DE69909460T2

DE69909460T2 - Verfahren zur herstellung von arylsulfenylhalogeniden

Info

Publication number: DE69909460T2
Application number: DE69909460T
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Sennan-shi AOKI; Toshiro Suita-shi KONOIKE
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2019-04-16
Also published as: ATE244701T1; CN1214004C; JP3739654B2; WO1999054296A1; KR20010042745A; EP1072588A4; AU3170399A; CA2326584A1; TWI232214B; KR100506576B1; EP1072588B1; CN1296475A; US7087764B2; EP1072588A1; US20030195363A1; DE69909460D1; BR9909695A

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylsulfenylhalogeniden und einer Vorstufe davon, Alkylarylsulfid, die als Ausgangsmaterialien für einen Arzneistoff geeignet sind, insbesondere ein Antivirusmittel oder ein Mittel für die Behandlung von AIDS.
Hintergrund der Erfindung
Von einer Verbindung der Formel (IV):
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen, R³ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellt, R⁴ einen organischen Rest und R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellt, ist bekannt, dass sie pharmakologisch wirksam ist und als ein Antivirenmittel oder ein Mittel zur Behandlung von AIDS geeignet ist (WO 96/10019).
WO 96/10019 hat die Verbindung der Formel (IV) offenbart, die durch die Kondensation von Thiophenol oder Disulfid und 4-Halogenimidazolderivaten hergestellt wurde. Diese Umsetzung erfordert jedoch die Verwendung einer starken Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Weiterhin muss die Umsetzung unter Erhitzen durchgeführt werden, da sie nicht bei Raumtemperatur stattfindet. Diese Umsetzung ist daher für ein industrielles Verfahren ungeeignet. Wir haben schon eine Anmeldung eingereicht, die den neuen Syntheseweg für eine stabile Bereitstellung der Verbindung der Formel (IV) betrifft (PCT/JP97/04708). Es ist nötig ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
ermitteln, in der Hal¹ ein Halogenatom darstellt und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, bei der es sich um eines der Ausgangsmaterialien handelt, das bei dem neuen Syntheseweg, der für eine praktische, ökonomische Produktion in großem Maßstab anwendbar ist, verwendet wird.
Andererseits sind einige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die derjenigen der Formel (II) der vorliegenden Erfindung ähnlich ist, bekannt. Das normalerweise verwendete Verfahren zur Herstellung eines Arylsulfenylhalogenids ist ein Verfahren, das es einem Halogenierungsmittel ermöglicht, mit einem Disulfidderivat, das durch die Oxidation eines aromatischen Thiolderivats hergestellt wurde, zu reagieren. Das Verfahren zur Herstellung des Disulfidderivats aus dem aromatischen Thiolderivat wurde zum Beispiel in Chem. Ind., 501 (1964), Synthesis-Stuttgart, (5) 378–380 (1989), J. Organomet. Chem. 368 (3), 295–302 (1989) und Tetrahedron Letters 31 (35), 5007–5010 (1990) beschrieben. Das Verfahren, das umfasst, dass es einem Halogenierungsmittel ermöglicht wird, mit einem Disulfidderivat zu reagieren, wurde zum Beispiel in Org. Synth., II, 455, (1943) beschrieben.
Eine andere bekannte Methode ist das Verfahren, das umfasst, dass es einem Halogenierungsmittel ermöglicht wird, mit einem Sulfidderivat, das mit einem Benzylrest oder dergleichen substituiert ist und das aus dem aromatischen Thiolderivat hergestellt wird, zu reagieren. Das Verfahren zur Herstellung des mit einem Benzylrest substituierten Sulfidderivats aus dem aromatischen Thiolderivat wurde zum Beispiel in J. Org. Chem, 42 (26), 4276 (1977), Tetrahedron Letters, 635 (1969) und Chem. Pharm. Bull., 40 (8), 1986–1989 (1992) beschrieben. Das Verfahren, das umfasst, dass es einem Halogenierungsmittel ermöglicht wird, mit einem Sulfidderivat, das mit einem Benzylrest oder dergleichen substituiert ist, zu reagieren, wurde zum Beispiel in J. Org. Chem. 28, 1903 (1963) beschrieben. Diese herkömmlichen Methoden, erfordern jedoch viele Stufen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, Disulfidderivate und Sulfidderivate. Die Reste, wie der Benzylrest, sind im Allgemeinen teuer und für das industrielle Verfahren ungeeignet.
Es sind einige Verfahren zur Herstellung der aromatischen Thiolderivate, die Ausgangsmaterialien der vorstehend erwähnten Disulfidderivate und Sulfidderivate sind, bekannt. Zu Beispielen für die Verfahren gehört die Methode, die umfasst, dass Schwefel mit dem Grignard-Reagenz reagiert, das aus dem im Handel erhältlichen, entsprechenden Halogenid hergestellt wird (Chem. Ber. 72, 594 (1939)), die Methode, die die Herstellung des Xantats aus den Diazo-Zwischenverbindungen, die aus den im Handel erhältlichen, entsprechenden Anilinderivaten hergestellt werden, und die Hydrolyse in der nächsten Stufe umfasst (Org. Synth. Coll., Vol. 3, 809 (1955)), die Methode der thermischen Umlagerung des Thiourethans, das durch die Acylierung von ohne weiteres erhältlichen Phenolderivaten und weiterer Hydrolyse hergestellt wird (J. Org. Chem, Vol. 31, 3980 (1966)) und die Chlorierung der Methylthioderivate, die durch die Substitutionsreaktion von Methylmercaptan mit den entsprechenden Halogeniden und weiterer Hydrolyse hergestellt werden (JP-A 9-40636).
Diese Methoden sind jedoch für das industrielle Verfahren ungeeignet, da sie nicht nur viele Stufen erfordern sondern auch über unstabile Zwischenverbindungen, wie die Grignard- Reagenzien und die Diazoderivate verlaufen. Tatsächlich sind diese Methoden schwierig auf industrielle Verfahren anzuwenden, da das erhaltene Arylsulfenylhalogenid teuer ist.
Zu Beispielen der anderen synthetischen Methoden, die Arylsulfenylhalogenide betreffen, gehört das Verfahren zur Herstellung von Arylsulfenylhalogeniden, das es ermöglicht, dass das Halogenierungsmittel mit den Alkylarylsulfidderivaten reagiert, die aus den halogenierten Benzolderivaten erhalten werden.
Als das Verfahren zur Herstellung von Alkylarylsulfid wird das Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dichlorphenylalkylsulfid aus 1,2,4-Trichlorbenzol in JP-A 9-56760 offenbart. In Tetrahedron Letters, 1982, 23, 4629 wird das Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorphenylalkylsulfid aus 1,4-Dichlorbenzol offenbart.
Als das Verfahren zur Herstellung von Arylsulfenylhalogenid aus Alkylarylsulfid wird das Verfahren zur Herstellung von 4-Isopropoxyphenylsulfenylhalogenid aus 4-Isopropoxyphenylisopropylsulfid offenbart (Synthesis, 1976, 451)
Diese Literaturstellen offenbaren nicht das vorstehend beschriebene Verfahren, das 3,5-dihalogenierte Benzolderivate als ein Ausgangsmaterial verwendet.
In J. Org. Chem. 1980, 45, 3880–3884 wird 3,5-Dichlorphenylsulfenylchlorid offenbart, jedoch ist überhaupt kein Verfahren dazu offenbart.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensiv das Verfahren zu Herstellung von Arylsulfenylhalogeniden, das auf eine praktische und ökonomische Produktion in großem Maßstab anwendbar ist, untersucht und das Verfahren gefunden, um leistungsfähig die Verbindung der Formel (II) mit einigen Schritten unter milden Bedingungen herzustellen, umfassend, Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer Base, gefolgt von dem Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, um die vorliegende Erfindung zu vervollständigen. Weiterhin wurde die Verbindung der Formel (IV) durch die Umsetzung der vorstehend erhaltenen Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) hergestellt:

wobei Alk einen verzweigten Alkylrest darstellt, Hal¹ und Hal² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom darstellen, R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, einen Alkylrest, Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen, R³ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellen und R⁴ einen organischen Rest darstellt.
Beste Ausführungsart der Erfindung
Die bevorzugten Ausführungsformen sind nachstehend aufgeführt.
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:

(1) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
in der Hal¹ ein Halogenatom darstellt und R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, einen Alkylrest, Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen, welches das Umsetzenlassen eines Halogenierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (I):
wobei Alk einen verzweigten Alkylrest darstellt und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, umfasst.

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(2) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (N)
in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, R³ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellt, R⁴ einen organischen Rest darstellt und R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest darstellt, umfassend die Herstellung einer Verbindung der Form (II):
in der Hal¹ ein Halogenatom darstellt und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend erwähnte Verfahren und anschließender Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(3) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der Alk, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) Alk-SH (V)wobei Alk wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
in der Hal² ein Halogenatom darstellt und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base.

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(4) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Form (II):
in der Hal¹, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, umfassend das Herstellen einer Verbindung der Formel (I):
in der in der Alk, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend erwähnte Verfahren und anschließendes Umsetzenlassen eines Halogenierungsmittels mit der Verbindung der Formel (I).

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(5) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, umfassend das Herstellen einer Verbindung der Formel (II):
in der Hal¹ ein Halogenatom darstellt und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend erwähnte Verfahren und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

In dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) oder (4) wird Chlor als Halogenierungsmittel bevorzugt.
In dem vorstehend erwähnten Verfahren (3) wird das Umsetzen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bevorzugt. Zusätzlich wird ein quatäres Ammoniumsalz oder quatäres Phosphoniumsalz als ein Phasentransferkatalysator bevorzugt.
In dem vorstehen erwähnten Verfahren (1) oder (3) wird die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe für Alk bevorzugt.
In jedem der vorstehend erwähnten Verfahren (1)–(5) ist das Verfahren, in dem R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom darstellen, bevorzugt.
In den vorstehend erwähnten Verfahren (2) oder (5) ist das Verfahren bevorzugt, bei dem R³ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt, R⁴ einen Rest A-X darstellt, wobei A einen Rest -CH₂OCH₂- oder -CH₂O- bedeutet, X einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder Rest -COB darstellt, wobei B einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aminorest bedeutet, und R⁵ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt. Insbesondere ist das Verfahren, bei dem R³ einen gegebenenfalls substituierten Pyridylmethylrest darstellt, bevorzugt.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung die Zwischenverbindung der Formel (Ia) bereit:
in der R¹¹ und R²¹ jeweils unabhängig voneinander ein Chloratom darstellen und Alk eine tert.-Butylgruppe bedeutet. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel (Ia) bereit, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) Alk-SH (V)in der Alk wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
in der Hal² ein Halogenatom darstellt und R¹¹ und R²¹ wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umfasst.
Die Bezeichnung "ein organischer Rest" in der vorliegenden Erfindung schließt gegebenenfalls substituierte Alkylreste, gegebenenfalls substituierte Alkenylreste, gegebenenfalls substituierte Arylreste, gegebenenfalls substituierte Arylthioreste, gegebenenfalls substituierte Heteroarylreste, gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkylreste, gegebenenfalls substituierte Aralkylreste, gegebenenfalls substituierte Acylreste, gegebenenfalls substituierte Carbamoylreste, gegebenenfalls substituierte Alkoxyreste, gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylreste, Halogenatome, die Reste -CH=NOH, -CH=NNH₂, gegebenenfalls substituierte Aralkyloxyalkylreste, gegebenenfalls substituierte Aryloxyalkylreste, gegebenenfalls substituierte Acylalkyloxyalkylreste, gegebenenfalls substituierte Acyloxyalkylreste, gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylalkyloxyalkylreste, gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonyloxyalkylreste gegebenenfalls substituierte Carbamoylalkyloxyalkylreste und gegebenenfalls substituierte Carbamoyloxyalkylreste ein.
Die Bezeichnung "Alkyl" selbst und als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₂₀-Alkylrest, der die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- und n-Decylgruppe einschließt. Insbesondere ist ein C₁-C₆-Niederalkylrest bevorzugt.
Die Bezeichnung "verzweigter Alkylrest" schließt einen verzweigten C₃-C₈-Alkylrest ein, wie die Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Isopentylgruppe. Insbesondere sind die Isopropylund die tert. Butylgruppe bevorzugt.
Die Bezeichnung "Alkoxy" selbst und als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet einen Alkoxyrest, der die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder tert. Butoxygruppe einschließt.
Die Bezeichnung "Alkenyl" schließt einen geradkettigen oder verzweigten C₂-C₂₀-Alkenylrest, wie die Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenylgruppe ein. Insbesondere ist ein C₂-C₇-Niederalkenylrest bevorzugt.
Die Bezeichnung "Aryl" selbst und als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet einen aromatischen carbocyclischen Rest, der eine Phenyl- und Naphthylgruppe einschließt. Beispiele für "gegebenenfalls substituierte Arykeste" schließen die Phenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 3,5-Difluorphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 3,5-Di-tert.butylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Benzylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,5-Dinitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 3,5-Diaminophenyl-, 3-Aminophenylund Naphthylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Arylthio" schließt die Phenylthio- oder Naphthylthiogruppe ein.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" selbst oder als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom (N, O oder S) enthält und die Pyridyl- (z. B. 4-Pyridylgruppe), Pyrimidinyl (z. B. 2-Pyrimidinylgruppe), Pyridazinyl- (z. B. 3-Pyridazinylgruppe), Pyrazinyl- (z. B. 2-Pyrazinylgruppe), Thienyl- (z. B. 2-Thienylgruppe), Chinolyl- (z. B. 3-Chinolylgruppe), Imidazolyl-, (z. B. 2-Imidazolylgruppe), Oxazolyl- (z. B. 2-Oxazolylgruppe) und Thiazolylreste (z. B. 5-Thiazolylgruppe) einschließt. Insbesondere ist die Pyridylgruppe bevorzugt.
Die Bezeichnung "Heteroarylalkyl" schließt Pyridylmethyl- (z. B. 4-Pyridylmethylgruppe), Pyridylethyl- (z. B. 1-(2-Pyridyl)ethylgruppe oder 2-(2-Pyridyl)ethylgruppe), Pyridylpropyl(z. B. 3-(2-Pyridyl)propylgruppe), Thienylmethyl- (z. B. 2-Thienylmethylgruppe), Chinolylmethyl- (z. B. 3-Chinolylmethylgruppe) und Imidazolylmethyl- (z. B. 2-Imidazolylmethylgruppe) ein.
Die Bezeichnung "Aralkyl" selbst und als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet einen Aralkylrest, der die Benzylgruppe, einen Phenethyl- (z. B. 1-Phenethylgruppe), Naphthylmethyl- und Naphthylethylrest (z. B. 2-Naphthylethylgruppe) einschließt.
Die Bezeichnung "Acyl" selbst und als Teil eines anderen (anderer) Substituenten bedeutet einen Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest, die die Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl- und Benzoylgruppe einschließt.
Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituierter Carbamoylrest" schließt einen unsubstituierten Carbamoylrest oder mono- oder disubstituierte Carbamoylreste, wie eine Carbamoylgruppe, N-Methylcarbamoylgruppe und N,N-Dimethylcarbamoylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Alkoxycarbonyl" schließt die Methoxycarbonylgruppe und die Ethoxycarbonylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom ist bevorzugt.
Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituierter Aminorest" bedeutet einen unsubstituierten oder mono- oder di-substituierten Aminorest, der die Aminogruppe, Methylaminogruppe und Dimethylaminogruppe einschließt.
Die Bezeichnung "Aralkyloxyalkyl" schließt die Benzyloxymethylgruppe, Benzyloxyethylgruppe und Phenethyloxymethylreste (z. B. 1-Phenethyloxymethylgruppe) ein.
Die Bezeichnung "Aryloxyalkyl" schließt die Phenyloxymethylgruppe, Phenyloxyethylgruppe und 3,5-Dichlorphenyloxymethylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Acylalkyloxyalkyl" schließt die Acetylmethyloxymethylgruppe, Acetylmethyloxyethylgruppe, Propionylethyloxymethylgruppe, Benzoylmethyloxymethylgruppe, Benzoylethyloxymethylgruppe und Benzoylmethyloxyethylgruppe ein.
Die Bezeichung "Acyloxyalkyl" schließt die Acetyloxymethylgruppe, Acetyloxyethylgruppe, Pripionyloxymethylgruppe, Benzoyloxymethylgruppe und Benzoyloxyethylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Alkoxycarbonylalkyloxyalkyl" schließt die Methoxycarbonylmethyloxymethylgruppe und Methoxycarbonylethyloxymethylgruppe ein.
Die Bezeichnung "Alkoxycarbonyloxyalkyl" schließt die Methoxycarbonyloxymethylgruppe und Methoxycarbonyloxyethylgruppe ein.
Die Bezeichnung "gegebenfalls substituierte Carbamoylalkyloxyalkyl" schließt die Carbamoylmethyloxymethylgruppe, Carbamoylmethyloxyethylgruppe, Carbamoylethyloxymethylgruppe, N-Methylcarbamoylmethyloxymethylgruppe und N,N-Dimethylcarbamoylmethyloxymethylgruppe ein.
Die Bezeichnung "gegebenfalls substituierte Carbamoyloxyalkyl" schließt die Carbamoyloxymethylgruppe, Carbamoyloxyethylgruppe, N-Methylcarbamoyloxymethylgruppe und N,N-Dimethylcarbamoyloxymethylgruppe ein.
Wenn jeder der vorstehend beschriebenen Rest substituiert ist, bezieht sich der Substituent zu Beispiel auf Alkylreste (z. B. Methylgruppe, Ethylgruppe), Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Acylreste (z. B. Acetylgruppe, Benzoylgruppe), Alkenylreste (z. B. Allylgruppe), Cycloalkylreste (z. B. Cyclopropylgruppe), Aralkylreste (z. B. Benzylgruppe), gegebenfalls substituierte Aminoreste (z. B. Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe), Hydroxygruppen, Oxogruppen, Alkoxyreste (z. B. Methoxygruppe, Ethoxygruppe), Cyanogruppe, Carboxygruppe, Alkoxycarbonylreste (z. B. Methoxycarbonylgruppe), Nitrogruppe, Acyloxyreste (z. B. Acetyloxygruppe), gegebenfalls substituierte Carbamoylreste (z. B. N-Methylcarbamoylgruppe) und gegebenfalls substituierte Carbamoyloxyreste (z. B. N-Ethylcarbamoyloxygruppe). Ein oder mehrere Substituenten können sich an jeder substituierbaren Postition befinden. Wenn der Substituent bei der Umsetzung beeinflusst wird, kann vor der Umsetzung eine Schutzgruppe eingeführt werden und dann bei jedem geeigneten Schritt nach der Umsetzung entfernt werden.
Beispiele der vorliegenden Erfindung sind nachstehend aufgeführt.
wobei Alk, Hal¹, Hal² R¹, R¹, R³, R⁴ und R¹ wie vorstehend definiert sind.
(VERFAHREN 1)
Dieses Verfahren ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), das das Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer Base umfasst.
Die Verbindungen der Formel (V) schließen das im Handel erhältliche Isopropylmercaptan und tert. Butylmercaptan ein. Die Verbindung der Formel (IV) kann im Handel erhältlich sein oder nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel 1,3,5-Trichlorbenzol, 1,3,5-Tribrombenzol, 1-Brom-3,5-dichlorbenzol, 1,3-Dibrom-5-chlorbenzol, 1-Chlor-3,5-dibrombenzol, 1-Chlor-3,5-dimethylbenzol, 1-Brom-3,5-dimethoxybenzol, 1,3-Dichlor-5-nitrobenzol, 1-Chlor-3,5-dicyanobenzol, 1-Chlor-3-methyl-5-nitrobenzol und 1-Nitro-3,5-dichlorbenzol einschließt. Insbesondere sind 1-Brom-3,5-dichlorbenzol und 1,3,5-Trichlorbenzol bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (V) in gasförmigem oder flüssigem Zustand kann zu einer alkalischen wässrigen Lösung gegeben werden, um eine wässrige Lösung herzustellen, die das Salz der Verbindung der Formel (V) enthält, oder die Verbindung der Formel (V) in gasförmigem oder flüssigem Zustand kann direkt zu dem Reaktionsgemisch, das mit Base und Wasser hergestellt wird, gegeben werden. In diesem Verfahren beträgt die Menge der Verbindung der Formel (V) normalerweise 0,5 bis 5,0 Moläquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 1,05 Moläquivalente in Bezug auf die Verbindung der Formel (VI). Die Reaktionstemperatur kann 0 bis 200°C betragen, vorzugsweise 25 bis 140°C.
Die zu verwendende Base schließt Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Insbesondere Natriumhydroxid ist bevorzugt. Die Menge der Base beträgt normalerweise 0,5 bis 2,0 Moläquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (V).
Bei dem zu verwendenden Lösungsmittel handelt es sich um Wasser, einem Lösungsmittel aus einem Zweiphasengemisch, das aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel besteht, oder einem organischen Lösungsmittel. Im Fall von Wasser als Lösungsmittel kann die wässrige Lösung, die das Salz der Verbindung der Formel (V) enthält, wie vorstehend gezeigt, zuvor hergestellt werden. Zu nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, gehören, sind aber nicht darauf begrenzt, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Monochlorbenzol und Dichlorbenzol. In dem Fall eines gemischten Lösungsmittels, das Wasser und ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthält, beträgt die Menge an nicht mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel 0,5 bis 5,0 Gewichtsäquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Gewichtsäquivalente bezogen auf Wasser. Die Verbindung der Formel (VI) selbst, zum Beispiel 1,3,5-Trichlorbenzol, kann als ein nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel aus einem Zweiphasengemisch durchgeführt, da 1,3,5-Trichlorbenzol ein nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel ist. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe eines Phasentransferkatalysators, damit die Umsetzung glatt verläuft.
Der zu verwendende Phasentransferkatalysator schließt quatäre Ammoniumsalze, wie Tetraethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetra-n-propylammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-pentylammoniumbromid, Tetra-n-pentylammoniumchlorid, Tetra-n-hexylammoniumbromid, Tetra-n-hexylammoniumchlorid, Tetra-n-heptylammoniumbromid, Tetran-heptylammoniumchlorid, Tetra-n-octylammoniumbromid, Tetra-n-octylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid und dergleichen; quatäre Phosphoniumsalze, wie Tetraethylphosphoniumbromid, Tetraethylphosphoniumchlorid, Tetran-propylphosphoniumbromid, Tetra-n-propylphosphoniumchlorid, Tetra-n-butylphosphonium bromid, Teta-n-butylphosphoniumchlorid, Tetra-n-pentylphosphoniumbromid, Tetra-n-pentylphosphoniumchlorid, Tetra-n-hexylphosphoniumbromid, Tetra-n-hexylphosphoniumchlorid, Tetra-n-heptylphosphoniumbromid, Tetra-n-heptylphosphoniumchlorid, Tetra-n-octylphosphoniumbromid, Tetra-n-octylphosphoniumchlorid und Tetraphenylphosphoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid. Insbesondere ist ein quatäres Ammoniumsalz, wie Tetra-nbutylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, bevorzugt. Die Menge des Katalysators beträgt normalerweise 0,01 bis 1,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (VI). Diese Katalysatoren können alleine oder als die Kombination von zwei oder mehr quatären Ammoniumsalzen, zwei oder mehr quatären Phosphoniumsalzen, oder quatären Ammoniumsalzen und quatären Phosphoniumsalzen verwendet werden.
Im Fall des selbst zu verwendenden organischen Lösungsmittels kann ein polares Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon und N,N-Dimethylacetamid, verwendet werden. Insbesondere ist Hexamethylphosphortriamid bevorzugt.
(VERFAHREN 2)
Dieses Verfahren ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), das es einem Halogenierungsmittel ermöglicht, mit der Verbindung der Formel (I) zu reagieren.
Zu den Halogenierungsmitteln gehören Chlorierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid und N-Chlorsuccinimid, Bromierungsmittel, wie Brom und N-Bromsuccinimid, oder Iod. Insbesondere sind Chlor und Brom bevorzugt. Die Menge an Halogenierungsmittel beträgt 1,0 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 3,3 bis 5,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (I).
Zu den zu verwendenden Lösungsmittel gehören, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Trichlorbenzol. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Menge, ist aber nicht darauf beschränkt, 1 bis 100 Gewichtsäquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (I). Die Reaktionstemperatur beträgt –10 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 20°C.
(VERFAHREN 3)
Dieses Verfahren ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV), das das Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) umfasst.
Einige der Verbindungen der Formel (III) sind bekannt und können nach dem Verfahren, das in WO 96/10019 und JP-A 6-116242 beschrieben ist, hergestellt werden. Zu den in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen der Formel (III) gehören 2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1H-imidazol, 2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol, 2-Acetyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-y1)methyl-1H-imidazol, 2-Benzoyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol, 2-Methoxycarbonyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol und 2-Carbamoyloxymethyl-4-isopropyl-1(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol. Insbesondere 2-Carbamoyloxymethyl-4-isopropyl-1(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol ist bevorzugt.
Zu der zu verwendenden Base gehören Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin, Butyllithium und Diazabicycloundecen. Zu dem zu verwendenden Lösungsmittel gehören Acetonitril, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Nitromethan, Benzol und Tetrahydrofuran.
In diesem Verfahren beträgt die Menge an Base 0,1 bis 3,0 Moläquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (III). Die Menge der Verbindung der Formel (II) beträgt 1,0 bis 3,0 Moläquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (III). Die Reaktionstemperatur beträgt –30 bis 60°C, vorzugsweise 0 bis 10°C. Zu der Verbindung der Formel (II) kann unter Rühren die Verbindung der Formel (III) gegeben werden und umgekehrt. Die Base kann zuvor mit der Verbindung der Formel (III) gemischt werden oder sie kann am Ende zugegeben werden.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, und sollen keinesfalls so ausgelegt werden, als schränkten sie den Umfang der Erfindung ein.
Die Bedeutung der folgenden Abkürzungen in den Beispielen sind nachstehend aufgeführt.

Me Methyl

Pr¹ Isopropyl

Bu^t tert.-Butyl

Bn Benzyl

Ph Phenyl

HMPT Hexamethylphosphortriamid

TEA Triethylamin

DMF Dimethylformamid
Beispiel 1 3,5-Dichlorphenyl-isopropylsulfid (2)
Methode A
Zu einer Lösung aus 4 N Natriumhydroxd (0,8 ml) wurde Isopropylmercaptan (0,33 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1,3,5-Trichlorbenzol (1) (1,8 g, 10 mmol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (322 mg, 1 mmol) wurden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren bei 140°C 5,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurden zweimal über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 18 g, Elution: n-Hexan), wobei die Zielverbindung (2) (566 mg) erhalten wurde. Ausbeute 85%.
IR (Film) 1555, 1400, 1375, 1360, 1155 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,32 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,42 (1H, sept., J = 6,4 Hz), 7,15–7,25 (3H, m).
Methode B
Zu einer Lösung aus Natriumhydrid (120 mg, 3 mmol, in Öl, Gehalt 60%) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde Isopropylmercaptan (0,335 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und getrocknet. Das erhaltene Natriumsisopropylmercaptan wurde in HMPT (2 ml) gelöst. Dazu wurde 1,3,5-Trichlorbenzol (1) (1,8 g, 10 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurden zweimal über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 25 g, Elution: n-Hexan), wobei die Zielverbindung (2) (475 mg) erhalten wurde. Ausbeute 71%.
Beispiel 2 2-Benzylmethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (6)
Zu einer Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (2) (211 mg, 1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung Chlor (0,7 mol/l in Tetrachlorkohlenstoff, 5,6 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, ebenso wie der Überschuss an Chlor. Der konzentrierte Rückstand wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Die Verbindung (5) (hergestellt nach Referenzbeispiel 1 in WO 96/10019) (321 mg) und N-Methylmorpholin (0,24 ml) wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat enthielt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 15 g, Elution : Toluol-Ethylacetat 1 : 1 bis Ethylacetat), wobei die Zielverbindung (6) (186 mg) als erste Fraktion und die nicht umgesetzte Verbindung (5) (162 mg) als zweite Fraktion erhalten wurden. Die Ausbeute der Verbindung (6) bezogen auf Verbindung (2): 38%.
Beispiel 3 3,5-Dichlorphenyl-tert.-butylsulfid (4)
Methode A
Zu einer Lösung aus 4 N Natriumhydroxid (0,8 ml) wurde tert.-Butylmercaptan (0,406 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Tetra-n-butylammoniumbromid (322 mg, 1 mmol) und 1,3,5-Trichlorbenzol (1) (1,8 g, 10 mmol) wurden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 140°C 6,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 15 g, Elution: n-Hexan), wobei die Zielverbindung (4) (138 mg) erhalten wurde. Ausbeute 19%.
IR (Film) 1555, 1400, 1380, 1360 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,31 (9H, s), 7,34–7,44 (3H, m)
Methode B
Zu einer Lösung aus Natriumhydrid (120 mg, 3 mmol, in Öl, Gehalt 60%) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde tert. Butylmercaptan (0,406 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Natrium-tert.butylmercaptan wurde in HMPT (2 ml) gelöst. Dazu wurde 1,3,5-Trichlorbenzol (1) (1,8 g, 10 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C 2 Stunden und 50 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurden zweimal über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 15 g, Elution: n-Hexan), wobei die Zielverbindung (4) (293 mg) erhalten wurde. Ausbeute 41%.
Beispiel 4 2-Benzylmethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (6)
Zu einer Lösung der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung (4) (235 mg, 1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung Chlor (0,7 mol/l in Tetrachlorkohlenstoff, 4,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, ebenso wie der Überschuss an Chlor. Das konzentrierte Gemisch wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Die Verbindung (5) (hergestellt nach Referenzbeispiel 1 in WO 96/10019) (321 mg, 1 mmol) und N-Methylmorpholin (0,24 ml) wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, das Natrium hydrogencarbonat enthielt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert (SiO₂, 15 g, Elution: Toluol-Ethylacetat 1 : 1 bis Ethylacetat), wobei die Zielverbindung (6) (233 mg) als erste Fraktion und die nicht umgesetzte Verbindung (5) (143 mg) als zweite Fraktion erhalten wurde. Die Ausbeute der Verbindung (6) bezogen auf Verbindung (4): 46%.
Beispiel 5 2-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1H-imidazol (8)
Das wie in Referenzbeispiel 1 in WO 96/10019 beschriebene 2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1H-imidazol (7) (550 mg, 2,4 mmol) wurde in einem Gemisch aus Triethylamin (360 mg, 3,6 mmol) und Acetonitril (4 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde bei Raumtemperatur 3,5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid (3) (930 mg, 4,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurde Wasser (15 ml) und Toluol (15 ml) gegeben. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde mit 10 ml Diisopropylether kristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei 800 mg der Zielverbindung (8) als blassgelbe Kristalle erhalten wurden. Ausbeute 82%.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,64 (sept., 1H), 4,62 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,92 (bs, 2H), 7,07 (bs, 1H), 7,36 (s, 5H), 9,20 (b, 1H).
Beispiel 6 2-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (6)
2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol (5) (10,0 g, 31,1 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung aus 3,5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid (3) (8,0 g, 37,05 mmol) in Toluol (24,7 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde innerhalb von 1 Stunde unter Eiskühlung tropfenweise Triethylamin (3,5 g, 34,6 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (25 ml) gegeben und die Toluolschicht wurde abgetrennt. Die Toluolschicht wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen und jede wässrige Schicht wurde mit Toluol (10 ml) extrahiert. Die Toluol-schichten wurden gesammelt, unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, das mit 50 ml Diisopropylether kristallisiert, filtriert und getrocknet wurde, wobei die Zielverbindung (6) (12,6 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 81,3%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,08–3,22 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18–7,36 (m, 5H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Referenzbeispiel 1 2-Acetyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (10a)
Die Verbindung (5) (20,0 g, 62,2 mmol) wurde in 35%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure (100 ml) suspendiert. Die Lösung wurde auf 85°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dazu wurde unter Rühren Wasser (100 ml) und Toluol (44 ml) gegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert, zu der dann unter Rühren Ethylacetat (30 ml) gegeben wurde. Der erhaltene Schlamm wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2-Hydroxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol (9) (11,7 g) erhalten wurden. Ausbeute 81,4%
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,68–2,89 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen Hydroxyverbindung (9) (3,49 g, 15 mmol) und Triethylamin (1,83 g, 18 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise Acetylchlorid (1,32 g, 17 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Dazu wurde Wasser gegeben. Die Dichlormethanschicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (Elution: Ethylacetat : Methanol 10 : 1) gereinigt, wobei die Zielverbindung (10a)(3,34 g) erhalten wurde. Ausbeute 81,1%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,85 (s, 3H), 2,88–3,05 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Nach der vorstehend beschriebenen Methode wurde die vorstehend erhaltene Hydroxyverbindung (9) (1,16 g, 5 mmol), Dichlormethan (12 ml), Triethylamin (0,86 g, 8,5 mmol) und Benzoylchlorid (1,16 g, 8,3 mmol) umgesetzt, wobei die Zielverbindung (10b) (1,65 g) erhalten wurde. Ausbeute 93,2%. (Elution: Ethylacetat).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,90–3,10 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30–7,90 (m, 5H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Nach der vorstehend beschriebenen Methode wurde die vorstehend erhaltene Hydroxyverbindung (9) (1,16 g, 5 mmol), Dichlormethan (12 ml), Triethylamin (0,76 g, 7,5 mmol) und Methylchlorformiat (0,70 g, 7,4 mmol) umgesetzt, wobei die Zielverbindung (10c) (0,40 g), das Methoxycarbonylderivat, erhalten wurde. Ausbeute 27,6%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,80–3,00 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Beispiel 7 2-Acetyloxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (11)
Zu einer Lösung der Verbindung (3) (0,97 g, 4,5 mmol) in Toluol (1,88 g) wurde unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung der Verbindung (10a) (0,87 g, 3,2 mmol) in Acetonitril (4 ml) gegeben. Eine Lösung aus Triethylamin (0,46 g, 4,5 mmol) in Acetonitril (0,5 ml) wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatografie über Silicagel (Elution : Ethylacetat) gereinigt, wobei die Zielverbindung (11) (1,17 g) als Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 82%. Schmp. 133–135°C.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,85 (s, 3H), 3,18–3,30 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Referenzbeispiel 2 2-Hydroxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (12)
Zu einer Suspension der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (11) (0,35 g, 0,77 mmol) in Ethanol wurde unter Eiskühlung eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,82 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Zielverbindung (12) (0,31 g) erhalten wurde. Ausbeute 96,9%.
Referenzbeispiel 3 2-Carbamoyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (13)
Die Hydroxyverbindung (9) (15,0 g, 64,9 mmol) wurde in Acetonitril (150 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde bei Raumtemperatur tropfenweise wasserfreie Chlorwasserstoffsäure (5,2 g, 142,5 mmol) in Ethylacetat (42 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt, und dazu wurde unter Kühlung innerhalb von 45 Minuten tropfenweise Chlorsulfonylisocyanat (22,0 g, 155,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, und dazu wurde Wasser (13,5 ml) und wässrige Chlorwasserstoffsäure (13,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 45°C 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20%iger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde stehengelassen und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diisopropylether (80 ml) gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Schlamm wurde filtriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wobei die Zielverbindung (13) (14,8 g) erhalten wurde. Ausbeute 83,2%
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,80–3,00 (m, 1H), 4,95 (bs, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H).
Beispiel 8 2-Carbamoyloxyethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1Himidazol (14)
Die Verbindung (13) (250 mg, 0,91 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –30°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde abwechselnd, jeweils viermal eine Lösung der Verbindung (3) (77 mg, 0,36 mmol) in Toluol (150 mg) und eine Lösung aus Triethylamin (36 mg, 0,36 mmol) in Toluol (150 mg) gegeben, und zusätzlich wurde eine Lösung der Verbindung (3) (77 mg, 0,36 mmol) in Toluol (150 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –30°C 30 Minuten gerührt, und dazu wurden Ethylacetat und wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Die Zielverbindung (14) wurde in die Ethylacetatschicht extrahiert. Verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Ethylacetatschicht gegeben, um die Zielverbindung in die wässrige Schicht zu überführen. Die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der ölige Rückstand wurde in Methanol (0,9 ml) gelöst, und dazu wurde zur Kristallisation bei Raumtemperatur innerhalb von 1 – 2 Minuten tropfenweise Wasser (0,7 ml) gegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und zusätzliche 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, filtriert, mit 50%igem wässrigen Methanol gewaschen und getrocknet, wobei die Zielverbindung (14) (250 mg) als weiße Kristalle erhalten wurden. Ausbeute 61%. Schmp. 88°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,53 (b, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (b, 2H).
Elementaranalyse (C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂S·0,5 H₂O)
ber: (%) C 52,16 H 4,61 N 12,17 S 6,96 Cl 15,42
gef: (%) C 52,45 H 4,72 N 11,73 S 7,08 Cl 14,81
2 HCl-Salz der Verbindung (14): Schmp. 214–222°C (Zers.)
Referenzbeispiel 4 2,2-Dichlor-3-methylbutylaldehyd (16)
In ein Gemisch aus Isovalerianaldehyd (15) (192 g, 2,23 mol) und N,N-Dimethylformamid (230 ml) wurde bei 60°C Chlor (316 g, 4,46 mol) eingeleitet. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (384 ml) gemischt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (350 g) gewaschen, und jede wässrige Schicht wurde mit Toluol (115 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, wobei eine Lösung der Zielverbindung (16) in dem Toluol (440 g) erhalten wurde. Ausbeute 75%.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,56 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
1,4-Dibenzyloxy-2-buten (18)
Zu 48%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (127,8 g) wurde Tetra-n-butylammoniumbromid (3,3 g, 10 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt. Zu dem Gemisch wurde 2-Buten-1,4-diol (17) (30,0 g, 340 mmol) gegeben, zu welchem dann bei 80 ± 15°C tropfenweise Benzylchlorid (94,8 g, 743 mmol) gegeben wurde. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und nach der Zugabe von Wasser (90 ml) getrennt. Zu der organischen Schicht wurde schwefelsaure Kochsalzlösung gegeben. Die Lösung wurden durch wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, getrennt, mit Ethylacetat gemischt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Zielverbindung (18) (104,5 g, quantitativ) als ein Ölrückstand erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 4,05 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,78 (m, 2H), 7,31 (m, 10H).
Benzyloxyacetaldehyd (19)
Das vorstehend erhaltene 1,4-Dibenzyloxy-2-buten (18) (104,5 g, 340 mmol) wurde in Methanol (1458 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –60°C gekühlt. Bei etwa –60°C wurde Ozon eingeleitet, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war, und anschließend wurde die überschüssige Menge an Ozon durch Durchspülen mit Stickstoffgas entfernt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus Triphenylphosphin (107,2 g, 409 mmol) in Ethylacetat (550 ml) bei –60°C gegeben, um die Reaktionszwischenverbindungen zu verringern. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Gemisch aus Phosphorverbindung und der Zielverbindung (19) (321,6 g, quantitativ) erhalten wurde.
2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1H-imidazol (7)
Der vorstehend erhaltene Ölrückstand des Benzyloxyacetaldehyds (19) (268 g, ungefähr 0,57 mol) und der Extrakt von 2,2-Dichlor-3-methylbutylaldehyd (16) (183 g, ungefähr 0,70 mol) wurden mit Acetonitril (276 ml) gemischt. Dazu wurde 25%iger wässriger Ammoniak (692 g, 10,2 mol) gegeben. Das Gemisch wurde bie 45°C 8 Stunden gerührt, mit Toluol (213 ml) extrahiert und getrennt, wobei der Extrakt der Zielverbindung (7) (725 g) erhalten wurde. Ausbeute (70%). Die Verbindung (7) kann aus n-Hexan als Kristalle isoliert werden.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,88 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,1–7,4 (m, 5H).
4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (21)
4-Hydroxymethylpyridin (20) (54,4 g, 0,50 mol) wurden in Acetonitril (202 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 50°C tropfenweise zu einem Gemisch aus Thionylchlorid (65,3 g, 0,55 mol) und Acetonitril (109 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Schlamm (quantitativ) der Zielverbindung (21) erhalten wurde.
¹H-DMSO, TMS) δ ppm: 5,09 (s, 2H), 8,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
2-Benzyloxymethyl(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol-2 Nitrat (22)
Der vorstehend in (III) erhaltene Extrakt von 2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1H-imidazol (7) (725 g, ungefähr 0,40 mol) wurde mit wässriger Schwefelsäure neutralisiert, mit dem Schlamm des vorstehend in (N) erhaltenen 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (21) (ungefähr 0,50 mol) und Wasser gemischt und dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Toluol (65 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurden gesammelt. Die organische Schicht wurde auf etwa 830 ml konzentriert, mit Natriumhydroxid (62,6 g) gemischt und bei etwa 40°C 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (226 ml) gemischt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (65 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde gesammelt. Die organische Schicht wurde mit 20%iger wässriger Schwefelsäure (348 g) gemischt und die wässrige Schicht, die die Zielverbindung enthielt, wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurdem mit Wasser (65 ml) extrahiert, und die wässrige Schicht wurde gesammelt. Die wässrige Schicht wurde mit 20%iger Natriumhydroxidlösung (282 g) gemischt und mit Ethylacetat (130 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und jede wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (65 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (523 ml) und Methanol (131 ml) gemischt, durch Schwefelsäure (82,9 g, 0,89 mol) kristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei die Zielverbindung (22) (161,3 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 90%. Schmp. 155°C (Zers.) Die freie Verbindung der Zielverbindung (22) kann als Kristalle durch Diisopropylether isoliert werden.
¹H-NMR (CD₃OD, TMS) δ ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,08 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
2-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (6)
2-Benzyloxymethyl-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol-2 Nitrat (22) (13,9 g, 31 mmol) wurde in Toluol (50 ml) und Wasser (12 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen und bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von 3,5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid (3) (7,9 g, 37 mmol) in Toluol (24,7 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde innerhalb von 1 Stunde unter Eiskühlung Triethylamin (3,5 g, 34 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2,5 Stunden gerührt und mit Wasser (25 ml) gemischt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser (25 ml) gewaschen, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Toluol (10 ml) extrahiert. Die Toluolschicht wurde gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde kristallisiert, indem langsam Diisopropylether (50 ml) zugegeben wurde, filtriert und getrocknet, wobei die Zielverbindung (6) (13,0 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 84%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,08–3,22 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,18–7,36 (m, 5H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
2-Hydroxymethyl-3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1H-imidazol (12)
Zu der Verbindung (6) wurde konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt und dann abgekühlt. Zu dem Gemisch wurden Wasser (50 ml) und Toluol (20 ml) gegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Verbindung (12) wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen. Jede wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Zu dem öligen Rückstand wurde zur Kristallisation langsam Diisopropylether (50 ml) gegeben. Der erhaltene Schlamm wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Diisopropylether (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Verbindung (12) (10,4 g) als weiße Kristalle erhalten wurde. Ausbeute bezogen auf die Verbindung (22): 82%
2-Carbamoyloxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(pyridin-4-yl)methyl-1Himidazol (14)
Die Hydroxyverbindung (12) (2,00 g, 4,9 mmol) wurde in Ethylacetat (20 ml) suspendiert. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –30°C gekühlt. Zu der Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei –30°C innerhalb von 30 Minuten tropfenweise Chlorsulfonylisocyanat (1,66 g, 11,4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Wasser (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt. Zu dem Gemisch wurde 35%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und Methanol (4 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 40°C 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20%iger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, konzentriert und getrocknet. Zu dem Rückstand wurde zum Lösen Methanol (6 ml) und dann zum Ausfällen Wasser (6 ml) gegeben. Der erhaltene Schlamm wurde filtriert, mit 50%igem wässrigen Methanol (6 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Verbindung (14) (2,06 g) erhalten wurde. Ausbeute 93,2%.
¹H-CDCl₃, TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,53 (b, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (b, 2H).
Elementaranalyse (C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂S·0,5 H₂O)
ber: (%) C 52,16 H 4,61 N 12,17 S 6,96 Cl 15,42
gef: (%) C 52,45 H 4,72 N 11,73 S 7,08 Cl 14,81
2 HCl-Salz der Verbindung (14): Schmp. 214–222°C (Zers.).
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt das Verfahren zur Herstellung von Arylsulfenylhalogeniden und einer Vorstufe davon, Alkylarylsulfid, bereit, die als Ausgangsmaterial eines Arzneimittels, insbesondere eine antiviralen Zusammensetzung oder einer Zusammensetzung zur Behandlung von AIDS geeignet ist. Das vorliegende Verfahren ist leicht handhabbar, ökonomisch und zur Produktion in großem Maßstab geeignet.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
wobei Hal¹ ein Halogenatom bedeutet und R¹ und R² jeweils unabhängig ein Halogenatom, einen Alkylrest, Alkoxyrest, eine Nitro- oder Cyanogruppe bedeuten, welches das Umsetzenlassen eines Halogenierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (I):
wobei Alk einen verzweigten Alkylrest bedeutet und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, R³ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet, R⁴ einen organischen Rest bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet, welches das Herstellen einer Verbindung der Formel (II):
wobei Hal¹ ein Halogenatom bedeutet und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das Verfahren nach Anspruch 1 und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
wobei Alk, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V): Alk-SH (V)wobei Alk wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei Hal² ein Halogenatom bedeutet und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
wobei Hal¹, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, welches das Herstellen einer Verbindung der Formel (I):
wobei Alk, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das Verfahren nach Anspruch 3 und anschließendes Umsetzenlassen eines Halogenierungsmittels mit der Verbindung der Formel (I) umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, welches das Herstellen einer Verbindung der Formel (II):
wobei Hal¹ ein Halogenatom bedeutet und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das Verfahren nach Anspruch 4 und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, wobei das Halogenierungsmittel Chlor ist.
Verfahren nach Anspruch 3, welches in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz oder quartäres Phosphoniumsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei Alk eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig ein Halogenatom bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest bedeutet, R⁴ einen Rest der Formel -A-X bedeutet, wobei A -CH₂OCH₂- oder -CH₂O- bedeutet, X einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder -COB bedeutet, wobei B einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet und R⁵ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei R³ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylmethylgruppe bedeutet.
Verbindung der Formel (Ia):
wobei R¹¹ und R²¹ jeweils unabhängig ein Chloratom bedeuten und Alk eine tert.-Butylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 13, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V): Alk-SH (V)wobei Alk wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei Hal² ein Halogenatom bedeutet und R¹¹ und R²¹ wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 14, welches in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz oder ein quartäres Phosphoniumsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei Alk eine Isopropylgruppe oder tert.-Butylgruppe ist.