TWI232214B

TWI232214B - Preparation of aryl sulfenyl halide

Info

Publication number: TWI232214B
Application number: TW088105842A
Authority: TW
Inventors: Tsutomu Aoki; Toshiro Konoike
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2005-05-11
Also published as: EP1072588A1; KR100506576B1; WO1999054296A1; BR9909695A; AU3170399A; EP1072588A4; US20030195363A1; CA2326584A1; CN1214004C; DE69909460D1; JP3739654B2; KR20010042745A; DE69909460T2; ATE244701T1; US7087764B2; CN1296475A; EP1072588B1

Description

1232214 A7 B7 五、發明說明（技術領域本發明為關於作為醫藥、特別為抗病毒劑或愛滋病治療劑原料之有用的芳基硫基齒化物及其前驅體芳基硫基烷基之製法。背景技術：式（IV〉 (iv) 請先閱讀背面之注意事項

貴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1及R2分別獨立表示鹵素、烷基、烷氣基、硝基、或氰基，且R3為氫或有機殘基，R4為有機殘基，及R5為氫或有機殘基）所示之化合物為藥理學上活性之化合物，已知可用以作為抗病毒劑或愛滋病治療劑（W096/ 10019)。若根據W096/ 10019,雖掲示式（IV)所示之化合物為經由苯硫酚或二硫化物、與4 -鹵素咪唑類縮合而取得，但必須使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等強齡作為其齡，又因在室溫下無法進行反應故必須予以加溫等之不適於工業上之合成。為了可安定供給式（IV)所示之化合物，乃確立出式（IV)所示化合物的新合成路徑，並且予以申請專利（PCT/JP97/04708)。適於此新合成路徑所對應之起始物質之一之式（II): 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 __B7 五、發明說明（>)

(式中，Hal1為鹵素，R1及R2為與前逑同義）所示化合物之簡便且廉價地大量合成之製法的確立乃為不可或缺。於是，已知數種類似於本發明式（II)所示化合物之化合物的製法。通常最常被使用之芳基硫基鹵化物的合成法為令芳香族硫醇體氣化所得之二硫化物醱，以鹵化劑予以作用之方法。由芳香族硫醇體取得二硫化物體之方法例如記載於（Chem Ind, 501(1964), Synthesis-stuttgart( 5 ) , 378-380(1989) , J. Organomet Che® 3 6 8 ( 3 ) , 2 9 5 - 3 0 2 ( 1 9 8 9 ) , Tetrahedron Letter 31(35) ，5007-5010(1990))。又，令二硫化物醱以鹵化劑作用之方法例如記載於（〇rg· Synth·，II，455,(1943))。又，另外之方法亦已知由芳香族硫酵龌取得苄基等之硫化物體，並令鹵化劑作用之方法。由芳香族硫酵體取得苄基等之硫化物體之方法例如記載於（J. Org. Chea.， 42(26), 4275(1977), Tetrahedron Letter 635,(1969) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,C h e b · P h a r m · B u 1 1 · , 4 0 ( 8 ) , 1 9 8 6 - 1 9 8 9 ( 1 9 9 2 ) ) 〇又，令苄基等硫化物體以鹵化劑作用之方法例如記載於（J. Org· Cheni·，28，1903(1963))。但是，此些先前法於合成原料二硫化物體和硫化物體上霈要多工程，且苄基等殘基一般為昂貴難以適用於工業性製法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 又，以前逑二硫化物體和硫化物體作為原料之芳香$ 硫醇體之製法已知有數種。例如，由對應之市售的_# 物所合成之格利雅試藥與硫之反應所合成之方法（（Che® Ber.，72, 594(1939))、由對應之市售的苯胺衍生物經過重氮中間體，與黃原酸酯反應並繼缠經過水解而合方法（Org. Synth. Coll·第3 冊，809(1955))、由可輕易取得之苯酚衍生物予以醯化所取得之硫代胺基甲酸乙酯的熱轉位並繼續經過水解而合成之方法（J.〇rg· Che®.,第31冊，3980(1966))、及由對應之鹵化物體經過甲基硫醇之取代反應所取得之甲硫基體之經由氛的氣化作用並且繼績經過水解而合成之方法（特開平9-40636 號公報）等。但是，不管怎樣，此些合成法因為不僅霈要多工程，且經過格利雅試藥和重氮體等不安定之中間體，故不適於作為工業性的製法，並且於所謂之芳基硫基鹵化物必然地不得不為昂貴等之理由下，而難以適用於工業性製法。又，關於芳基硫基鹵化物之其他的合成法，可考嫌由鹵化苯合成烷基芳基硫化物，並且經由鹵化試藥反應而合成芳基硫基齒化物之方法。烷基芳基硫化物之合成法已掲示由1，2,4-三氣苯，合成2, 5-二氣苯基烷基硫化物之方法（特開平6-56760)。又，於 Tetrahedron Leters,1982,23 ,4629中，掲示由 1，4-二氯苯合成4-氛苯基烷基硫之方法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --U.------------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂：線· 1232214 A7 B7 由烷示由4-硫基齒但是代之鹵又， 1 9 8 0, 發明之本發價地大令如下所示之下，以物，並之化合所示之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 基芳基硫化物合成芳基硫基齒化物之方法，己掲異丙氣基苯基異丙基硫化物合成4-異丙氣基苯基化物之方法（Synthesis， 1976， 451)。，於此些文獻中，並未掲示上逑以3,5位為雙取化苯作為起始原料之合成路徑。 3,5-二氯苯基硫基氣雖已記載於』.0以.（^6111.， 45, 3880-3884，但對於其製法則亦為一言未提。掲示明者等以開發出苯基硫基鹵化物之簡便且適於廉量合成之製法為目的，重覆致力研究，結果藉由述所示之式（V)所示化合物於鹸存在下，與式（VI) 化合物反應，竝以齒化劑作用，則可在緩和條件短工程且效率良好地成功導出式（II)所示之化合且完成本發明。更且，藉由令所得之式（II)所示物，以式（III)所示化合物反應，則可合成式（IV) 化合物。請先閱讀背面之注意事項

第2工程

S-Alkr1^0^r2. (l) S-Hal1 (II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7

五、發明說明（t (式中，Alfc為分支狀烷基，Hal1及Hal2分別獨立為鹵素，R1及R2分別獨立為鹵素、烷基、烷氣基、硝基、或氣基，R3及R5分別獨立為氫或有機殘基，R4為有機殘基實施發明之最佳形態本發明之較佳態樣可列舉以下之態樣〇卽，本發明為提供（1)令或（I): •Aik (I) (式中，Aik為表示分支狀烷基，R 1及R 2分別獨立表示鹵素、烷基、烷氣基、硝基或氱基）所示之化合物以齒化劑作用為其特徴之式（II): 請先閱讀背之注意事項再羞 m 窝本頁訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（^ )

(III) (式中，R3為表示氫或有機殘基，R4為有機殘基，及R5 為氫或有機殘基）所示之化合物反應為其特擻之式（IV):

(IV) (式中，R1、R2、R3、R4及R5為與前述同義）所示化合物之製法。同樣地，可舉出（3)令式（V):

A1R-SH (V) (Alfc為與前述同義）所示之化合物於鹸存在下，輿式（VI):

Hal4

請先閱讀背之注意事項

t I I I I I訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及 I R1式，之素激鹵特示其表為為應 2 反 al物 Η ^ 合 , 匕義同述前與為 r R1 \>/ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（中式

A 示再所 1 法(4 R 製出，之舉 k ϊ Γ 1 物可合，化者義同逑前與為 2 R 及式得取法方逑前據依

X πν R / k TX A 中式 2 R 及劑化鹵以物合化 }之 TilTK 同 ir所 \ϊ/ 前(I 與式為該：令I) 且(I 並式，之物徽合特化其之為示用所作

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中式化者示再所 a 物可 Η合，

義同逑前與為 2 R 及 1 R 式得取法方逑前據依 ο 法(5 製出之舉

-------訂·--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中式及 I 1 I R ( ，式素該齒令示且表並為 * 1 物 I 合化之示所 a Η

2 R 式與逑物前合同化為之示所 R4 3rin\^n y hr5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（方） (式中，R3、R4及R5為與前逑同義）所示之化合物反應為其特徴之式（IV):

(IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，所示化合物之製法。又，於前述（1)或（4)之製法中’齒化劑較佳使用氯 (C12 )〇又，於前逑（3)之製法中，較佳於相間移動觴媒之存在下進行反應。再者，較佳以四级敍鹽或四级鐵鹽作為相間移動觸媒。又，於前述（1)或（3)之製法中，較佳為41*1為異丙基或第三丁基之情況。又，於前述（1)〜（5)任一種製法中，較佳為R1及R2 為分別獨立為鹵素之倩況。又，於前述（2)或（5)之製法中，較佳為R3為氫或亦可經取代之雑芳烷基，R4為-A-x(式中，或- CH20-，X為亦可經取代之芳基或- COB(B為亦可經取代之烷基，亦可經取代之烷氧基、亦可經取代之芳基或亦可經取代之胺基）），R5為亦可經取代之烷基之情況。特別較佳為R3為亦可經取代之吡啶甲基之情況。又，本發明為提供本發明製法之中間體之式（Ia>·· -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背之注意事項再J

If I I 訂 1232214 A7 — _____B7_ 五、發明說明（？）

S-A1K ㈣ (式中，R11及R21為分別獨立表示豳素、烷基、硝基或氣基，且Aik為與前述同義）所示之化合物。特別以RU 及R21為分別獨立為齒素之化合物為佳。本說明書中所諝的有機殘基可列舉亦可經取代之烷基、亦可經取代之烯基、亦可經取代之芳基、亦可經取代之芳硫基、亦可經取代之雜芳基、亦可經取代之雜芳烷基、亦可經取代之芳烷基、亦可經取代之醒基、亦可經取代之胺甲 >醯基、亦可經取代之烷氣基、亦可經取代之烷氧羰基、鹵素_CH=NOH、-CH=NNH2、亦可經取代之芳烷氣烷基、亦可經取代之芳氣烷基、亦可經取代之醯烷氣烷基、亦可經取代之酸氣烷基、亦可經取代之烷氣羰烷氣烷基、亦可經取代之烷氣羰氣烷基、亦可經取代之胺甲醯烷氣烷基、亦可經取代之胺甲醯氣烷基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所謂烷基為單獨、或與其他用語共同意指之直鏈或分支狀烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。特別以Cl -C6之低院基為佳。所謂分支狀烷基可列舉c3-c8之分支狀烷基，且可列舉例如異丙基、異丁基、第三丁基、異戊基等。特別以異丙基或第三丁基為佳。 -1 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（所謂，且可所謂列舉例己烯基所謂式基，亦可基、2， 3 , 5-二丁基苯 5-二硝基等。所謂所謂個雜原 (例如， (例如，烷氣基列舉甲烯基為如乙烯、庚烯芳基為可列舉經取代 4-二氟甲氣基基、[ 苯基、為單獨氣基、意指C : 基、烯基等。單獨、例如苯之芳基苯基、苯基、甲氣基 3-硝苯芳硫基可列舉雜芳基為單獨子之5〜7員芳 4 -吡啶基）、 3-嗒阱基）、、或與其他用語共同意指烷基氣基乙氣基、丙氣基、第三丁氣基等。 2 -Cm之直鏈狀或分支狀烯基，可丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、特別以C 2 - C 7低烯基為佳0 或與其他用語共同意指芳香族磺璟基或萘基。之具體例可列舉苯基、3, 5 -二氣苯 3, 5-二氟苯基、3, 5-二甲基苯基、 2，4，6-三甲基苯基、3，5-二-第三苯基、4-苄基苯基、4-羥苯基、3, 基、3,5-二胺苯基、3-胺苯基、萘例如苯硫基或萘硫基等。或與其他用語共同意指至少含有一香族雜環式基，且可例示吡啶基嘧啶基（例如，2-嘧啶基）、嗒哄基吡畊基（例如，2 -毗0»某睐盼基請先閱讀背面之注意事項

If I訂線籲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如如如例例例 /(\ /V /1\ 所基基 f£ 基 1 3 昭眯瞎、 f \/ %/ 基基啉唑 ΒΙ2Γ I - 3 2 如如例例 Αιν /V 基基咐唑 / f )/ )/ 基基吩唑瞎眯基唑 »t 佳為例基(« 啶基吡甲以啶別毗特如且例，舉¥ 列丨可基烷芳雜如或 1-基，啶如吡例 2 /V /V 基3-乙，啶如吡例 /V 基基丙 I 2 基丙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）基啶 % 吩瞎啶2- 毗，、如 }例基(« 乙基 \/ 甲 1232214 A7 B7 五、發明說明（如例 /|\ 基甲啉 pi f \/ 基甲盼基甲啉 0 基甲唑眯如例基甲唑眯 >#或丨獨基單‘乙為苯基、烷基芳苄謂舉所列可與如例，乙基萘烷、基基芳甲指萘意 k 同> 共語用他其基乙苯如例 /IV 基基乙單為基醯所羰芳或基羰烷指意同共語用他其 Ο 與等或丨獨等-基單醯或苄基、醯基甲醯胺戊代特取、未基為酸基丙醯、甲基胺醯之乙代如取例經舉可列亦可謂，所基基醯甲胺代取基醯甲胺如例舉列可基〇羰等氣基甲醯如甲例胺舉基列甲可二基 1親 Ν,氣、烷基諝雙醯所或甲胺基甲等基羰肇乙氛以別犟特或，代碘取、未溴為、基氣胺、之氟代指取為經素可鹵亦所所雙或〇基佳胺為代溴取或· 苯 f 基乙氣0¥ 等、基基胺甲甲氣二苄、如基例胺舉甲列、可基基胺烷如氣例烷舉芳列謂可所基乙氣苯 f 〇基等甲丨氣苯如例舉列可基烷氣基芳甲謂氧所乙如例基甲 E- 0 乙苯 ----r---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氣、甲基醯甲乙氣、乙基醯甲 ί下氣、甲基醯甲乙氣如甲例醯舉苄列、可基 0 基甲等烷氣基氣乙甲烷醯氣醯丙苯諝、氣所基二乙基乙氣醯乙 t 基甲氣醱乙如例舉列〇可等基基烷乙氣氣醯甲謂醯所苄甲 f 基甲氧〇甲等羰基氣乙甲氣如醯例苄舉、列基可甲基氣烷醛氧苄烷、羰基氣甲烷氣諝醯所丙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（P ) 氧羰乙氣甲基。所諝烷氣羰氣烷基可列舉例如甲氣羰氣甲基、甲氣羰氣乙基等。所謂亦可經取代之胺甲醯烷氣烷基可列舉例如胺甲醯甲氣甲基、胺甲醯甲氣乙基、胺甲醯乙氣甲基、甲基胺甲醯甲氧甲基、Ν,Ν-二甲基胺甲醯甲氣甲基等。上逑各基被取代時之取代基可列舉烷基（例如，甲基、乙基）、鹵素（氟、氣、溴、碘）、醯基（例如，乙醯基、竿醯基）、烯基（例如，烯丙基）、環烷基（例如，環丙基）、芳烷基（例如，苄基）、亦可經取代之胺基（例如，甲胺基、二甲胺基）、羥基、氧基、烷氣基（例如，甲氣基、乙氣基）、氱基、羧基、烷氣羰基（例如，甲氯羰基）、硝基、醯氯基（例如，乙醯氣基）、亦可經取代之胺甲醯氣基（Ν -甲基胺甲醯基）、亦可經取代之胺甲醯氧基（Ν-乙基胺甲醯氣基）等。其在全部可能之位置可有1個以上之取代。又，此些取代基為對反應造成障礙之基時，可於其反應之前階段，導入保護基後，於反應後之適當階段中予以脱保護。請先閱讀背 © 之注意事項再J 填錢本頁 I I I I I 訂線例耩 Ann 具之法製明發本出示下以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（〇制2 Alk-SH (V)

第1工程 (VI)

S-Alk -XX •Hal

(l) 第2工程 R1，^^\R2 (II) Η

(式中，Alfc、 Hal1、 Hal2、 R1、 R2、 R3、 R4 及Rs 為與前逑同義）。程 Η 1 β 0 式與下在存鹸於物合化之示所 \»/ V /V 式令為程 Η 本三第。或程醇工硫之基物丙合異化之示品所售 I)市 ί舉列可物合化示所式得取應反物合化之(V 示式所式 0 醇硫基方之常通依可或 / 售市為物合化示所經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如例 ο 造製法苯氣二甲二 - hfc 1 > φ 3 WJ 、~ 為 5,苯基苯 -3基硝氯氣硝1-三苯苯氯氣三5- 3 ,，二

苯以 ,5基且?«, 溴二等 1-5-苯、3 氯^ 一乳一一氣 I 苯溴三溴氣苯溴二苯基氣甲二氛二溴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）氣苯基,3 硝1 I 或 T苯基氣甲二 1232214 A7 ____B7__ 五、發明說明（Μ ) 式（V)所示之化合物為在鹼水溶液中以氣髏狀或液狀添加，並調製式（V)所示化合物之鹽之水溶液供使用，或於已放入齡和水之反應条中直接將式（V)所示化合物，以氣體狀或液狀添加亦可〇進行本反應時，式（V )所示化合物相對於式（VI)所示化合物通常為使用〇·5〜5當量、較佳為1·〇〜1.5當量。反應溫度為以（TC〜2 0 0 °C,較佳為2 5 °C〜1 4 0 °C進行。所使用之齡可列舉氫氣化鈉、氩氣化鉀等之氫氣化鹼金羼；磺酸鈉、磺酸鉀等之磺酸鹸金屬等，且以氫氣化鈉為佳<>_之使用量相對於式（V)所示化合物通常為使用〇·5〜2當量、較佳為1當量〜1·2當量。所使用之溶劑可列舉單獨的水或水-非水溶性有機溶劑之二相条混合溶劑或單獨的有機溶爾。又，於單獮水之情況，亦可如前述預先調製式（V)所示化合物之鹽之水溶液，於反應中使用。非水溶性有機溶劑並無特別限定，可列舉環乙烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、單氣苯、二氯苯等。使用由水-非水溶性有機溶劑所組成之混合溶劑時，相對於水1重量份可使用非水溶性有機溶劑〇·5〜5重量份，較佳為1〜2重量份。又，式（VI)所示之化合物，亦可使用例如1，3，5-二氯本本身作為非水溶性有機溶劑。此時，因為1，3,5 -三氦苯為非水溶性，故變成為二相条之反應。此時，若添加相間移動觭媒，則因可令反應順利進行故為合適。所使用之相間移動觸媒可為漠化>四乙基銨、氯化四乙基 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再4 填f Μ 本頁訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232214 A7 B7

五、發明說明（A 銨、溴化、氯化四、溴化四、氣化四、溴化苄 ;溴化氣化四正溴化四正氣化四正溴化四正化四苯基、氣化四式（VI)所媒可為單鹽，且亦又，於三醯胺、四正丙銨、正丁基銨、正己基銨、正庚基銨、基三乙基銨四乙基辚、丙基辚、溴戊基辚、氯己基辚、溴辛基鎩、氣辚等之四级正丁基銨等示化合物通獨或二種以可併用四级單獨有機溶二甲基甲醯氛化四正丙溴化四正戊氣化四正己溴化四正辛、氯化苄基氣化四乙基化四正丁基化四正戊基化四正庚基化四正辛基燐鹽。較佳之四级銨鹽常為0 . G 1〜上之四级銨銨鹽及四级劑中進行反胺、二甲基基銨、溴化四基銨、氣化四基銨、溴化四基銨、氣化四三乙基銨等之銹、溴化四正鎩、氯化四正辚、溴化四正鱗、氯化四正辚、溴化四苯為使用溴化四。觸媒之使用 1 . 0當量。又，鹽或二種以上燐鹽。應時，可使用亞硪、Ν -甲基正丁基銨正戊基銨正庚基銨正辛基銨四级銨鹽丙基鱗、丁基辚、己基辚、庚基燐、基鱗、氣正丁基銨量相對於此些觸之四级燐六甲基磷 -2-咐咯請先閱讀背面之注意事項

t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用使為佳較且劑游性極之等胺醯乙基。甲胺二醯 N 三 N,磷、基酮甲院六程Η 2 第程Η I . ί 之式物令合化式得取用作劑化鹵以物合化之示所示所鹵以之且等，胺碘亞或醯、珀劑琥化化溴氯之 Ν-等、胺氱亞醯醯硫珀、琥氯化舉溴列Ν-可、劑溴化、鹵劑化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232214 A7 _B7_ 五、發明說明（4) 氯或溴為佳。鹵化劑之使用量相對於式（I )所示之化合物為1〜10當量，較佳為3〜5當量。所使用之溶劑並無特別限定，且可使用例如己烷、環己烷、庚烷等之烴類，二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷、四氯化碩等之鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氣苯、三氯苯等之芳香族烴類。使用溶劑時，其使用量雖無特別限定，但通常相對於式（I )所示之化合物為使用1〜1 〇 D重量份。反應溫度為以-1 〇 °C〜5 0 °C 、較佳為0 °C〜2 G °C進行。 (第3工程）本工程為令式（I I )所示之化合物，以式（I I I )所示化合物反應，取得式（IV)所示化合物之工程。式（I I I )所示化合物之一部份化合物為已知之化合物，例如可依據W 0 9 6 / 1 0 0 1 9及特開平6 - 1 1 6 2 4 2號記載之方法予以製造。本發明所使用之式（I I I )所示之化合物可列舉例如2 -苄氣甲基-4 -異丙基-1 Η - B米唑、2 -苄氣甲基-4-異丙基-卜（吼啶-4-基）甲基-1Η-眯唑、2 -乙醯氧甲基-4 -異丙基-1 -（Bft啶-4-基）甲基-1H -咪唑、2 -芣醯氧甲基-4-異丙基-卜（Btfc啶_4-基）甲基-1H-眯唑、2-甲氧羰氧甲基-4-異丙基-卜（lift啶-4-基）甲基-1H-眯唑、 2 -胺甲醯氣甲基-4-異丙基-1-(咐啶-4-基）甲基-1H -眯唑等，且以2 -胺甲醯氣甲基-4-異丙基-卜（咐啶-4-基）甲基-1 Η -眯唑為佳。所使用之鹼可列舉三乙胺、Ν -甲基嗎啉、吡啶、Ν，Ν - -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

[232214 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（) 二甲基苯胺、N，N-二異丙基乙胺、丁基鋰、二吖雙環十一磺烯等。又，溶劑可列舉乙腈、甲苯、二氨甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、硝基甲烷、苯、四氳呋喃等。進行本發明反應時，相對於化合物（I I I ),可使用〇 . 1 〜3當量，較佳為1〜2當量之鹸，且可使用1〜3當量、較佳為1〜2當量之化合物（II)。反應溫度為以-30〜60 °C 、較佳為0 °C〜1 0 °C進行。又，將化合物（I I I )於攪拌下，加至化合物（II)中，且添加之順序亦可相反。鹸為預先混合至化合物（III)中，或者於最後加入亦可。以下掲示實施例詳細說明本發明，但本發明验非僅限定於此。示出本實施例中簡寫之意義。 Me 甲基異丙基第三丁基苄基苯基六甲基磷三醯胺三乙胺二甲基甲醯胺

Pr i But Bn Ph HMPT TEA DMF 實施例1 3. 5-二氣茱某-¾丙某硫（2) -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

t 1232214 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（d)

B) i-PrSNa 1 in HMPT A) 法於4N-氫氣化鈉（0.8毫升）中加入異丙基硫醇（0.33毫升）並於室溫下攪拌10分鐘。於其中加入1，3，5-三氣苯 (1) (1.8克，10毫莫耳）和溴化四正丁基銨（3 2 2毫克，1 毫莫耳），並且一邊激烈攪拌一邊於14G°C之浴槽中繼續加熱迴流。5 . 5小時後，將反應液注入冰水並且以醋酸乙酯萃取，且將有機溶劑層水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾，並於減壓下蒸除溶劑。令所得之殘渣進行2回矽膠層析（使用S i 0 2 1 8克，以正己烷溶出），取得目的化合物 (2 ) ( 5 6 6毫克）^ 産率 85%。 IM 薄膜）1555 ,1400 ,1360, 1155cm-1。 A-NMiUCDCla, 200ΜΗζ)ό: 1.32(6H，d，〗 = 6·4Ηζ)，3.42ΠΗ, sept、J=6.4Hz)， 7. 15-7. 25(3Ht m). B) 法將氫化鈉（油中，60%濃度，120毫克，3毫莫耳）溶解於無水甲醇（5毫升）中，於其中加入異丙基硫醇（0·335 毫升）並於室溫下攪拌1 〇分鐘。其次，於減壓下蒸除溶劑令其乾燥。將所得之異丙基硫醇鈉溶ΗΜΡΤ ( 2毫升），並於其中加入1，3,5-三氯苯（1)(1.8克，10毫莫耳）且於 8 0 °C加溫、繼鑛攪拌2 . 5小時。將反應液注入冰水後， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 1232214 B7_ 五、發明說明) 並以醋酸乙酯萃取〇將有機溶劑層水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾後並於減壓下蒸除溶劑，並將所得之殘渣進行 2回矽_層析（Si02 2 5克，以己烷溶出）精製，取得目的化合物（2 ) ( 4 7 5毫克）。産率71%。實施例2 2 -节氨申某-5-( 3 ·5 一二氣笨硫某）-4 -累而某-1顧（PH;游一 4-某）申某-1 Η -眯6 )

於實施例1所得之化合物（2)(22 1毫克，1毫莫耳）之四氣化磺（1毫升）溶液中，將〇 · 7 M / L -氣之四氣化磺溶液 (5. 6毫升）於冰冷攪拌下加入，並再於同溫下繼鑛攪拌3.5 小時。將反應液之溶劑於減壓下蒸除、濃縮並且除去過剩的氣。其次，將濃縮殘渣溶解於甲苯（5毫升），一邊於冰浴中攪拌一邊加人化合物（5)(依據W096/10019之參考例 1製造）（321毫克）及Ν -甲基嗎啉（0.24毫升 >，並於同溫下繼缠攪拌2小時。其後，將反應液於室溫中放置一夜後，注入含有磺酸氫鈉之冰水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機溶劑層水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾後，於減壓下蒸除溶劑並將所得之殘渣進行矽膠層析（使用S i 0 2 15 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ 1 i_l ϋ Βϋ 一 r"J ·ϋ 11 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232214 A7 B7 五、發明說明（y) 克，以甲苯-醋酸乙酯1: 1〜醋酸乙酯溶出），並由最初之流分取得目的化合物（6)(186毫克，且由其次之流分回收未反應之化合物（5)(16 2毫克）。化合物（6)之産率 (相對於化合物（2 ) ) 3 8 %。實施例3 3. 5-二氣茱甚-镇三丁某硫（4) 八）法

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於4卜氫氧化鈉（0.8毫升）中攪拌下加入第三丁基硫醇 ( 0.4 0 6毫升），並於室溫下攪拌15分鐘。其次，於其中加入溴化四正丁基銨（3 2 2毫克，1毫莫耳）及1,3, 5-三氣苯（1)(1.8克，10毫莫耳）並於140 °C之浴槽中繼鑛加熱迺流。6. 5小時後，將反應液注入冰水中並以醋酸乙酯萃取，將有機溶劑層水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾，並於減壓下蒸除溶劑。將所得之殘渣進行矽膠層析（使用S i 0 2 1 5克，以正己烷溶出），取得目的化合物（4 ) (1 38毫克）。産率19%。 1尺（薄膜）155*5，1400，1380,1 360 〇11-丨.丨11-闕11(。0(：13,20(^1^) 6 : 1. 31 (9H. S), 7. 34-7. 44 (3H, m) B)法將氫化鈉（油中，60%濃度，120毫克，3毫莫耳）溶 -22- -------訂---------^j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232214 A7 B7_ 五、發明說明（Η ) 解於無水甲醇（5毫升）中，於其中加入第三丁基硫醇 (0.406毫升）並於室溫下攪拌20分鐘。其次，於減壓下蒸除溶劑令其乾燥。將所得之第三丁基硫醇鈉溶HMPT (2毫升），並於其中加入1，3,5-三氯苯（1)(1·8克，10 毫莫耳）且於80°C加溫、繼續攪拌2小時5 G分鐘。將反應液注入冰水後，並以醋酸乙酯萃取。將有機溶劑層水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾後並於減壓下蒸除溶劑，並將所得之殘渣進行2回矽膠層析（SiO 2 15克，以己烷溶出）精製，取得目的化合物（4)(29 3毫克）。産率41 %。實施例4 2-苄氤申某二氣茱硫甚）-4-¾丙甚-1-(批啶- 4-某）申某-1H-眯_(6)

於實施例3所得之化合物（4 ) ( 2 3 5毫克，1毫莫耳）之四氣化磺（1毫升）溶液中，將〇 · 7 M / L -氣之四氯化硪溶液 (4 . 2毫升）於冰冷攪拌下加入，並再於同溫下繼績攪拌1 · 5 小時。將反應液之溶劑於減壓下蒸除、濃縮並且除去過剩的氯。其次，將濃縮殘渣溶解於甲苯（5毫升），一邊於冰浴中攪拌一邊加入化合物（5)(依據W096/ 10019之參考例 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------象i 1232214 Α7 Β7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（ 1製造）（321毫克）及jj -甲基嗎咐（0.24毫升），並於同溫下繼續攪拌1小時。其後，將反應液於室溫中放置一夜後，注入含有碩酸氫鈉之冰水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機溶劑壩水洗後，以硫酸鈉乾燥、過濾後，於減壓下蒸除溶劑並將所得之殘渣進行矽膠層析（使用SiO 2 15 克，以甲苯〜醋酸乙酯1: 1〜醋酸乙酯溶出），並由最初之流分取得目的化合物（6)(23 3毫克，且由其次之流分 ®收未反應之化合物（6)(143毫克）。化合物（6)之産率 (相對於化合物（4))46%。實施例5 m.甲基二5 “ 3 . S -二頷茱硫基）-4 -異丙某-1 Η -味ί 8) _^Γ〇Βη 將W096/lfl〇i9參考例1所得之2 -苄氧甲基-4-異丙基 -1H-眯唑（7)550毫克（2·4毫莫耳）溶解於三乙胺360毫克 (3. 6毫奠耳）及乙腈4毫升之混合液中。於此溶液中室溫下加入3 ,5 -二氣苯磺醯氣（3)930毫克（4·4毫莫耳）。於室溫下攬拌30分鏡後，於此反應混合物中加水15毫升，再加入甲苯15毫升進行萃取。分取甲苯層，並以水1〇毫升洗淨2回後，於減壓下濃縮。於所得之黃色油狀物中加入異丙醚10毫升進行晶析，並且過濾、乾燥、取得徹黃白色結晶型式之目的化合物（8 )。産率8 2 %。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232214 A7 B7 五、發明說明（ ^-NMR (CDCh-TMS) δ ppm: 1·22 (d, J=7.2Hz，6H)，3.64 (七峰，iH), 4.62 (s， 2H), 4.67 (s, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.07 (bs, 1H), 7.36 (s, 5H), 9.20 (b, 1H). 實施例6 2-苄氤甲基- 5- (3 .R-二氩荣硫某US丙某-1二(κ吐游甚）甲某-1 H-眯_ Μ)

Cl^sci Cl 3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2-苄氣甲基-4-異丙基-1M毗啶-4-基）甲基-1H-眯唑 (5)10.0克（31.1毫莫耳）溶解於甲苯5 0毫升中。將此溶液於含有3,5-二氯苯磺醯氯（3)8.0克（37.05毫莫耳）之甲苯溶液24·7克中，冰於下歷30分鐘滴入。其次，於此混合物中，將三乙胺3· 5克（3· 4 6毫奠耳）於冰冷下歷1小時滴入，並再於同溫下攪拌1 · 5小時。於此反應混合物中加入水2 5毫升並且混合後，分取甲苯層。將此甲苯層再以水 25毫升洗淨，並將各洗液水層以甲苯1〇毫升依序逆萃取。將甲苯層合液，並於減壓下濃縮取得油狀物，於其中慢慢加入異丙醚50毫升令其晶析，並且過濾、乾燥，取得微黃白色結晶型式之目的化合物（6)12.6克。産率81.3%。 iH-NMR (CDCla) <5 ppm: 1.30 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.16 (s, 2H), 6.65 (d, J=1.8Hz, 2H), 6.79 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.03 (t; J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.38 (d, J=6.0Hz, 2H). 參考例1 -2 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232214 A7 B7 五、發明說明（>4 ) 2 -乙醅氩申某-4-累丙某毗腚-4 -某）申甚-1H -眯_ (10a)

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將化合物（5)20·0克（62·2毫奠耳）懸浮於35%鹽酸100 毫升中，加溫至8 5 °C ,並且攪拌1小時。將此反應混合物冷卻至室溫，加入水l〇fl毫升及甲苯44毫升並攪拌。分取水層，並以3 0 %氫氣化銷水溶液將其中和，加入醋酸乙酯3 0毫升並且攪拌。將所得之流漿濾取，並以冷水洗淨且乾燥，取得11·7克之2-羥甲基-4-異丙基-1-(毗啶 -4-基）-1Η-咪唑（9)。産率 81·4%。 !H-NMR (CDCla) <5 ppm: 1.16 (d, J=7.〇Hz, 6H), 2.68-2.89 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.23 (e, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.03 (d, J=6.〇Hz, 2H), 8.55 (d, J=6.〇Hz, 2H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於前述所得之羥基化合物（9) 3· 49克（15毫莫耳）、二氣甲烷35毫升及三乙胺1·83克（18毫莫耳）所組成之溶液中，冰冷下，滴入乙醯氣1·32克（17毫莫耳〉，並且冰冷攪拌1小時。於反應液中加水並且分液，蒸除二氣甲烷，並將殘渣以矽膠層析予以分離（展開液醋酸乙酯：甲醇=10: 1),取得3·3 4克之目的化合物（10a)。産率 81.1% 〇 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I232214 A7 B7 五、發明說明（π) ^•NMR (CDC13) <5 ppm: 1.26 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.88-3.05 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.59 (d, J=6.0Hz, 2H). 同樣地使用前逑所得之羥基化合物（9)1. 16克（5毫莫耳）、二氯甲烷12毫升、三乙胺〇·86克（8.5毫莫耳）及苄醱氯1·16克（8.3毫莫耳）並且同前逑反應，取得1.65克之目的化合物（10b)。産率93·2 % (層析展開溶劑：醋酸乙酯） !H.NMR (CDCh) δ ppm: 1.34 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.90-3.10 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.30-7.90 (m, 5H), 8.55 (d, J=6.0Hz, 2H). 同樣處理，使用前逑所得之羥基化合物（9)1. 16克（5 毫莫耳）、二氯甲烷12毫升、三乙胺0.76克（7.5毫莫耳）及氯磺酸甲酯0.70克（7.4毫莫耳）並且同前逑反應，取得目的之甲氣羰氣基（10c)(K40克。産率27.6%。 ^-NMR (CDCls) <5 ppm: 1.25 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.97 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.59 (d, J=6.0Hz, 2H). 實施例7 ?.-71醗氳申甚-5-(3.5-二氣茱硫基）-4-異丙基-1-(」丨]1_ gg -4-甚）W 某眯 _Π1) ^^OCOMe 10a -27- 1本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

方裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

!232214 A7 ___B7___ 五、發明說明（) 於化合物（3)0· 97克（4 .5毫莫耳）之甲苯溶液188克中，冰冷下，將化合物（l〇a)0.87克（3.2毫莫耳）之乙睛溶液4毫升歷30分鐘滴入。其次，將三乙胺〇.46克（4 5毫荑耳）及乙腈0.5毫升之溶液歷15分鐘滴入，並再於冰冷下攪拌2小時。將此反應混合物於減壓下濃度，並將所得之殘渣以醋酸乙酯萃取。將萃取液水洗，並且減壓濃縮。將此殘渣以矽膠柱層析（以醋酸乙酯萃取）進行精製，取得目的化合物（11)之結晶1.17克。産率82 %。熔點 1 3 3 〜1 3 5 °C 〇 ^-NMR (CDCla-TMS) δ ppm: 1.31 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.19 (β, 2H) 6.69 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.78 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.45 (d, J=6.0Hz, 2H). 參考例2 2-禪甲某-5 - ( 3 . 5-二覩茱硫某)-4 -里丙某-1-( _啶-4 -某） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

11

線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實施例7所得之化合物（11)0.35克（〇·Ή毫莫耳）懸浮於乙醇3.5毫升，冰冷下，加入1卜氫氧化鈉〇.82毫升，並攪拌30分鐘。將乙醇減壓蒸除，並以醋酸乙酯萃取殘渣，水洗，並將醋酸乙酯減壓蒸除，取得化合物（12) 0.31 克。産率 96.9%。 _ 2 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1232214 ____B7_ 五、發明說明（>7) 參考例3 L胺申轆氤申某_立-里丙基-1-(吡啶_4_基）甲某-1Η-脒― m (131

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將羥基化合物（9)15.0克（64. 9毫莫耳）懸浮於乙腈150 毫升中，並將醋酸乙酯42毫升中吸附無水鹽酸5.2克 (142.5毫莫耳）之溶液於室溫下滴入。將此混合物於氮氣流下〇°C中冷卻後，將異気酸氣磺酸酯22·0克（155·4 毫莫耳）於冷卻下，歷約45分鐘滴入。將此反應混合物於同溫下再搜拌1小時後，加入水13.5毫升及35%鹽酸 13·5毫升，並於45°C下攪拌1小時。其次，冷卻至室溫，並且滴入2 0 %磺酸鈉水溶液令其中和。將此混合物靜置並且分液。將有機層水洗，且水層以醋酸乙酯予以反萃取。將有機層合併，並且濃縮乾燥。於此殘渣中加入異丙醚80毫升，並於室溫下攪拌1小時。將所得之流漿濾取，並以異丙醚洗淨，乾燥則取得目的化合物（1 3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 · 8克（産率 83 · 2 % )。 iH-NMR (CDCla-TMS) δ ppm: 1.25 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.80-3.00 (m, 1H), 4.95 (bs, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.57 (d, J=5.0Hz, 2H). 實施例8 -29-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 _______B7_ _ 五、發明說明（>〇 2-胺甲醸氳W甚Ί(3·5 -二氩篆硫基）-4 -里丙甚-h 啶-4-某）申甚(14) p oconh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將化合物（13)25 0毫克（〇·91毫莫耳）溶解於N，N_二甲基甲醯胺4毫升，並於氮氣流下於-3 0 °C冷卻。於此溶液中將含有化合物（3)77毫克（0·36毫莫耳）之甲苯溶液 150毫克及含有三乙胺3 6毫克（0·3 6毫莫耳）之甲苯溶液 150毫克交互地分別添加4回後，再添加含有77毫克（Q.36 毫莫耳）化合物（3)之甲苯溶液150毫克。將此反應混合物於-30°C下攪拌30分鐘後，加入醋酸乙酯與重磺酸氳鈉水溶液，將目的化合物（14)萃取至醋酸乙酯層，於此醋酸乙酯層中加入稀鹽酸，將目的化合物轉溶至水層，其次，於此水層中加入醋酸乙酯及重磺酸氫内水使呈中性，並再度萃取至醋酸乙酯層。將此萃取液以無水硫酸鈉予以脱水，並於減壓下濃縮取得油狀物。於此油狀物中加入甲醇0.9毫升，作成均勻溶液後，將水0.7毫升於室溫下歷約1〜2分鐘滴入，令其晶析。於室溫下攪拌30 分鐘，並再於冰冷下攪拌30分鐘後，將其濾取，並以5% 甲醇水予以洗淨，乾燥則取得白色結晶之目的化合物（14) 2 5 0毫克。産率61%。 fflP 88°C (分解） -30-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（W ) !Η·ΝΜΙΙ (CDCh-TMS) (5 ppm: 1.32 (d, J=6.9Hz, 6H), 3.17 (七峰，1H), 4.53 (b， 2H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (β, 2H), 6.69 (d, J=1.6Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.06(t, J=1.6Hz, 1H), 8.46 (b, 2H).元素分析（C2〇H2〇C12N4〇2S.0.5H2〇) 計算値（％) : C, 52·16·· Η, 4·61: N, 12.17·· S, 6.96: Cl, 15.42 實驗值（％) : C, 52.45: H，4.72: N, 11.73: S, 7.08: Cl, 14.81 化合物14之2HC1鹽：rap 2 1 4 - 2 2 2 T!(分解）參考例4 2·2-二氣甚丁赭（16)

XHO

Cl 乂Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將異戊醛（15)192克（2·23毫莫耳）混合至N，N-二甲基甲醯胺230毫升，並將氯316克（4.46毫莫耳 > 於60。〇以下導入。將反應液冷卻，加入水384毫升混合後，予以分液。將有機層以重磺酸氫納水3 5 0克予以洗淨，並將各水層以甲苯11 5毫升予以逆萃取。將有機層合併取得目的化合物（16)之甲苯溶液4 4 0克（産率：75% )。 ^-NMIUCDCIrTlilS) δρρπι : 1.15(d，J = 6.6Hz，6H> , 2.56(七峰，J=6.6Hz, 1H) 9. 24(s, 1H). 1.4 -二苄氳甚-2 -丁烯（18) 17

BnOs^/sv^OBn 18 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ϊ232214 A7 '-----------B7__ 五、發明說明（β ) 於48%氫氣化銷127 .8克中加入溴化四正丁基銨3· 3克 (1〇毫莫耳），並加熱至60°C。於此溶液中加入2-丁烯-1, 二醇（17}30.0克（340毫奠耳 >後，將苄基氛94·8克（743 毫荑耳）於80土 15。<3下滴入。並於同溫下再反應2小時。將此反應液冷卻，加入水90毫升並且混合後，予以分液。於有機層中加入硫酸酸性之食鹽水並且混合後，以重磺酸氫鈉水予以中和並旦分液。其次於有機層中加入醋酸乙酯，並於減颸下濃縮，取得目的化合物（18)之油狀物質104.5克（定量的）。 ^-NMRiCDClj-TMS) δ ppm : 4. 05(d. 1 = 3. 8Hz, 2H) , 4. 48(s, 2H) . 5. 78(ιη, 2H) · 7 · 3 1 (in，10H) y氤某醗菸Π 9 >

BnOs^xsssv^OBn-► BnO^^CHO 18 19 於前逑所得之1，4-二苄氧基_2-丁烯（18)之油狀物質 104·5克（340毫莫耳）中加入甲醇1458毫升，並於氮氣流下冷卻至-60 °C為止。於此溶液中，將臭氣於約-60 °C下導入至原料消失為止後，導入氮氣將臭氣逼出。其次，將三苯瞵107·2克（409毫奠耳）之醋酸乙酯溶液550毫升於約-6 0°C下滴入，令反應中間體還原。將反應液加熱至室溫為止。並於減壓下蒸除溶劑，取得含有磷化合物及目的化合物（19)之油狀混合物321·6克（定量的）。 9 -苄氬申甚- 4- S丙某-ΪΗ-眯睞（7) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I232214 A7 ------- B7 五、發明說明)

Cl Cl

BnQ CHO ^Y^CHO 19 16 將前逑（II)所得之节氣基乙醛醛（19)之油狀物質268克 (相當於0.57莫耳）與前逑（I)所得之2,2 -二氯-3-甲基丁醛（16)之萃取液183克（相當於0·?〇莫耳）於乙腈276毫升中混合。於其中加入25%氨水692克（10·2莫耳），並於約4 5 °C下反應8小時。於反應液中加入甲苯2 1 3毫升並且混合將其分液，取得目的化合物（7)之萃取液72 5克 (産率70%)。化合物（7)為視霈要，可由己烷中以結晶 δ式單離。 IHiMlUCDClj-TMS) όρρη : 1.23(d, J = 6. 8Hz, 6Η) , 2.88(七峰，卜6·8Ηζ. 1Η) 4.51(s，2H) , 4.58(s, 2Η) , 6.65((U = lHz, 1Η) , 7.1 〜7·4(ιη, 5Η). 4 -氣申某《Η;啶翰酴隳（2 1 )

.HCI 20 21 將4-羥甲基毗啶（20)54.4克（0·50莫耳）溶解於乙腈202 毫升中。將其於亞硫醯氯65·3克（0·55莫耳）及乙腈109 毫升之混合液中，於50 °C以下滴入，並再於同溫下反應 1小時後，冷卻至室溫，取得目的化合物（2 1 )之流漿（定量的）。 1H-NMR(DMS0-TMS) (5ppm : 5.09(s，2H) , 8. 09(d，J = 6. 6Hz, 2H) 8. 94 (d, J = 6. 6Hz, 2H). 一33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線泰經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232214 A7 B7 五、發明說明（^ 2 -苄氩申某-4-異丙某-1-( HH;腚-4-某）申某-ΊΗ-脒脾•二硝酸鹽（22Λ

Η H、jV

N V^OBn + r〇 •2HN03

•HCI 21

Y^OBr N 22 將前述（III)所得之2-苄氣甲基-4-異丙基-1H-咪唑（7) 之萃取液7 2 5克（相當於0· 40奠耳）以硫酸水予以中和，其次加入前述（IV)所得之4-氛甲基吡啶鹽酸鹽（21)(相當於0.50莫耳）之流漿及水並且混合後，加入氫氣化鈉水溶液使呈鹸性。將混合液予以分液，並將水層以甲苯65 毫升予以逆萃取，並將有機層合併。將此有機層濃縮至約830毫升，加入氫氣化鈉62.6克並且於約40 °C下反應 5小時。反應液與水226毫升混合後，予以分液，並且將水層以甲苯6 5毫升反萃取並且合併有機層。於此有機 3 水水以13 酸層酯硫機乙 % 有酸 2 Ο 醋入液入加分加中以中層予其目將並克逆升毫及升毫合且物虻取 W 萃且並層水至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化氣氫 % ο 於目〇將層，水克 ¢. 2 倂 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水機鹽有食將 %且 10並以取層萃機反有升〇毫液65 分酯以乙予酸且醋並以層層機水有各至將取，萃後物淨的洗併 > 3 合 1 層醇甲及升毫 3 2 5 酯乙酸醋入加後燥乾縮濃其將酸硝濃入加 Μ 並解溶其令升毫析ί 晶物行的進目耳莫毫之式型晶結色白黃微得取燥乾濾過且並克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [232214 A7 _B7^五、發明說明（W) 産率90%。熔點155 °C (分解）目的物（22)之游離體為視霈要，由異丙醚以結晶型式被單離。 'H-NMRiCDjOD-TMS) (5 ppm : 1. 34 (d, J = 7. 0Hz, 6H) , 3. 08 (sept, 1 = 7. 0Hz, 1H) 4.86(s,2H) , 4.89(s，2H) , 5.78(s, 2H)，7.16(m，2H)，7.28(m, 2H), 7.49(d,J = 1.0Hz,lH) , 7. 74(d,J = 6.8Hz，2H) ,8.67((1, J = 6.8Hz，2H). 2-苄氫申某-5- ( 3. 5-二氬茱硫某）-4-¾丙某-1-( _ 某）申甚-1H-眯_(6) •2HN03 OBn pc,v^r^_V〇Bn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2-苄氧甲基-4-異丙基-1-(毗啶-4-基）甲基-1H-眯唑 •二硝酸鹽（22)13.9克（31毫莫耳）懸浮於甲苯50毫升及水12毫升，並加入30%氫氣化鈉溶液予以中和。將甲苯層以水4 0毫升予以洗淨後，濃縮乾燥，其以溶解於甲苯 50毫升中。將此溶液於冰冷下歷30分鐘滴入含有3,5-二氣磺基苯基氛（3)7.9克（37毫莫耳）之甲苯溶液24·7克中。其次，於此混合物中將三乙胺3. 5克（3 4毫莫耳）於冰冷下歷1小時滴入。再於同溫下攪拌2 . 5小時。於此反應混合物中加入水2 5毫升並且混合後，分取甲苯層。將此甲苯層再以水25毫升予以洗淨，各洗液水層為以甲苯 10毫升依序逆萃取。將甲苯層合液，於減壓下濃縮取得油狀物。於其中慢慢加入異丙醚5 0毫升將其晶析，並且 ----訂---------線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（料）過濾、乾燥，取得徹黃白色結晶型式之目的化合物（6) 1 3 . 0克。産率84 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (CDCh) 6 ppm: 1.30 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (s, 2H) 5.16 (β, 2H), 6.65 (d, J=1.8Hz, 2H), 0.70 (d, 2H), 7,03 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.38 (d, J=6.0Hz, 2H). 2 —鄉田甚一行一（3‘S-二氣篆磁某）_4-羃丙某一1·(篇fttg-4-甚）田甚-1H-眯鸱（12)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於化合物（6)中加入濃鹽酸50毫升，於90 °C加溫2小時後，冷卻，並且加入水50毫升及甲苯20毫升且混合。分取水層，並且滴入30%氫氣化鈉，中和後，加入醋酸乙酯50毫升，萃取化合物（12)。醋酸乙酯層以水30毫升予以水洗，並將水層依序以醋酸乙酯20毫升予以萃取。將醋酸乙酯層合液，並於減壓下濃縮取得油狀物，於其中慢慢加入異丙醚50毫升，令其晶析。將此流漿於室鸛下攪拌3D分鐘，過濾，以異丙醚30毫升予以洗淨，乾燥，取得化合物（1 2 )之白色結晶1 〇 · 4克。由化合物（22)之産率：82% 2-胺申酿氣某-5-(3·5-二氛笨硫基）-4-異丙某啶_4-某）甲葚-1 Η-眯唑（14) _ 3 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232214 A7 B7 五、發明說明（W )

P 12 PαΊζΓ^_ν〇< oconh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將羥基化合物（12)2.00克（4·9毫奠耳）懸浮於醋酸乙酯20毫升中，於氮氣流下冷卻至_3〇°C。將異氣酸氦磺醯酯1.66克（11.4毫莫耳}於氮氣流下-30 °C下，歷30分鐘滴入，並再於同溫下攪拌1小時。於此反應混合物中滴入水2毫升，於0。〇加溫後，再加入35%鹽酸2毫升及甲醇4毫升並於40 °C下攪拌1小時。將此混合物以室溫冷卻，並且滴入2 0 %磺酸鈉水溶液，將其中和。分取有機層，並且水洗後，將其濃縮乾燥。於此殘渣中加入甲醇6毫升，於溶解後，於室溫下加入水6毫升令其晶析。將此流漿過濾，並以50%甲醇水6毫升洗淨，乾燥，取得化合物（14)2.06克（産率93.2%)。 ^-NMR (CDCls-TMS) δ ppm: 1.32 (d, J=6.9Hz, 6H), 3.17 (sept, 1H), 4.53 (b, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (d, J=1.6Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.06 (t, J=1.6Hz, 1H), 8.46 (b, 2H). 元素分析（C2〇H2〇Cl2N4〇2S，0.5H20) 計算値（％) : C, 52.16: H, 4.61: N, 12.17: S, 6.96: Cl, 15.42 實驗傖（％) ： C, 52.45: H, 4.72: N, 11.73: S, 7.08: Cl, 14.81 化合物14之2HC1鹽：np 214-222 °C (分解）産業上之可利用性本發明為提供令可作為翳藥、特別為抗病毒劑或愛滋病治療劑原料之有用的芳基硫基®化物及其前驅體芳基硫基的簡便且適於廉價大量合成的製法。 ------------裳--------訂--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1232214 六、申請專利範圍第88 1 0 5842「芳基硫基鹵化物之製法」專利案 (94年1月24日修正）六、申請專利範圍： 1 . 一種下列式（11 )所示化合物之製法， S^Hal1 ^1* (II)

R2 (式中，Hal1爲鹵素，R1及R2分別獨立爲鹵素）；其特徵爲令式（I )所示化合物

R1 . "2 (式中，A I k爲C3 - 8分支狀烷基，R1及R2分別獨立爲鹵素）與鹵化劑作用，於-1 〇 °C至5 0 °C溫度下反應。 2 . 一種下列式（IV)所示化合物之製法，

[式中，R1及R2爲鹵素，R3爲氫或5- 7員雜芳基C^6 烷基，R4 爲-A-X(式中，A 爲-CH2OCH2-或-CH20，，X 爲苯基或- COB( B爲C】_6烷基、烷氧基、苯基或胺基））及R5爲氫或16院基]; 其特徵爲依據申請專利範圍第1項之方法取得下式 1232214 六、申請專利範圍 (II)所示化合物， S-Hal1

(式中，Hal]爲鹵素，R]及R2分別獨立爲鹵素）；並且令式（II)化合物與下列式（III)所示之化合物反應

[式中，R3爲氫或5 - 7員雜芳基（V6烷基，R4爲-A-X(式中，A 爲- CH2OCH2-或-(：Η20-，X 爲苯基或- COB(B 爲C〗_6院基、Cl-6院氧基、苯基或胺基））及R5爲氫或C】-6院基]。 3 . —種下列式（I )所示化合物之製法， S-Alk . R众⑴. (式中，Aik爲C3 _ 8分支狀烷基，R1及R2分別獨立爲鹵素）其特徵爲令下列式（V )所示化合物 A 1 k — S Η (V) (式中，Aik爲C3.8分支狀烷基） 1232214 六、申請專利範圍於氫氧化鹼金屬或碳酸鹼金屬存在下，與下列式（VI) 所示化合物反應

(式中，Hal2爲鹵素，R1及R2分別獨立爲鹵素）。 4 .如申請專利範圍第1項之製法，其中式（I I )所示化合物之製備，

R1 H2 (式中，Hal1爲鹵素，R1及R2分別獨立爲鹵素）；爲令依據申請專利範圍第3項之製法所取得之式（I ) 化合物，

R1 . η2 (式中，Aik，R1及R2同申請專利範圍第3項所定義）與選自氯、硫醯氯、N -氯化琥珀醯亞胺、溴、N -溴化琥珀醯亞胺或碘之鹵化劑作用而製得。 5 .如申請專利範圍第2項之製法，其中式（丨v)所示化合物之製備， R1

Ϊ232214

六、申請專利範圍 (式中，R1，R2，R3，R4及R5同申請專利範圍第2項所定義）；爲令依據申請專利範圍第4項之製法所取得之式（1 1 ) 所示化合物， S-Hal 1 Λ (ii) (式中，Hal1爲鹵素，R1及R2同申請專利範圍第2項所定義）；與下列式（I I I )所示化合物反應而製得

(式中，R3，R4及R5同申請專利範圍第2項所定義）。 6 ·如申請專利範圍第1或4項之製法，其中鹵化劑爲氯。 7 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中在相間移動觸媒存在下進行反應。 8 ·如申請專利範圍第7項之製法，其中相間移動觸媒爲四級胺鹽或四級鳞鹽。 9 ·如申請專利範圍第1或3項之製法’其中A丨k爲異丙基或第三丁基。 1 〇 ·如申請專利範圍第2或5項之製法，其中R 3爲吡啶 ^4- 1232214 六、申請專利範圍甲基。 1 1 . 一種下列式（I a )所示之化合物， R11 S-Alk

(la)

(式中，R11及R21皆爲氯，Aik爲第三丁基）。