln kann 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amio)-äthyl]-benzamid durch Kondensieren von 2-Hydroxy-5-glyoxylyl-benzoesäureestem und l-Phenyl-3-butyl-amin und darauffolgende katalytische Hydrierung der gebildeten Schiffschen Base hergestellt werden. Die Patentschrift enthält jedoch kein Beispiel zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid.

Gegenstand der Erfindung ist die Behebung der obigen Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem das 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid mit hohen Ausbeuten, auf eine auch im Betrieb einfach durchführbare Weise unter Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden kann.

Es wurde gefunden, daß das 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid aus dem 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel -2-

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einfach und ökonomisch herstellbar ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid der Formel

und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V hydriert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überfährt.

Die Reduktion der Schiffschen Base der Formel V kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator kann vorteilhaft Palladium, Platin, Nickel oder ein Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z. B. Kohle, Bariumsulfat, usw.). Die Hydrierung kann bei einer Temperatur von 10-40 °C, vorteilhaft bei 20-30 °C, und unter einem Druck von 100 bis 1000 kPa, vorzugsweise unter 200 bis 400 kPa, verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise bei 25 °C unter einem Druck von 300 kPa arbeiten. Die Reduktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise Äther (z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Bei der Hydrierung werden zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen und sowohl die Azomethinbindung als auch die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gesättigt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure (z. B. Eisessig) durchgeführt werden. Die erhaltene Ausbeute entspricht beinahe der theoretischen.

Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden. Das Endprodukt kann z. B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats isoliert werden. Das Hydrochlorid kann so isoliert werden, daß man dem hydrierten Filtrat wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoff oder eine Mischung von konzentrierter Salzsäure und Äthanol zufügt. -3-

Nr. 390 612

Der Ausgangsstoff der Formel V ist eine neue, nicht bekannte Verbindung und kann durch Umsetzung des 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamids der Formel

mit dem l-Phenyl-but-l-en-3-on der Formel CH = CH - COCH3 hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther (z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahyrofuran), Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 25-100 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C, verwirklicht werden. Man kann erwünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin oder Morpholin) arbeiten.

Die erhaltene Verbindung der Formel (V) kann entweder isoliert oder ohne Isolierung in situ katalytisch hydriert werden.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel (II) eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel

hergestellt wurde. -4-

Nr. 390 612

Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man die Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel

hergestellt wurde. Man kann vorzugsweise so verfahren, daß man die Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.

Die obigen beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50-70 °C und unter einem Druck von 100 bis 10.000 kPa, vorzugsweise etwa 5000 kPa, durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem inertem Lösungsmittel arbeiten. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol) dienen. Dem Reaktionsgemisch kann eine Säure (z. B. Eisessig) zugegeben werden. Als Katalysator kann z. B. ein Palladium-, Nickel-, oder Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z. B. Kohle, Bariumsulfat, usw.).

Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen darin, daß die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel V aus leicht zugänglichen Quellen (Bcnzalaceton) hergestellt werden kann, und das Verfahren auch im Betrieb einfach, ökonomisch und mit hohen Ausbeuten durchführbar ist.

Ohne den Schutzumfang durch theoretische Überlegungen einzuschränken, ist dies unseren Kenntnissen nach der Tatsache zuzuschreiben, daß die Ketogruppe des erfindungsgemäß, verwendeten l-Phenyl-but-l-en-3-ons (Benzalaceton) der Formel III als Folge der Konjugation reaktiver als die Ketogruppe des nach der DE-OS-2 032 642 eingesetzten l-Phenyl-3-butanons ist Demzufolge reagiert die Verbindung der Formel III mit dem 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid der Formel II unter Bildung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamids der Formel V viel leichter, als daß die Zwischenprodukte der DE-OS-2 032 642 gebildet werden (d. h. 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamidoder2-Hydroxy-5-[l-keto-2-(l-phenyl-but-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamid).

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Illustration A:

Herstellung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamids 2.30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) l-Phenyl-but-l-en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach dem Reaktionsgemisch unter Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 °C 1,20 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur fünf Stunden lang fortgesetzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert und das erwünschte Produkt aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 1,56 g der im Titel genannten Verbindung erhallen, Ausbeute 48 %, F.: 142-146 °C.

Illustration B:

Herstellung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamids 2.30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) l-Phenyl-but-l-en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach unter weiterem -5-

Claims

Nr. 390 612 Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 °C 4 ml Morpholin tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid filtriert und das Filtrat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das erwünschte Produkt wird aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 2,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 142-145 °C. Beispiel 1 Herstellung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids 3,24 g (10 Millimol) des nach Illustration A oder B hergestellten 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamids werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 0,5 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysators zugegeben werden und das Gemisch bei einer Temperatur von 25 °C unter einem Druck von 300 kPa hydriert wird. Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat werden 5 ml von 20 % Salzsäure enthaltendem Äthanol zugefügt. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 3,46 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95 %, F.: 188-189 °C. Beispiel 2 Herstellung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Einer Lösung von 3,74 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid und 1,46 g (10,0 Millimol) l-Phenyl-but-l-en-3-on in 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 °C unter einem Druck von 5000 kPa hydriert. Der Katalysator wird abfillriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Dem Rückstand werden 3 ml von mit Salzsäure gesätigtem Propanol und 5 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72 %, F.: 187-190 °C. Beispiel 3 Herstellung des 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l -methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Einer Lösung von 3,76 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(dibenzyl-amino)-äthyl]-benzamid, 1,46 g (10,0 Millimol) l-Phenyl-but-l-en-3-on und 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 °C unter einem Druck von 5000 kPa hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 2,77 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76 %, F.: 188-189 °C. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid der Formel

-6- Nr. 390 612 und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssaizen, dadurch gekennzeichnet, daß man das neue 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(l-phenyl-but-l-en-3-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel

hydriert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysator oder eine Mischung davon verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther oder Alkohol als Lösungsmittel verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 40 °C - vorzugweise zwischen 20° und 30 °C - und unter einem Druck von 100 bis 1000 kPa - vorzugsweise 200 bis 400 kPa - durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine neue Verbindung der Formel V einsetzt, welche durch Umsetzung des 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-äthyl)-benzamids der Formel

-7- 5 Nr. 390 612 mit dem l-Phenyl-but-l-en-3-on der Formel 10 CH s CH - COCH3 .(ΙΠ) 15 hergestellt wurde. 20
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet» daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet» daß man als Lösungsmittel einen Äther, einen 25 Alkohol oder ein aromatisches Lösungsmittel verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II), welche durch katalytische Hydrierung des 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-NJvf-dibenzyl-amino-äthyl)-benzamids der Formel 30

,(VI) 35 40 45 50 hergestellt wurde, in situ ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt und die so erhaltene neue Verbindung der Formel (V) in situ ohne Isolierung hydriert.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet, welche durch katalytische Hydrierung des 2-Hydroxy-5-(NN-dibenzyl-glycyl)-benzamids der Formel 55 -8- 60 Nr. 390 612

hergestellt wurde, in situ ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene 20 Verbindung der Formel V in situ ohne Isolierung hydriert. -9-