JP2002539206A - 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物 - Google Patents

抗炎症剤としての芳香族複素環化合物

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Abstract

(57)【要約】 式(I)(式中、Ar1、Ar2、L、Q及びXは本明細書に記載されている。)の新規な芳香族複素環化合物が開示される。本化合物は、医薬組成物で疾患又は病状を治療するのに有効である。その化合物の製造方法も開示される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 本出願は、1999年3月12日出願の米国暫定出願第60/124,147号に対する優先権
を主張する。
【０００２】発明の技術分野 本発明は、炎症過程に関係するサイトカインの産生を抑制するので、慢性炎症
性疾患のような炎症を含む疾患や病状を治療するのに有効である、下記式(I):
【０００３】
【化６】
【０００４】 （式中、Ar1、Ar2、X、L及びQは上で定義した通りである。） を有する新規な芳香族複素環化合物に関する。本発明は、また、その化合物の調
製方法及びその化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００５】発明の背景 腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1 (IL-1)は、炎症誘発性サイトカイ
ンと総称される重要な生物学的因子である。これらは、他の関連分子と共に、病
原体の免疫学的認識を伴う炎症応答を仲介する。炎症応答は、病原性感染症の限
定と制御に重要な役割を果たしている。 高レベルの炎症誘発性サイトカインは、また、トキシック・ショック症候群、
慢性関節リウマチ、骨関節症、糖尿病又は炎症性腸疾患のような多くの自己免疫
疾患と関連がある(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。こ
れらの疾病においては、炎症が慢性になると悪化し、多くの病態生理学が観察さ
れる。例えば、リウマチ様滑膜組織が炎症細胞に侵入し、結果として軟骨や骨の
破壊を生じる(Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38)。これらの疾
病において潜在的薬剤介入の重要かつ許容された治療方法は、TNF (TNFαと呼ば
れる分泌無細胞形でも示される)やIL-1βのような炎症誘発性サイトカインを減
少させることである。多くの抗サイトカイン治療は、現在臨床試験中である。多
くの自己免疫疾患においてTNFαに対向するモノクローナル抗体を用いて効力が
証明された(Heath, P.,『CDP571:工学的ヒトIgG4抗TNFα抗体』サイトカインア
ンタゴニストに関するIBC会議, ペンシルベニア州フィラデルフィア, 1997年4月
24〜25日)。これらには、慢性関節リウマチ、クローン病又は潰瘍性大腸炎の治
療が含まれている(Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342,
Stack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。モノクローナル抗体は、可溶性T
NFα及び膜結合TNF双方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００６】 TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作された。その方法は、上記のTN
Fαに対向するモノクローナル抗体と同様であり、いずれの因子も可溶性TNFαに
結合し、よってその濃度を低下させる。最近、エンブレル(Enbrel)(イムネック
ス(Immunex)、ワシントン州シアトル)と呼ばれるこの構築物の変形によって慢性
関節リウマチのIII相臨床試験での効力が証明された(Browerら, 1997, Nature
Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の他の変形、Ro 45-2081 (ホフマン・ラ
ロッシュ社(Hoffman-LaRoche Inc.)、ニュージャージー州ナットリー)によって
もアレルギー性肺炎症や急性肺損傷の様々な動物モデルでの効力が証明された。
Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合した可溶性55 kDaヒトTNF受
容体から構築されかつ真核細胞中で発現される組換えキメラ分子である(Renzett
iら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143)。
【０００７】 IL-1は多くの疾病過程において免疫学的エフェクター分子として関係している
。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で調べられている。慢性
関節リウマチの治療に効力が証明されている(Antril, Amgen)。III相ヒト臨床試
験において、IL-1raは敗血病性ショック症候群をもつ患者の死亡率を減少させた
(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節症は、関節軟骨の破壊を特徴と
する遅い進行性疾患である。IL-1は滑液や骨関節症の関節の軟骨マトリックス中
に検出されている。IL-1のアンタゴニストは、様々な実験モデルの関節炎におい
て軟骨マトリックス成分の分解を減少させることがわかった(Chevalier, 1997,
Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓血管恒常性、神経伝達
又は免疫作用の伝達物質である。最近、骨再造形の調節作用において重要な作用
を有することがわかった。IL-1やTNFのようなサイトカインは、NO産生の強力な
刺激物質である。 NOは、骨芽細胞と破骨細胞の直系細胞に対して作用する骨の
重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリ
ン依存性糖尿病を招くβ細胞破壊を促進するので、IL-1に対する依存性が示され
る。この損傷の一部は、プロスタグランジンやトロンボキサンのような他のエフ
ェクターによって仲介されることがある。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと一
酸化窒素誘導シンテターゼ双方の発現レベルを制御することによってこの過程を
達成し得る(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００８】 サイトカイン産生抑制剤は、誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断す
ると考えられる。COX-2発現は、サイトカインによって増強されることが示され
ており、それは炎症に関与するシクロオキシゲナーゼのイソ型であると思われる
(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って
、IL-1ようなサイトカイン阻害剤は、よく知られているNSAIDのようなCOX阻害剤
で現在治療している疾病に対して効能を示すと考えられる。これらの疾病には、
急性又は慢性疼痛又は炎症や心臓血管疾患の症状が含まれる。 サイトカインの上昇は、炎症性腸疾患(IBD)の活動中に証明された。腸のIL-1
とIL-1raの粘膜平衡異常は、IBDをもつ患者にある。内在IL-1raの産生が不十分
であるとIBDの発生機序にあずかることになる(Cominelliら, 1996, Aliment Pha
rmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体のβアミロイドタン
パク質沈着物、神経原線維濃縮体又はコリン作用機能異常の存在を特徴とする。
アルツハイマー病に見られる構造的及び代謝障害は、おそらくはIL-1の持続した
上昇によるものである(Holdenら, 1995, Med Hypootheses 45, 559)。 ヒト免
疫不全ウイルス(HIV)の発生機序におけるIL-1の役割が確認された。IL-1raがHIV
感染症の病態生理学において急性炎症の因子及び病気の異なる段階に関係がある
ことは明らかである(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1とTN
Fは共に歯周病に関係している。歯周病と関連がある破壊過程は、IL-1とTNF双方
のディスレギュレーションによることができる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 2
66)。
【０００９】 TNFαやIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、また、敗血病性ショック
や関連の心肺機能異常、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、又は多臓器不全の重要な伝
達物質である。TNFαは、また、HIV感染に伴う悪液質や筋肉退化に関係がある(L
ahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満は、感染症、糖尿病、又は
心臓血管疾患の罹患率増加と関連がある。上記症状のそれぞれにTNFα発現の異
常が認められた(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。高レベルのTNFαが神経
性食欲不振症や過食症のような他の摂食関連障害に関係することが提唱された。
神経性食欲不振症とがん悪液質間に病態生理学的類似が引き出されている(Holde
nら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα産生抑制剤、HU-211は、実験モデ
ルにおいて非開放性脳損傷の結果を改善することがわかった(Shohamiら, 1997,
J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を有すること
が既知であり、IL-1やTNFのようなサイトカインがその疾患を促進させることが
示されている。動物モデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪斑形成を
阻害することがわかった(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。 一酸化窒素誘導シンテターゼ(iNOS)の異常発現は、自然発症高血圧ラットにお
いて高血圧症と関連があった(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は
、 iNOSの発現に役割があるので、高血圧症の発生機序にも役割がある(Singhら,
1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【００１０】 IL-1は、また、IL-1遮断剤で阻害され得るラットにおいてブドウ膜炎を誘発す
ることがわかった(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol., Ther., 14, 31)。IL-
1、TNF又はGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を促進
することがわかった(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性
及びアレルギー性双方の接触性皮膚炎の発症に不可欠であることがわかった。上
皮感作は、アレルゲンを上皮に適用する前に抗IL-1モノクローナル抗体を投与す
ることにより予防され得る(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。I
L-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインに対して重要
な熱の併発を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 1
41)。TNF、IL-1、IL-6又はIL-8を含む様々なサイトカインは、熱、倦怠、筋痛、
頭痛、細胞の代謝過度、又は多数の内分泌又は酵素応答で定型化される急性相反
応を開始する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これらの炎症性サイ
トカインが産生すると、急速に外傷又は病原性微生物侵入が起こる。
【００１１】 他の炎症誘発性サイトカインは、様々な病態と相関している。IL-8は、炎症又
は損傷の部位への好中球の流入と相関している。IL-8に対する抗体を遮断すると
、急性炎症の好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割が証明された(Haradaら, 1
996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8産生抑制剤は、主とし
て好中球によって仲介される疾患、例えば、単独の又は血栓溶解治療後の卒中や
心筋梗塞、温熱損傷、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、外傷の続発性多臓器損傷、急
性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経
系障害、血液透析、白血球除去(Leukopherisis)、顆粒球輸血に伴う症候群、又
は壊死性腸炎の治療に有効であることができる。 ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主としてIL-8の産生の引
金となり、急性鼻炎のような症状の病気を引き起こす(Wintherら, 1998, Am J R
hinol. 12, 17)。 IL-8によって引き起こされる他の疾患としては、心筋虚血や再灌流、炎症性腸
疾患等が挙げられる。
【００１２】 炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性相応答と関係がある。IL-6は、多発性骨
髄腫又は関連の形質細胞異常増殖症を含む多くの腫瘍疾患における増殖因子であ
る(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。また、中枢神経系
内での炎症の重要な伝達物質であることがわかった。高レベルの IL-6は、 AIDS
痴呆複合、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、CNS外傷又は
ウイルス性又は細菌性髄膜炎を含む神経疾患に見られる(Gruolら, 1997, Molecu
lar Neurobiology 15: 307)。IL-6は、また、骨粗鬆症に重要な役割を果たして
いる。マウスモデルにおいて、骨吸収を行うこと及び破骨細胞活性を誘導するこ
とがわかった(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 4
87)。IL-6レベルのような大差のサイトカインは、生体内で正常骨の破骨細胞と
パジェット病をもつ患者からの骨との間で存在する(Millsら, 1997, Calcif Tis
sue Int. 61, 16)。多くのサイトカインは、がん悪液質に関係することがわかっ
た。悪液質の鍵となるパラメーターの重症度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アン
タゴニストによる治療によって下がり得る(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol
Ther. 1, 107)。インフルエンザのような感染症は、症状形成とホスト防御双方
において鍵となる因子としてIL-6とIFNαが必要である(Haydenら, 1998, J Clin
Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、キ
ャッスルマン病、乾癬又は閉経期後骨粗鬆症を含む多くの疾患の病状に関係があ
る(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6又はTNFを含むサイトカイン
の産生を妨害する化合物は、マウスにおいて皮膚の受身アナフィラキシーを遮断
するのに効果的であった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１３】 GM-CSFは、多くの治療効果のある疾患に適した他の炎症誘発性サイトカインで
ある。幹細胞の増殖と分化に影響するだけでなく、急性又は慢性炎症に関係する
他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療は、熱傷創治癒、植皮回復、又は細胞増
殖抑制性又は放射線治療誘導粘膜炎を含む多くの病態で試みられた(Masucci, 19
96, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、また、AIDS治療に適したマクロフ
ァージ系細胞においてヒト免疫不全(HIV)の複製に役割を果たすことがわかって
きた(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、
肺における炎症過程を特徴とする。必要とされるサイトカインとしては、特にGM
-CSFを含んでいる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１４】 インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの疾患に関係がある。移植片対宿主反応
による症状の中心的組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着増加と関連がある(P
arkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者は急性骨髄性白
血病と診断された。末梢血サイトカインの回顧的分析から高レベルのGM-CSFとIF
Nγがわかった。これらの高レベルは、末梢血白血球数の上昇と一致した(Burke
ら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インスリン依存性糖尿病(1型)の発症は、
IFNγを産生するT細胞の膵島細胞の蓄積と相関し得る(Ablumunitsら, 1998, J A
utoimmun. 11, 73)。IFNγはTNF、IL-2又はIL-6と共に多発性硬化症(MS)やAIDS
痴呆複合のような疾患の中枢神経系病変の発症前にほとんどの末梢T細胞の活性
化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。動脈硬化の病変は、動
脈疾患を引き起こし、心筋梗塞や脳梗塞を招き得る。多くの活性免疫細胞は、こ
れらの病変、主にT細胞又はマクロファージ内に存在する。これらの細胞は、多
量のTNF、IL-1又はIFN γ のような炎症誘発性サイトカインを産生する。これら
のサイトカインは、動脈硬化の病変を引き起こす周囲の血管平滑筋のアポトーシ
ス又はプログラム細胞死に関係すると考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels S
uppl 12, 76)。アレルギー被検者は、スズメバチ(Vespula)毒による抗原投与後
にIFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 34
2)。IFNγを含む多くのサイトカインの発現は、遅延型過敏症反応後に増強する
ので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示していることがわかった(Szep
ietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児脳性マラリアの症例で組織
病理学的又は免疫組織学的研究が行われた。他のサイトカインの中で高IFNγの
証拠が認められ、この疾患における役割を示した(Udomsangpetchら, 1997, Am J
Trop Med Hyg. 57, 501)。様々な感染症の発生機序におけるフリーラジカル化
学種の重要性が確かめられた。
【００１５】 一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘導によっ
てある種のウイルスによる感染に応答して活性化される(Akaikeら, 1998, Proc
Soc Exp Biol Med. 217, 64)。B型肝炎ウイルス(HBV)に慢性的に感染した患者は
、肝硬変や 肝細胞がんを発症し得る。トランスジェニックマウスのウイルス遺
伝子発現と複製は、IFNγ、TNF又はIL-2によって仲介される転写後メカニズムで
抑制され得る (Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IF
Nγは、サイトカイン誘導骨吸収を選択的に阻害し得る。骨再造形の重要な調節
分子である一酸化窒素(NO)の仲介によってこれを行うことがわかってきた。NOは
慢性関節リウマチ、腫瘍に伴う骨軟化又は閉経期後骨粗鬆症のような骨疾患の伝
達物質として含まれることがある(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)
。遺伝子欠失マウスによる研究から、IL-12依存性のIFNγ産生が早期寄生虫増殖
の制御に重要であることが証明された。この過程は一酸化窒素に依存しないが、
慢性感染症の制御はNO依存性であることがわかった(Alexanderら, 1997, Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは重要な血管拡張剤であり、説
得力のある証拠が心臓血管ショックでの役割に存在する(Kilbournら, 1997, Dis
Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくは、CD4+ リンパ球、おそらくはTH1表現型
の仲介によって、クローン病や炎症性腸疾患(IBD)のような疾患の慢性腸炎症の
進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。
高レベルの血清IgEは、気管支喘息やアトピー性皮膚炎のような様々なアトピー
性疾患と関連がある。IFNγのレベルは血清IgEと負に相関し、アトピー患者にお
けるIFNγの役割が示された(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１６】 1種以上の上記炎症性サイトカインの放出をモジュレートする化合物は、それ
らのサイトカインの放出と関連がある疾患を治療するのに有効であり得る。例え
ば、国際出願第98/52558号には、サイトカイン仲介疾患を治療するのに有効であ
ることが示されているヘテロアリール尿素化合物が開示されている。 米国特許第5,162,360号には、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化
症を治療するのに有効であるように記載されたN-置換アリール-N'-複素環置換尿
素化合物が開示されている。 上記研究によって、サイトカイン産生抑制が様々な病態の治療に有益である原
理が支持されている。一部のタンパク質治療法は、発症が遅く、具体的な疾患に
用いるのに承認されてもいる。タンパク質治療法は、製造にコストがかかり、生
体利用性と安定性に問題がある。従って、効能、薬物速度論及び安全プロファイ
ルが最適化された新規な小分子サイトカイン産生抑制剤が求められている。
【００１７】発明の要約 上記研究によって、サイトカイン産生抑制が様々な病態の治療に有益である原
理が支持される。 従って、本発明の目的は、インターロイキン-1や腫瘍壊死因子のような炎症性
サイトカインの放出を阻害する新規な化合物を提供することである。 本発明の目的は、更に、慢性炎症性疾患のような炎症を含む疾患や病状の治療
方法を提供することである。 本発明の目的は、更に、新規な上記化合物の調製方法を提供することである。
【００１８】本発明の詳細な説明 本発明は下記式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に関す
る。
【００１９】
【化７】
【００２０】 [式中、 Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、フラン、及びチオフェンからなる群より選ばれ; ここで、Ar1は1つ以
上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく; Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベ
ンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、それぞれは1〜3個
のR10基で置換されていてもよく; LはC1-10飽和又は不飽和分枝鎖又は直鎖炭素鎖であり; ここで、1つ以上のメ
チレン基は独立してO、N又はSで置換されていてもよく; ここで、前記連結基は
独立して0〜2個のオキソ基又は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1
個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキルで置換されていてもよく; Qは a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾー
ル、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサ
ゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（それぞれはハロゲン、C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ又はジ(C1-3アルキル)アミノ、C1-6 アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（ここで、フェニル環はハロゲン、C1-6アル
キル及びC1-6アルコキシからなる群より選ばれた1〜2個の基で置換されていても
よい。）からなる群より選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい。);
【００２１】 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-
ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
スルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘ
キサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンス
ルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチ
レンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（それぞれはC1-6アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、モノ又はジ(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フ
ェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群より選
ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい。);及び c) C1-6アルコキシ、第二アミン又は第三級アミン（ここで、アミノ窒素はC1-3 アルキル及びC1-5アルコキシアルキル、フェニルアミノ（ここで、フェニル
環はハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ(C1-3アルキル)アミ
ノからなる群より選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい。）、C1-6アルキ
ル-S(O)r、フェニル-S(O)t (ここで、フェニル環はハロゲン、C1-6アルコキシ、
ヒドロキシ又はモノ又はジ(C1-3アルキル)アミノからなる群より選ばれた1〜2個
の基で置換されていてもよい。）からなる群より選ばれた基に共有結合している
。) からなる群より選ばれ;
【００２２】 R1は a) C3-10分枝鎖又は直鎖アルキル（部分的に又は完全にハロゲン化されてい
てもよく、1〜3個のフェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリ
ル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれたヘテロシクリル
基で置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記群より選ばれたヘテロ
シクリルは各々ハロゲン、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 分枝鎖又は直鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロ
キシ、シアノ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ
、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれた0〜5
個の基で置換されている。）; b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
プタニルからなる群より選ばれるC3-7シクロアルキル（部分的に又は完全にハロ
ゲン化されていてもよく、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい。）
、又はそのシクロアルキル基の類縁体（ここで、1〜3個の環メチレン基は独立し
てO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHより選ばれた基で置換されている。);
【００２３】 c) C3-10分枝鎖アルケニル(部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
く、1〜3個のC1-5分枝鎖又は直鎖アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はヘテ
ロシクリル基で置換されていてもよく、そのヘテロシクリル基は各々独立してピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる
群より選ばれ、そのフェニル基、ナフチル基又はヘテロシクリル基は各々ハロゲ
ン、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝鎖又は直鎖アルキ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 アルコキシ、NH2C(O)及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルより選
ばれた0〜5個の基で置換されている。); d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
ルからなる群より選ばれたC5-7シクロアルケニル（ここで、そのシクロアルケニ
ル基は1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい。); e) シアノ; 及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル からなる群より選ばれ;
【００２４】 R2は水素、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝鎖又は直
鎖アルキル、アセチル、アロイル、部分的に又は完全にハロゲン化されていても
よいC1-4分枝鎖又は直鎖アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニ
ルスルホニルからなる群より選ばれ; R3はハロゲン、-COOR4、-CN、-CONR5R6又は-CH2NHR7であり; R4は水素又はC1-4-アルキルであり; R5は水素であり; R6はメチルであり; R7は水素、メチル又は-C(O)R8である。）
【００２５】 R8は水素又はメチル（N(R9)2又はCOOR9で置換されていてもよい。)であり; R9はC1-6-アルキルであり; R10はC1-6分枝鎖又は直鎖アルキル（部分的に又は完全にハロゲン化されてい
てもよい。）、アセチル、アロイル、C1-4分枝鎖又は直鎖アルコキシ（部分的に
又は完全にハロゲン化されていてもよい。）、ハロゲン、メトキシカルボニル及
びフェニルスルホニルからなる群より選ばれ; mは0、1又は2であり; rは0、1又は2であり; tは0、1又は2であり; XはO(酸素)又はS(イオウ)である。] 本発明の好ましい下位概念態様は、Ar1が
【００２６】
【化８】
【００２７】 からなる群より選ばれる式(Ｉ)の化合物を含み、 Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである式(
Ｉ)の化合物が更に好ましい。 本発明の更に好ましい下位概念態様は、Ar2がナフチルである式(Ｉ)の化合物
を含んでいる。 本発明のなお更に好ましい下位概念態様は、 Ar2が1-ナフチルであり; LがC1-6飽和又は不飽和分枝鎖又は直鎖炭素鎖であり、ここで、1個以上のメチ
レン基は独立してO、N又はSで置換されていてもよく; ここで、前記連結基は独
立して0〜2個のオキソ基及び1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上の
ハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよく; R1が分枝鎖又は直鎖C1-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキシル(それ
ぞれは部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3個のC1-3アルキル
基で置換されていてもよい。)であり; R3が-COOR4、-CN、-CONR5R6又は-CH2NHR7である、 すぐ前の段落で記載した式(Ｉ)の化合物を含んでいる。
【００２８】 本発明の更に好ましい下位概念態様は、Ar1が5-tert-ブチル-3-チエニル又は5
-tert-ブチル-3-ピロリルである式(Ｉ)の化合物を含んでいる。 本発明のなお更に好ましい下位概念態様は、 LがC1-5飽和炭素鎖であり、ここで、1個以上のメチレン基がO、N又はSで独立
して置換されていてもよく; ここで、前記連結基が0〜2個のオキソ基及び1個以
上の分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
。)で置換されていてもよく、 XがOである、 すぐ前の段落に記載された式(I)の化合物を含んでいる。 Lの特に好ましい実施態様は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プ
ロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノであり、それぞれが置換されていても
よい。
【００２９】 次の化合物は、式(I)の化合物の代表例である。 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-(N-グリシルアミノメチル)-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-(N-グリシルアミノメチル)-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(cis-2,6
-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジ
メチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(2-ジメチルア
ミノメチルジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル] -3-[4-(2-(2-(メトキシメチ
ル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル
)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３０】 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-(N-アセチルアミノメチル)-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキ
ソテトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(3-モルホリン-4-
イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３１】 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メ
チル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3 -チエニル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-
エチル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル
)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(3-(テトラヒドロ
ピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(3-(テトラヒドロ
ピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-(N-アセチルアミノメチル)-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4
-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エ
トキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３２】 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イ
ル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-イソプロピル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル
-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-シクロヘキシル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[5-2-カルボメトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-チエニル]-3-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-3-チエニル]-3-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３３】 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-3-チエニル]-3-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エ
トキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモ
ルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチル
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-
1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホ
リン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-
4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒド
ロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プ
ロピル)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３４】 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチ
ル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチ
ル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)
プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-
2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-
2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキ
シ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロ
ポキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３５】 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-フリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチル
アミノ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-イソプロピル-3-フリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-シクロヘキシル-3-フリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル
-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[5-2-カルボメトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-フリル]-3-[4-(2-モ
ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-3-フリル]-3-[4-(2-モ
ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-3-フリル]-3-[4-(2-モ
ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチル
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３６】 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジ
メチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル
)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル
)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
チオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３７】 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(3-モルホリン-4-
イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メ
チル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エ
チル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル
)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(3-(テトラヒドロ
ピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(3-(テトラヒドロ
ピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エ
トキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００３８】 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イ
ル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-イソプロピル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル
-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-シクロヘキシル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[5-2-カルボメトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3- ピロリル]-3-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-3- ピロリル]-3-[4-(2
-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-3-ピロリル]-3-[4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 又はその薬学的に許容しうる誘導体。
【００３９】 次の化合物は、本発明の好ましい化合物である。 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジ
メチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(2-ジメチルア
ミノメチルジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル -5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００４０】 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００４１】 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
チオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素;
【００４２】 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エ
トキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 又はその薬学的に許容しうる誘導体。
【００４３】 不斉炭素原子を1個以上有する本発明の化合物は、ラセミ体又はラセミ混合物
、1つのエナンチオマー、ジアステレオマー混合物又は個々のジアステレオマー
として存在することができる。これらの化合物の異性体の形のすべてが本発明に
表現的に含まれている。各立体形成炭素は、R又はS配置、又は配置の組合わせで
あってもよい。 式(I)の化合物の一部は、1つを超える互変異性体の形で存在し得る。本発明は
、すべての互変異性体を含んでいる。 本明細書に用いられる用語はすべて、特にことわらない限り、当該技術におい
て既知である通常の意味で理解される。例えば、C1-6アルコキシは、末端が酸素
のC1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ又はヘ
キソキシである。アルキル基はすべて、特にことわらない限り分枝鎖又は直鎖と
して理解される。他の個々の定義は、下記の通りである。 本明細書に用いられる『アロイル』という用語は、『ベンゾイル』又は『ナフ
トイル』を意味するものである。 本明細書に用いられる『ハロゲン』という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨ
ウ素を意味するものである。 本発明の化合物は、当業者によって理解される「化学的に安定な」であると予
想されるものだけである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルバニオ
ン」をもつ化合物は、本発明が企図する化合物ではない。
【００４４】 本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。『薬学的
に許容しうる誘導体』は、本発明の化合物、又は患者に投与する際に本発明の化
合物、その薬理学的に活性な代謝生成物又は薬理学的に活性な残基を与え得る(
直接又は間接に)他の化合物の薬学的に許容しうる塩又はエステルを意味する。 本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩としては、薬学的に許容しうる無機又
は有機酸又は無機又は有機塩基から誘導されたものが含まれる。適切な酸の例と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸
、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
-2-硫酸又はベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容し得な
いがシュウ酸のような他の酸も本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付
加塩を得るのに中間体として用いられる塩の調製に使うことができる。適切な塩
基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土
類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム又はN-(C1-C4 alkyl)4+ 塩が含ま
れる。 更に、本発明の化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。プロド
ラッグとしては、簡単な化学変換の際に変性されて式(I)の化合物を与える化合
物が含まれる。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化又は還元が含まれる。
特に、本発明のプロドラッグを患者に投与するときに、プロドラッグは、式(I)
の化合物に変換することができ、よって所望の薬理的作用を与えることができる
。
【００４５】一般合成法 式(I)の化合物の製造方法は、下記の一般スキームによって製造され得る。 工程1は式(II): Ar1-NH2のアミノ複素環とフェニルクロロホルメートとを反応
させて下記式(V):
【００４６】
【化９】
【００４７】 を有するカルバメート化合物を形成することを含んでいる。 工程2は、工程1からの式(V)のカルバメートと下記式(IV):
【００４８】
【化１０】
【００４９】 を有する芳香族アミンとを反応させて下記式(Ｉ):
【００５０】
【化１１】
【００５１】 (式中、Ar1、Ar2、L、Q及びXは上で定義した通りである。) を有する化合物を形成することを含んでいる。 特に、本発明の化合物は、下記に示される方法A Pによって調製することがで
きる。調製方法は、所望される具体的な化合物によって異なり、適切な方法の選
択は当業者に明らかである。 式IIの所望される中間体アミノ複素環(2)は、当該技術において既知で文献に
記載されている方法によって調製され得る。式IIのアミノ複素環を製造するため
に用いられる方法は、所望される複素環の種類による。下記スキームに一般法を
示す。化合物OCN-Ar2-L-Q又はNH2-Ar2-L-Qは市販のものでもよく、当業者に既知
の方法で調製されてもよい。具体例は、下記合成手順の項に含まれている。 下記の例は、例示であり、当業者が認識しているように個々の化合物に必要と
される具体的な試薬又は条件は変化させ得る。下記スキームに用いられる中間体
は、市販のものか又は当業者によって市販の物質から容易に調製されたものであ
る。
【００５２】合成手順 1-[2-カルボメトキシ-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(1)の調製: 方法 A: メチル5-アルキル-3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(2)は、メチルチ
オグリコレート(3)と2-アルキル-2-クロロアクリロニトリル(4)の塩基触媒縮合
から調製される。好ましい塩基はナトリウムメトキシドである。好ましい溶媒は
メタノールであり、好ましい反応温度は50〜90℃である。生成物の精製は、再結
晶、蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーによって達成される。この3-アミノ
チオフェン(2)は、塩基の存在下にフェニルクロロホルメートで処理される。好
ましい溶媒はTHFである。得られたチオフェンフェニルカルバメート(5)は、トリ
エチルアミンのような塩基と共にDMSO中で芳香族アミン(6)と反応させて生成物(
1)を得、これは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーで精製される。
【００５３】
【化１２】
【００５４】 方法 B: 3-アミノチオフェン(2)を塩化メチレンと水性重炭酸ナトリウムに溶解し、0℃
に冷却する。ホスゲンを添加し、水層からチオフェンイソシアネート(7)を分離
し、乾燥し、芳香族アミン(6)と塩基、例えば、トリエチルアミンとをTHFのよう
な非プロトン性溶媒中で反応させて尿素生成物(1)を得る。
【００５５】
【化１３】
【００５６】 方法 C: 芳香族アミン(6)を塩化メチレンと水性重炭酸ナトリウムに溶解し、0℃に冷却
する。ホスゲンを添加し、水層から芳香族イソシアネート(8)を分離し、乾燥し
、チオフェンアミン(2)と反応させて尿素生成物(1)を得る。
【００５７】
【化１４】
【００５８】 1-[2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(10)の調
製 方法 D: 2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-アミノチオフェン(13)は、メチル5-アル
キル-3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(2)からアミノ基とベンジルクロ
ロホルメートとをトルエンのような非プロトン性溶媒と炭酸ナトリウムのような
塩基中で反応させることにより調製される。得られたメチル3-(N-カルボベンジ
ルオキシアミノ)-5-アルキルチオフェン-2-カルボキシレート(11)は、メタノー
ルのようなプロトン性溶媒中メチルアミンとNaCNで高温の密封容器内で処理され
る。好ましい温度は、50〜90℃である。2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-(N
-カルボベンジルオキシアミノ)チオフェン(12)の精製は、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで達成される。カルボベンジル基の除去は、酢酸中HBrで達成され、ア
ミン(13)を得る。このアミンによる尿素形成は、上記方法A、B又はCで達成され
、1-[2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(10)が
得られる。
【００５９】
【化１５】
【００６０】 1-[2-(N-アセチルアミノメチル)-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(14
)の調製 方法 E: 1-[2-(アミノメチル)-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(15)は、 メ
チルアミンをアンモニアに置き換えることにより方法Dによって調製される1-[2-
カルバモイル-5-アルキル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(16)をTHFのような非
プロトン性溶媒中ボランのような水素化物還元剤で50〜90℃のような高温におい
て処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより調製される
。アミド(16)は、このアミンをN-カルボ-tert-ブトキシグリシン(17)のようなN-
保護グリシンと標準ぺプチド形成試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドやヒドロキシベンゾトリアゾールと共にTHFのような非プロトン性溶媒中でカ
ップリングし、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより調
製される。N-アセチル生成物(14)の形成は、(16)を酸で処理してアミン(17)を得
、続いて塩化アセチルや酢酸無水物のようなアシル化剤とTHFのような非プロト
ン性溶媒中で反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより達
成される。
【００６１】
【化１６】
【００６２】 1-[2-カルボメトキシ-5-アルキル-3-フリル]-3-[アリール]尿素(18)の調製 方法 F: 5-アルキルフラン-2-カルボキシレート(19)は、2-アルキルフラン(20)をTHFの
ような非プロトン性溶媒中ブチルリチウムのような強塩基で-78〜0℃の温度にお
いて処理し、二酸化炭素で急冷することにより調製される。メチル5-アルキル-3
-アミノフラン-2-カルボキシレート(21)は、5-アルキルフラン-2-カルボキシレ
ート(19)をTHFのような非プロトン性溶媒中ブチルリチウムのような強塩基で-78
〜0℃の温度において処理し、トシルアジドで急冷することにより調製される。
カルボン酸はメタノール中TMSCHN2でエステル化され得てメチル5-アルキル-3-ア
ミノフラン-2-カルボキシレート(22)が得られる。このアミンによる尿素形成は
上記方法A、B又はCによって達成され、1-[2-カルボメトキシ-5-アルキル-3-フリ
ル]-3-[アリール]尿素(18)が得られる。
【００６３】
【化１７】
【００６４】 1-[2-カルボメトキシ-5-アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素(23)の調製 方法 G: メチル5-アルキルピロール-2-カルボキシレート(24)は、メチルピロール-2-カ
ルボキシレート(25)をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒と2-クロロ-2-
メチルプロパンのようなクロロアルカン中AlCl3のようなルイス酸で処理するこ
とにより調製される。この生成物(24)のニトロ化は、発煙硝酸で達成され、メチ
ル5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(26)を得、これをメタノー
ルのようなプロトン性溶媒中パラジウム触媒で水素添加し、シリカゲルクロマト
グラフィーで精製するとメチル5-アルキル-3-アミノピロール-2-カルボキシレー
ト(27)が得られる。このアミンにより方法上記A、B又はCで尿素形成すると1-[2-
カルボメトキシ-5-アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素(23)が得られる。
【００６５】
【化１８】
【００６６】 1-[2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素(28)の調
製 方法 H: 5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(29)は、上で調製した5-ア
ルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(26)からTHF、メタノール又は水
のような溶媒混合液中水酸化ナトリウムのようなアルカリで50〜90℃の温度にお
いて処理することにより調製される。生成物の精製は、摩砕又はシリカゲルクロ
マトグラフィーで達成される。5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレー
ト(29)の2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-ニトロピロール(30)への変換は、
THFやDMFのような非プロトン性溶媒中EDCIのようなメチルアミン及びアミド形成
試薬で処理することにより達成される。2-メチルカルバモイル-5-アルキル-3-ア
ミノピロール(31)は、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中パラジウム触媒の
存在下にニトロ基を還元することにより調製される。このアミン(31)による尿素
形成は、上記のように方法A、B又はCで達成され、1-[2-メチルカルバモイル-5-
アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素(28)が得られる。
【００６７】
【化１９】
【００６８】 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素 (32
)の調製 方法 I: メチル1-メチル-5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(33)は、
メチル5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(26)を塩化メチレンの
ような非プロトン性溶媒と水の混合液中臭化ベンジルトリブチルアンモニウムの
ような相転移触媒と硫酸ジメチルのようなメチル化剤と共にNaOHのようなアルカ
リで処理することにより調製される。好ましい温度は0〜25℃である。 メチル1-
メチル-5-アルキル-3-ニトロピロール-2-カルボキシレート(33)の精製は、シリ
カゲルクロマトグラフィーで達成される。ニトロ基の還元は、水素とパラジウム
触媒、例えば、パラジウム/炭素で完結される。このアミン(34)による尿素形成
は、上記のように方法A、B又はCで達成され、1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-
アルキル-3-ピロリル]-3-[アリール]尿素(32)が得られる。
【００６９】
【化２０】
【００７０】 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(35)の調製
方法 J: 2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-アミノチオフェン(36)は、DMFのような非
プロトン性溶媒とトリエチルアミンのような塩基中でメチルシアノアセテート(3
7)と3,3-ジメチルブチルアルデヒド(38)とイオウを縮合することにより調製され
る。生成物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで達成される。このアミン
(36)による尿素形成は、上記のように方法A、B又はCによって達成され、1-[2-カ
ルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[アリール]尿素(35)が得られる。
【００７１】
【化２１】
【００７２】 H2N-Ar2-L-Q (IV) = 1-アミノ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン(
39)の調製 方法 K: 4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(40)は、THFのような非プロトン性溶媒中n-ブチ
ルリチウムのような塩基で中和させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート((BOC)2O)
と-78〜-25℃の温度で反応させる。生成物4-tert-ブチルオキシカルボニルアミ
ノ-1-ナフトール(41)は、粉末炭酸カリウムと共にアセトニトリルのような非プ
ロトン性溶媒中4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩で60〜80℃の温度でアルキ
ル化される。生成物4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(2-(モルホリン-4
-イル)エトキシ)ナフタレン(42)の精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで達
成される。BOC保護基の除去は、ジオキサンのような非プロトン性溶媒中HClで達
成され、塩酸塩として1-アミノ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン
(39)が得られる。
【００７３】
【化２２】
【００７４】 H2N-Ar2-L-Q (IV) = 1-アミノ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ナフタレン(43)の
調製 方法 L: 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ナフトール(41)は、アセトニトリル
のような非プロトン性溶媒中粉末の炭酸カリウムのような塩基と共に4-クロロメ
チルピリジン塩酸塩で60〜80℃の温度においてアルキル化される。生成物4-tert
-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピリジン-4-イルメチル)ナフタレン(44)の
精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで達成される。BOC保護基の除去は、ジ
オキサンのような非プロトン性溶媒HClで達成され、塩酸塩として1-アミノ-4-(
ピリジン-4-イルメトキシ)ナフタレン(43)が得られる。
【００７５】
【化２３】
【００７６】 H2N-Ar2-L-Q (IV) = 1-アミノ-4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ
)ナフタレン(45)の調製 方法 M: 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ナフトール(41)は、アセトニトリル
のような非プロトン性溶媒中粉末炭酸カリウムのような塩基と共に1-ブロモ-2-
クロロエタンで60〜80℃においてアルキル化される。生成物4-tert-ブチルオキ
シカルボニルアミノ-1-(2-クロロエトキシ)ナフタレン(46)の精製は、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで達成される。4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-
(2-クロロエトキシ)ナフタレン(46)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-
(2-ヨードエトキシ)ナフタレン(47)への変換は、アセトンのような非プロトン性
溶媒中NaIで高温において達成される。(47)をDMFのような非プロトン性溶媒とジ
イソプロピルエチルアミン(DIPEA)中チオモルホリンで処理すると、4-tert-ブチ
ルオキシカルボニルアミノ-1-(2-(チオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン
(48)が得られる。そのチオモルホリンを酸化して4-tert-ブチルオキシカルボニ
ルアミノ-1-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン(49)を得
ることは、エタノールのようなプロトン性溶媒中過ヨウ素酸ナトリウムで0〜25
℃の温度で達成される。生成物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで行わ
れる。(49)のBOC保護基の除去は、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中ト
リフルオロ酢酸で行われ、1-アミノ-4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エ
トキシ)ナフタレン(45)が得られる。
【００７７】
【化２４】
【００７８】 H2N-Ar2-L-Q (IV) = 1-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)メトキシ)ナフタレ
ン(50)の調製 方法 N: 4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(40)は、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒
中水性重炭酸ナトリウムのような塩基で中和し、THFのような非プロトン性溶媒
中3,4-ジメトキシベンジルアルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルア
ゾジカルボキシレート(DEADC)を0〜25℃の温度で反応させる。1-アミノ-4-(3,4-
ジメトキシフェニル)メトキシ)ナフタレン(50)の精製は、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで行われる。
【００７９】
【化２５】
【００８０】 (1)(式中、Ar2-L-Q = 3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)プロピン-1-イル)
ナフタール-1-エン(51))の調製 方法 O: テトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピラン(52)は、THFのような非プロ
トン性溶媒中n-ブチルリチウムのような強塩基で-78〜25℃の温度において処理
されるとともに塩化トリブチルスズで急冷され、トリブチルスズ誘導体(53)が得
られる。(53)とIVとして1-アミノ-4-ブロモナフタレンを用いた方法A、B又はCに
記載されたように調製されたブロモナフタレン尿素(54)とをBHTとパラジウム(0)
触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に
トルエンのような非プロトン性溶媒中100〜110℃でカップリングすると、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した後に生成物(51)が得られる。
【００８１】
【化２６】
【００８２】治療的使用法 本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的に遮断するも
のである。サイトカイン産生抑制は、過剰のサイトカイン産生と関連がある様々
な疾患、例えば、炎症を含む疾患や病状を予防又は治療するのに魅力のある手段
である。従って、本発明の化合物は、そのような症状に有効である。それらは、
骨関節症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、
乾癬、移植片対宿主反応による症状、紅斑性狼瘡及びインスリン依存性糖尿病を
含むがこれらに限定されない慢性炎症性疾患を包含する。本発明の化合物は、ま
た、種々の病原体に対する応答のような高レベルの炎症誘発性サイトカインの活
性と関連がある他の疾患にも使用し得る。上で挙げたものに関係しない慢性関節
リウマチ、トキシック・ショック症候群、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多く
の自己免疫疾患が発明の背景に述べられている。 更に、サイトカイン産生抑制剤である本発明の化合物は、誘導シクロオキシゲ
ナーゼ(COX-2)発現を遮断すると考えられる COX-2発現は、サイトカインによっ
て増強されることがわかっており、炎症に関与するシクロオキシゲナーゼのイソ
型であると思われる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 8
9, 4888.)。従って、本発明の新規な化合物は、家族性NSAIDのようなCOX阻害剤
で現在治療されている疾患に対して効能があると考えられる。これらの疾患とし
ては、急性疼痛又は慢性疼痛、又は炎症や心臓血管疾患の症状が含まれる。
【００８３】 発明の背景で述べたように、IL-8は、炎症又は損傷の部位に好中球の流入に役
割を果たしている。従って、本発明の態様においては、更に、本発明の化合物は
、単独の又は血栓溶解治療後の卒中や心筋梗塞、温熱障害、成人呼吸窮迫症候群
(ARDS)、外傷による続発性多臓器不全、急性糸球体腎症、急性炎症成分による皮
膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、血液透析、白血球除去、顆粒
球輸血合併症候群又は壊死性腸炎のような主として好中球が仲介する疾患に有効
であることができる。 治療的使用については、本発明の化合物は、慣用の剤形で慣用の方法において
投与することができる。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、
注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が含まれるがこれらに限定されない。 本発明の化合物は、単独で又は他の有効成分を含む、抑制剤の安定性を高める
、ある実施態様においては抑制剤を含む医薬組成物の投与を容易にする、溶解又
は分散を高める、阻害活性を高める、治療を補助する等の補助剤と併用して投与
することができる。有利には、その併用治療は、慣用の治療剤のより少量の用量
を用いるので、単独治療としてその薬剤を用いる場合に受ける毒性の可能性や不
利な副作用が回避される。本発明の化合物は、慣用の治療剤又は他の補助剤と共
に単一の医薬組成物へ物理的に混合することができる。有利には、本化合物は、
単一剤形で投与することができる。一部の実施態様においては、そのような化合
物の併用を含む医薬組成物は、少なくとも約5% 、更に好ましくは少なくとも約2
0% の式(I)の化合物 (w/w)又はその組合わせを有する。式(I)の化合物の最適% (
w/w)は、異なってもよく、当業者の権限の範囲内である。また、本化合物は、別
個に投与することもできる(連続か又は併用して)。別個の投与は、投与法の著し
い融通性が可能である。
【００８４】 上記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知の薬学的に許容しうる
担体又は補助剤が含まれる。これらの担体や補助剤としては、例えば、イオン交
換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝
物質、水、塩又は電解質又はセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形とし
ては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、ロゼンジ剤、
シロップ剤、再構成性粉末、顆粒剤、坐薬又は経皮貼布剤が含まれる。そのよう
な剤形を調製する方法は既知である(例えば、H.C. Ansel & N.G. Popovish, 医
薬品の剤形とドラッグデリバリーシステム, 5th ed., Lea and Febiger (1990)
を参照されたい)。用量レベルと規格は、当該技術においてよく認識され、具体
的な患者に適した有効な方法や技術から当業者が選ぶことができる。一部の実施
態様においては、用量レベルは、70 kgの患者に対して約10〜1000 mg/投与量の
範囲にある。1日1回が十分であってもよいが、1日5回まで投与されてもよい。経
口投与については、2000 mg/日まで必要とされてもよい。当業者が理解するよう
に、具体的な要因によってはこれより少量又は多量の投与が必要とされてもよい
。 例えば、個々の用量と治療法は、患者の全身状態、患者の障害又は素因の重
篤度又は経過、治療する医師の判断のような要因に左右される。
【００８５】 生物学的性質の評価 THP細胞におけるTNF産生抑制 サイトカイン産生抑制は、リポ多糖刺激THP細胞中のTNFα阻害を測定すること
により観察され得る。すべての細胞と試薬を、追加のL-グルタミン(全量: 4 mM)
、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)及びウシ胎児血清(FB
S, 3%) (GIBCO、すべて最終濃度)で補足したフェノールレッドとL-グルタミンを
含むRPMI 1640で希釈する。無菌条件下で分析が行われ、試験化合物の調製のみ
非無菌条件下で行われる。最初の保存液は、DMSO中で調製され、続いて所望の最
終分析濃度より高い2倍のRPMI 1640に希釈される。集密的THP.1細胞(2×106細胞
/ml、最終濃度; アメリカンタイプカルチュアカンパニー、メリーランド州ロッ
クビル)を125μlの試験化合物(2倍に濃縮)又はDMSO賦形剤(対照、ブランク)を含
有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(コスター(Costar) 3790; 滅菌
)に添加する。DMSO濃度は0.2% 最終濃度を超えてはならない。細胞混合液を37℃
、5% CO2で30分間プレインキュベートした後、リポ多糖(LPS; 最終濃度1μg/ml;
Siga L-2630、大腸菌血清型0111.B4; 内毒素検査済蒸留水中の1 mg/ml保存液と
して-80℃で保存)で刺激する。ブランク(刺激せず)はH2O賦形剤を投与する。最
終インキュベーション量は250μlである。一夜インキュベーション(18〜24 hr)
は上記のように進める。プレートを5分間、室温、1600 rpm (400×g)で遠心分離
することにより分析を終えるべきである。次に上清を移して96ウェルプレートを
洗浄し、市販のELISAキット(バイオソース(Biosource) #KHC3015、カリフォルニ
ア州カマリロ)でヒトTNFαを分析するまで-80℃で保存する。データを非直線回
帰(ヒル方程式)で分析してSASソフトウェアシステム(SASインスティテュート社
、ノースカロライナ州ケアリー)を用いて用量応答曲線を作成する。IC50計算値
は、最高TNFα産生の50% 減少を引き起こす試験化合物の濃度である。
【００８６】 本発明の好ましい化合物は、本分析においてIC50 < 10μMである活性を有する
。 他のサイトカインの抑制 末梢血単核細胞、適当な刺激、及び具体的なサイトカインの市販のELISAキッ
トを用いた同様の方法によって、好ましい化合物でIL-1β、GM-CSF、IL-6又はIL
-8の阻害が証明され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 29/02 29/02 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 307/68 307/68 (72)発明者 ヒッキー ユージーン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ウッドバリー ドライヴ ５ (72)発明者 リーガン ジョン アール アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10538 ラーチモント ロッキングストーン ア ヴェニュー 287 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C037 MA01 MA02 4C069 AC07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA36 ZA51 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB05 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZC35

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容しうる誘導
    体。 【化１】 [式中、 Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
    アゾール、フラン、及びチオフェンからなる群より選ばれ; ここで、Ar1は1つ以
    上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく; Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
    、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベ
    ンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、それぞれは1〜3個
    のR10基で置換されていてもよく; LはC1-10飽和又は不飽和分枝鎖又は直鎖炭素鎖であり; ここで、1つ以上のメ
    チレン基は独立してO、N又はSで置換されていてもよく; ここで、Lは独立して0
    〜2個のオキソ基又は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1個以上のC1-4 分枝鎖又は直鎖アルキルで置換されていてもよく; Qは a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾー
    ル、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサ
    ゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（それぞれはハロゲン、C1-6ア
    ルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ又はジ(C1-3アルキル)アミノ、C1-6 アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（ここで、フェニル環はハロゲン、C1-6アル
    キル及びC1-6アルコキシからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されていても
    よい。）からなる群より選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい。); b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-
    ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
    スルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘ
    キサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンス
    ルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチ
    レンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（それぞれはC1-6アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、モノ又はジ(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フ
    ェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群より選
    ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい。); 及び c) C1-6アルコキシ、第二級アミン又は第三級アミン（ここで、アミノ窒素
    はC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキル、フェニルアミノ（ここで、フェニ
    ル環はハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ又はジ(C1-3アルキル)ア
    ミノからなる群より選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい。）、C1-6アル
    キル-S(O)r、フェニル-S(O)t (ここで、フェニル環はハロゲン、C1-6アルコキシ
    、ヒドロキシ又はモノ又はジ(C1-3アルキル)アミノからなる群より選ばれた1〜2
    個の基で置換されていてもよい。）からなる群より選ばれた基に共有結合してい
    る。) からなる群より選ばれ; R1は a) C3-10分枝鎖又は直鎖アルキル（部分的に又は完全にハロゲン化されてい
    てもよく、1〜3個のフェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジル、ピラ
    ジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリ
    ル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれたヘテロシクリル
    基で置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記群より選ばれたヘテロ
    シクリルは各々ハロゲン、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 分枝鎖又は直鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロ
    キシ、シアノ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ
    、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる0〜5
    個の基で置換されている。）; b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
    、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
    プタニルからなる群より選ばれるC3-7シクロアルキル（部分的に又は完全にハロ
    ゲン化されていてもよく、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい。）
    、又はそのシクロアルキル基の類縁体（ここで、1〜3個の環メチレン基は独立し
    てO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHより選ばれた基で置換されている。); c) C3-10分枝鎖アルケニル(部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよ
    く、1〜3個のC1-5分枝鎖又は直鎖アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はヘテ
    ロシクリル基で置換されていてもよく、そのヘテロシクリル基は各々独立してピ
    リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
    、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる
    群より選ばれ、そのフェニル基、ナフチル基又はヘテロシクリル基は各々ハロゲ
    ン、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝鎖又は直鎖アルキ
    ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
    クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
    ニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 アルコキシ、NH2C(O)及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルより選
    ばれた0〜5個の基で置換されている。); d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
    ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
    ルからなる群より選ばれるC5-7シクロアルケニル（ここで、そのシクロアルケニ
    ル基は1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい。); e) シアノ; 及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル からなる群より選ばれ; R2は水素、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝鎖又は直
    鎖アルキル、アセチル、アロイル、部分的に又は完全にハロゲン化されていても
    よいC1-4分枝鎖又は直鎖アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニ
    ルスルホニルからなる群より選ばれ; R3はハロゲン、-COOR4、-CN、-CONR5R6又は-CH2NHR7であり; R4は水素又はC1-4-アルキルであり; R5は水素であり; R6はメチルであり; R7は水素、メチル又は-C(O)R8であるり; R8は水素又はメチル（N(R9)2又はCOOR9で置換されていてもよい。)であり; R9はC1-6-アルキルであり; R10はC1-6分枝鎖又は直鎖アルキル（部分的に又は完全にハロゲン化されてい
    てもよい。）、アセチル、アロイル、C1-4分枝鎖又は直鎖アルコキシ（部分的に
    又は完全にハロゲン化されていてもよい。）、ハロゲン、メトキシカルボニル及
    びフェニルスルホニルからなる群より選ばれ; mは0、1又は2であり; rは0、1又は2であり; tは0、1又は2であり; XはO又はSである。]
  2. 【請求項２】 Ar1が 【化２】 からなる群より選ばれる、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はイ
    ンデニルである、請求項2記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ar2がナフチルである、請求項3記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ar2が1-ナフチルであり; LがC1-6飽和又は不飽和分枝鎖又は直鎖炭素鎖であり、ここで、1個以上のメチ
    レン基は独立してO、N又はSで置換されていてもよく; ここで、Lは独立して0〜2
    個のオキソ基及び1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上のハロゲン原
    子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよく; R1が分枝鎖又は直鎖C1-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキシル(それ
    ぞれは部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3個のC1-3アルキル
    基で置換されていてもよい。)であり; R3が-COOR4、-CN、-CONR5R6又は-CH2NHR7である、請求項4記載の化合物。
  6. 【請求項６】 LがC1-5飽和炭素鎖であり、ここで、1個以上のメチレン基が
    O、N又はSで独立して置換されていてもよく; ここで、前記連結基が0〜2個のオ
    キソ基及び1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上のハロゲン原子で置
    換されていてもよい。)で置換されていてもよく、 XがOである、請求項5記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Lがプロポキシ、エトキシ又はメトキシであり、それぞれが0
    〜2個のオキソ基及び1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上のハロゲ
    ン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい、請求項6記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Lがオキソ基と1個以上のC1-4 分枝鎖又は直鎖アルキル（1
    個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよいエト
    キシである、請求項7記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Lがメチル又はプロピルであり、それぞれが0〜2個のオキソ
    基及び1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキル（1個以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよい。)で置換されていてもよい、請求項6記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 LがC3-5アセチレン（0〜2個のオキソ基と1個以上のハロゲ
    ン原子で置換されていてもよい1個以上のC1-4 分枝鎖又は直鎖アルキルとで置
    換されていてもよい。)である、請求項6記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Lがメチルアミノ（オキソ基と1個以上のハロゲン原子で置
    換されていてもよい1個以上のC1-4分枝鎖又は直鎖アルキルとで置換されていて
    もよい。)である、請求項6記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ar1が5-tert-ブチル-3-チエニル及び5-tert-ブチル-3-ピ
    ロリル（それぞれが上記請求項5で定義したR1又はR3で置換されていてもよい。)
    からなる群より選ばれる、請求項5記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 下記の化合物からなる群より選ばれた化合物、又はその薬
    学的に許容しうる誘導体。 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
    エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジ
    メチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(2-ジメチルア
    ミノメチルジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
    ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
    モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
    ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
    ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
    ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[3-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-2-チエニル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
    ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
    ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
    ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
    キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
    メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
    ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
    ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-チエニル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
    シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-
    エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-モルホリ
    ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモル
    ホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソチオ
    モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
    チオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラ
    ン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(テトラヒドロ
    ピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテトラヒ
    ドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソテト
    ラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[1-メチル-2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(1-オキソ
    テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メト
    キシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-
    メトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エ
    トキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イ
    ル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-カルボメトキシ-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフ
    ェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素; 1-[2-メチルカルバモイル-5-tert-ブチル-3-ピロリル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキ
    シフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]尿素。
  14. 【請求項１４】 炎症性疾患の治療方法であって、請求項1記載の化合物の
    治療的に有効な量をかかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、前
    記方法。
  15. 【請求項１５】 炎症性疾患が骨関節症、多発性硬化症、ギラン・バレー症
    候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主反応による症状、紅斑性
    狼瘡及び糖尿病からなる群より選ばれる、請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】 自己免疫疾患の治療方法であって、請求項1記載の化合物
    の治療的に有効な量をかかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、
    前記方法。
  17. 【請求項１７】 該自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、トキシック・ショッ
    ク症候群、糖尿病及び炎症性腸疾患からなる群より選ばれる、請求項16記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】 骨粗鬆症、アルツハイマー病、急性疼痛及び慢性疼痛から
    なる群より選ばれる、サイトカインによって直接又は間接に仲介される疾患の治
    療方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量をかかる治療を必要
    としている患者に投与する段階を含む、前記方法。
  19. 【請求項１９】 卒中、心筋梗塞、温熱障害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、
    外傷による続発性多臓器不全、急性糸球体腎症、急性炎症成分による皮膚病、急
    性化膿性髄膜炎、血液透析、白血球除去、顆粒球輸血合併症候群及び壊死性腸炎
    からなる群より選ばれる好中球仲介疾患の治療方法であって、請求項1記載の化
    合物の治療的に有効な量を治療を必要としている患者に投与する段階を含む、前
    記方法。
  20. 【請求項２０】 下記式(I): 【化３】 （式中、Ar1、Ar2、L及びQは請求項1で定義した通りであり、XはOである。） を有する請求項1記載の化合物の製造方法であって、 (a) 式(II): Ar1-NH2を有するアミノ複素環とフェニルクロロホルメートとを
    適当な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて下記式(V): 【化４】 を有するカルバメート化合物を形成する工程、及び (b) 工程(a)からの式(V)のカルバメート化合物と下記式(IV): 【化５】 を有するアリールアミンとを適当な塩基の存在下に適切な極性溶媒中で反応させ
    て式(Ｉ)の化合物を形成する工程を含む、前記方法。
  21. 【請求項２１】 請求項1記載の化合物の薬学的に有効な量を含む医薬組成
    物。
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