KR800001418B1 - 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 원생동물로 인한 질병치료제로 유용한 다음 구조식 (Ⅰ)의 1―메틸―2―(페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
A는 황, 또는 설폭사이드 그룹(―so―)이고
R1는 메틸 또는 에틸이고
R2는 메틸 또는 할로겐이다.
독일 특허출원 P 2 531 303.5 에는 다음 구조식의 1―메틸―2―(페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸의 이의 제조방법 및 약학적 조성물의 용도에 관해서 기술되어 있다.
상기 구조식에서
A는 황, 또는 설폭사이드그룹(―so―)이고
R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 같은 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 본 발명에 따른 구조식 (Ⅰ)의 1―메틸―2―(페닐―옥시메틸)―5―니트로이미다졸은 다음과 같이 제조한다. 즉 다음 구조식(Ⅱ)의 니트로 이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 페놀, 또는 이의 알칼리금속염 또는 암모늄염과 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 임의로, 생성된 설파이드 화합물을 산화시켜 설폭사이드로 만든다.
상기 구조식에서
X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐; 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 벤조일옥시, 톨로일옥시 또는 니트로벤조일옥시 같은 아실옥시그룹; 또는 벤젠―설포닐옥시, 톨루엔―설포닐옥시 또는 니트로벤젠―설포닐옥시그룹 같은 아릴설포닐옥시그룹이고
Y는 수소, 알칼리금속(특히 나트륨, 칼륨) 또는 암모늄이고 A, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물로는 1―메틸―2―클로로―, ―2―브로모―, ―2―요도―메틸―5―니트로―이미다졸, 1―메틸―2―아세틸옥시, ―2―벤조일옥시―, ―2―(4―니트로벤조일옥시)―, ―2―(4―톨루엔설포닐옥시)―메틸―5―니트로―이미다졸 등이 있다.
구조식(Ⅱ)의 출발물질은 독일 공개 명세서 1 595 929에 기술된 방법에 따라, 1―메틸―2―하이드록시메틸―5―니트로―이미다졸(참조 : DOS 1 470 102)을 티오닐 할라이드와 반응시키거나 아세틸―, 벤조일―, 4―니트로벤조일―또는 4―톨루엔 설포닐 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
출발물질인 구조식(Ⅲ)의 화합물로는 3―메틸―, 3―플루오로-, 3―클로로―, 3―브로모―, 3―요도―4―메틸―, ―4―에틸―메르캅토페놀, 3―메틸―, 3―플루오로―, 3―클로로―, 3―브로모―, 3―요도―4―메틸―, ―4―에틸―설피닐―페놀 등이 있다.
유리페놀 대신에 이들의 알칼리 금속염 또는 암모늄염을 사용할 수도 있다.
구조식(Ⅲ)의 출발물질은 3―위치에 치환된 4―메르캅토페놀을 알칼리 1몰 당량 존재하에 디알킬―설페이트 1몰 당량과 반응시켜 제조할 수 있다.
디알킬―설페이트 로는 디―메틸―또는 디―에틸―설페이트가 사용된다.
알킬―설피닐―페놀은 알킬―메르캅토―페놀과 산화제 1몰 당량과의 반응에 의하여 제조되어 산화제로는 수소과산화물 또는 과산(예 : 과아세트산, 과벤조산, m-클로로-과벤조산), 질산 또는 크롬산이 있다.
본 발명의 반응은 용매 또는 분산매 존재하에 동량의 출발물질로 수행한다.
본 발명의 반응에는 극성 용매를 사용하는 것이 바람직하며 이 극성 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2―메톡시, 2―에톡시―에탄올 같은 알콜류; 아세톤, 디에틸케톤, 메틸―에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤류; 디메틸포름 아마이드, 디에틸아세트 아마이드, N―메틸피롤리돈, 테트라메틸―우레아, 헥사메틸포스포르 산 트리아마이드, 디메틸설폭사이드 같은 아마이드류; 피리딘, 피콜린 또는 퀴놀린과 같은 복소환염기등이 있다.
구조식(Ⅲ)의 유리 페놀을 사용할 경우 역시 산―결합제가 사용된다. 산 결합제로는 트리에틸 아민 또는 피리딘 같은 염기, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 카보네이트 및 비카보네이트, 하이드록사이드 및 알콕사이드(예 : 메톡사이드, 에톡사이드 및 부톡사이드) 등이 있다.
본 발명의 반응 온도는 0℃ 내지 80℃이나 실온에서 수행되는 것이 유익하며 반응시간은 수분에서 수시간이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 구조식(Ⅰ)(A=―s―)의 설파이드는 산화에 의해서 상응하는 설폭사이드(A=―so―)로 전환된다. 산화반응은 산화 제1몰당량을 사용하는 것이 효과적이며 산화제로는 과산화수소 또는 과산(예 : 과 아세트산, 과벤조산, m-클로로-과 벤조산) 및 질산 또는 크롬산이 있으며 산화반응은 일반적으로 0 내지 30℃에서 수행된다.
본 발명 생성물의 분리는 용매를 증류, 제거시키거나 물로 반응용액을 희석시키는 것이 효과적이다. 필요한 경우, 적합한 용매 또는 용매의 혼합물로 재결정화시켜 정제한다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 1―메틸―2―(페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸은 인간과 동물에서 원생동물로 인하여 유발된 질병의 치료에 적합하며 예를 들면 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas Vaginalis)와 에탄모에바 히스토리티가(Entamoeba histolytica)에 감염되어 유발된 질병치료에 효과적이다.
더욱이 이들은 세균과 진균에 대하여 활성이 강하다. 본 발명의 생성물은 경구, 또는 국소투여 할 수 있다.
경구 투여시 생성물은 활성물질 10내지 750mg(일일투여량)과 약학적 상용 담체 및/또는 보조제를 함유한 정제 또는 캡슐형태로 제형하며 국소 투여시 겔, 크림, 연고 또는 좌약 형태로 제형한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
1.1 1―메틸―2―(3―페닐―4―메틸티오페닐)―옥시메틸)―5―니트로 이미다졸
15,4g(0.1몰)의 3―메틸―4―메틸―메르캅토페놀을 30ml의 디메틸포름 아마이드에 녹인 용액에, 13.8g(0.1몰)의 탄산칼륨 분말을 가한다음 17.6g(0.1몰)의 1―메틸―2―클로로메틸―5―니트로―이미다졸을 40ml의 디메틸아마이드에 녹인 용액을 25℃에서 교반하면서 적가한다.
약한 발열반응으로 올라가는 온도를 빙수로 냉각시켜 35℃이하로 만든다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 빙수에 부은 후 침전물은 흡인 여과하고 수세한 다음 목탄을 첨가하며 메탄올로 재결정화시켜 융점이 108℃인 황색 결정의 1―메틸―2―(3―메틸―4―메틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸 21.7g (이론치의 74%)을 수득한다.
실시예(Ⅰ)에 기술한 방법에 따라 다음 화합물을 제조할 수 있다.
1.2 1―메틸―2―클로로―5―니트로이미다졸(MCNI)과 3―메틸―4―에틸메르캅토페놀로부터 융점이 80℃인 1―메틸―2―(3―메틸―4―에틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
1.3 MCNI와 3―클로로―4―메틸메르캅토페놀로부터 융점이 114℃인 1―메틸―2―(3―클로로―4―메틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
1.4 MCNI와 3―클로로―4―에틸메르캅토 페놀로부터 융점이 86℃인 1―메틸―2―(3―클로로―4―에틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
[실시예 2 : (산화)]
2.1 1―메틸―2―(3―메틸―4―메틸설피닐―페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸
29.3g(0.1몰)의 1―메틸―2―(3―메틸―4―메틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 200ml의 클로로포롬에 녹인 용액을 25℃에서 교반하며 17.25g(0.1몰)의 3―클로로퍼벤조산을 70ml의 클로로포름에 녹인 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 회탄산나트륨 용액과 진탕한 후 클로로포름 상을 분리시키고 황산나트륨 상에서 탈수, 농축, 증발시킨다. 잔류물을, 목탄을 첨가하며 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 121℃인 황색 결정의 1―메틸―2―(3―메틸―4―메틸설피닐 페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸 21.0g(이론치의 68%)을 수득한다.
실시예 2에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 제조할 수 있다 :
2.2 1―메틸―2―(3―메틸―4―에틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸로 부터 1―메틸―2―(3―메틸―4―에틸설피닐페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
2.3 1―메틸―2―(3―클로로―4―메틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸로 부터 1―메틸―2―(3―클로로―4―메틸―설피닐페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
2.4 1―메틸―2―(3―클로로―4―에틸티오페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸로부터 1―메틸―2―(3―클로로―4―에틸―설피닐페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 수득한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 니트로―이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 페놀 또는 이의 알카리금속 또는 암모늄염과 반응시키고 임의로, 생성된 설파이드 화합물을 산화시켜 설폭사이드 화합물을 얻음을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 1―메틸―2―(페닐―옥시메틸)―5―니트로―이미다졸을 제조하는 방법.
상기 구조식에서 A는 황, 또는 설폭사이드 그룹(―so―)이고 R1은 메틸 또는 에틸이고 R2는 메틸 또는 할로겐이고 X는 할로겐, 아실옥시그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹이고 Y는 수소, 알칼리금속 또는 암모늄이다.
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| KR7601766A KR800001418B1 (ko) | 1976-07-21 | 1976-07-21 | 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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1976
- 1976-07-21 KR KR7601766A patent/KR800001418B1/ko active
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