DE3820420A1 - 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung - Google Patents

6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung

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DE3820420A1
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Marco Alpegiani
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Proteaseinhibitoren, insbesondere human-Leukozytenelastase(HLE)-Inhibitoren, die geeigneten sind zur Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Entzündungserkrankungen und degenerativen Krankheiten, die zurückgehen auf proteolytische Enzyme, insbesondere Emphysen und rheumatoide Arthritis.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen Penem-3-carbonsäureester, die eine alpha- oder beta­ gerichtete Seitenkette an C₆ aufweisen. Diese Verbindungen sind teilweise neu, zum Teil bekannt als Zwischenprodukte der korrespondierenden Penem-3-carbonsäuren (die wiederum bekannt sind als antibakterielle Agenzien; jedoch keine protease-inhibierende Aktivität besitzen). Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungserscheinungen und degenerativen Zuständen, insbesondere wie sie durch proteolytische Enzyme verursacht werden können. Die Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der Formel (I):
worin R¹ bedeutet:
(1) Chloro, Bromo oder Fluoro;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl, wie Benzyl, p-Aminobenzyl oder p-Tolyl, oder Adamantyl bedeutet;
R² bedeutet:
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl;
worin A eine Gruppe, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl darstellt; oder
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung bedeutet, und m die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat; und
R³ bedeutet:
worin A′ darstellt:
  • (i) einen organischen Rest, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert mit Fluoro; Benzyl; und Phenyl, und zwar entweder nichtsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen oder Atomen, ausgewählt aus Nitro, Amino, Aminomethyl, Azidomethyl, (N-Pyridinio)methyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Chloro; oder
  • (ii) ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, und welcher entweder nichtsubstituiert oder substituiert ist mit einem Atom oder einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, wie Chlor, C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; und n entweder 1 oder 2 bedeutet;
(2) CH₂Z, worin Z bedeutet:
  • (i) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoffatom erfolgt, und welcher nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; oder
  • (ii) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, N-Pyridinio, Hydroxymethyl oder Hydroxy;
(3) substituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl, wie alpha-Methyl-phenyl;
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄-Acyloxy) (C₁-C₄alkyl), wie CH₃COO(CH₂)₃;
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet:
R₄ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, 5- oder 6gliedrig, gesättigt und ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy; oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ darstellt: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
  • (b) CH₂SA′,
    (c) CH₂OA′,
    (d) CH₂A′,
    (e) OZ oder SZ,
    (f) Carboxy,
    (g) COOA,
    (h) COA′′,
    (i) nichtsubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl,
    (j) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die =CH-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy,
    (k) Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl,
    (l) Amino(C₁-C₄-alkyl), wie 1-Aminoethyl oder Aminomethyl oder
    (m) (N-Phthalimido)-, (N-Succinimido)- oder (N-Methylamino)-methyl, wobei A, A′, A′′ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
Die C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- und Arylgruppen in den Definitionen (2), (3), (4) und (5) von R¹, (1) und (2) von R² und (3), (7), (8) und (9) von R³ können entweder nichtsubstituiert oder substituiert sein mit Resten, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Cyano, Carboxy, Sulfoamino, Amino, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Guanidino, C₁- oder C₂-Aminoalkyl, C₁-C₃-Carbamoylalkyl und C₁-C₃-Carbamoyloxyalkyl, wobei die Amino-, Guanidino-, Carbamoyl- und Carbamoyloxyreste gegebenenfalls am Stickstoffatom bzw. den Stickstoffatomen substituiert sein können mit einer oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen; Methylsulfonyl; Azido; C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl; Acetyloxymethyl; Trifluoroacetyloxymethyl; Carboxymethyl; (C₁-C₄-Alkoxy)carbonylmethyl; Hydroxy; acetyliertes
wobei A die vorstehend angegebene Bedeutung hat; und Formyloxy.
Wenn R₁ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, so sind besonders bevorzugte Substituenten für die Alkylgruppe Fluoro, Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Methoxy, Methoxycarbonyloxy, Benzyloxycarbonyloxy und p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy; wenn R² Benzyl darstellt, so sind bevorzugte Substituenten für die Benzylgruppe Nitro oder Methoxy in ortho- oder para-Stellung oder o,p-Dimethoxy; wenn R³ Phenyl bedeutet, so sind bevorzugte Substituenten für die Phenylgruppe Methyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, Acetyloxymethyl, Trifluoracetyloxymethyl, Chloro und Methoxy; wenn R³ die Gruppe
darstellt, wobei A′ einen heterocyclischen Ring bedeutet, so ist dieser Ring vorzugsweise Tetrazol, 1,3,4-Thiadiazol, Tetrazolo[1,5-delta]pyridazin, 1,3-Thiazol.
Die C₁-C₄-Alkyl- und C₁-C₄-Alkoxygruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen darstellen. C₁-C₄-Alkyl kann bedeuten: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl. Die C₁-C₄-Alkoxygruppe kann darstellen: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, oder tert.-Butoxy. Eine bevorzugte C₂-C₄-Acyloxygruppe ist Acetoxy. Halogen ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor. Bevorzugte hetereocyclische Ringe sind Tetrazol, Triazol, 1,3,4-Thiadiazol, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin, 1,3-Thiazol und Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Furan, Oxazol, Indol.
Nach einer Ausführungsform wird in der Formel (I) R¹ ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl, (1R)-Hydroxyethyl, (1R)-Fluorethyl, Benzyloxycarbonyloxymethyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl,2-(Acetoxy)ethyl, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl, [(1R)-Benzoyloxycarbonyloxyethyl], [(1R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl], [(1R)-Phenylacetyloxyethyl] und Methoxy; R² wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert.-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl und tert.-Butoxycarbonylbenzyl; und R₃ wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonylmethyl, Phenylsulfinylmethyl, Phenylsulfonylmethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-(Trifluormethyl)phenyl und p-(Trifluoracetoxymethyl)phenyl.
Nach einer anderen Ausführungsform bedeutet in Formel (I) R¹ CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, OCH₃, OPh,
worin Ph Phenyl, pNB p-Nitro-benzyl und R Methyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder p-Aminobenzyl bedeuten;
R² folgende Bedeutung hat:
(3′) Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit OCH₃, CO₂H, CO₂Et, CO₂Me, CO₂-tert.-Butyl, CH₂CO₂H, CH₂CO₂Me oder CH₂CO₂-tert.-Butyl; oder
(4′) CH₂CH₂B′, wobei B′ Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet; und
R³ darstellt:
(1′) -CH₂-SO-Y oder -CH₂-SO₂-Y, wobei Y Methyl, CH₂F, Benzyl, Phenyl oder p-Nitro-phenyl bedeutet;
(2′) -CH₂Het, worin Het bedeutet:
gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, Phenyl, Benzyl oder Halogen;
(4′) (CH₂)₂OCOCH₃;
(5′) -CH(CH₃)NH₂ oder -CH₂CH(CH₃)-NH₂
(7′) -COA′′, worin A′′ für C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
(9′) -CH=CH-R′₇, worin R′₇ bedeutet: -CO₂H; -CO₂A, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung hat; -CH₂OCOCH₃; -CH₂OCONH₂; -CH₂OCONHbenzyl; -CH₃OCONHCH₂CO₂H oder ein Ester desselben; -CH₂OCObenzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, CH₂CO₂H oder ein Ester desselben, CO₂H oder ein Ester desselben, Aminomethyl, Amino oder
wobei R₄, R₅ und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze, die sich ergeben durch Addition einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, wenn die Verbindungen (I) eine salzbildende Gruppe aufweisen, insbesondere eine Carboxy-, Amino- oder quaternäre Ammoniumgruppe.
In den Formeln der vorliegenden Beschreibung weist eine gestrichelte Linie () daraufhin, daß der Substituent in der alpha-Konfiguration vorliegt, i. e. unter der Ringebene; eine keilförmige Linie () weist daraufhin, daß der Substituent in der beta-Konfiguration vorliegt, i. e. oberhalb der Ringebene; und eine wellenförmige Linie () bedeutet, daß der Substituent entweder in der alpha-Konfiguration oder in der beta-Konfiguration oder in beiden, wie in einem razemischen Gemisch, vorliegen kann.
Spezifische Beispiele bevorzugter Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend aufgeführt:
Bz bedeutet Benzyl; pNB bedeutet p-Nitro-benzyl.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können nach einem Verfahren hergestellt werden, das eine thermische Cyclisierung eines Phosphoran-thioesters der Formel (II) umfaßt:
worin R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, X Phenyl, Methoxy oder Ethoxy darstellt, und R2′ entweder die Bedeutung von R², wie sie vorstehend definiert ist, hat oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Penem-Verbindung der Formel (I′):
worin R¹, R2′ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; Entfernen der Carboxy-Schutzgruppe, sofern diese vorliegt, und Austausch dieser Gruppe durch eine R²-Gruppe durch Veresterung, wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat; und - sofern dies gewünscht wird - Umwandeln einer auf diese Weise erhaltenen Penem-Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Die thermische Cyclisierung des Phosphoran-thioesters der Formel (II) erfolgt durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel, e. g. Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von 15°C bis Rückflußtemperaturen.
Wenn R2′ eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, so ist diese vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Trichlorethyl. Die Entfernung von derartigen Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (I′) erfolgt nach üblichen Methoden, wie z. B. durch Transallylierung mit Hilfe von Palladium, wenn R2′ Allyl bedeutet (in bezug auf die experimentellen Bedingungen wird auf P. D. Jeffrey und S. W. McCombie, J. Org. Chem. 1982, 47, 587; R. Deziel, Tetrahedron lett. 1987, 28, 4371 verwiesen); Hydrogenolyse (Hydrospaltung), insbesondere über Palladium auf Holzkohle, wenn R2′ p-Nitrobenzyl bedeutet; Einwirkung von Lewis-Säuren, insbesondere AlCl₃, in Gegenwart von Anisol und bei niedrigen Temperaturen (von -75°C bis -40°C, wenn R2′ p-Methoxybenzyl darstellt; und unter Bedingungen der Metallauflösung, insbesondere mit pulverförmigem Fe oder Zn in einem organischen Lösungsmittel, e. g. Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer gepufferten wäßrigen Lösung, wenn R2′ Trichlorethyl oder p-Nitrobenzyl darstellt.
Die Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben durch Entfernen der Carboxy-Schutzgruppen erhalten werden, können zu den Verbindungen der Formel (I) verestert werden, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R²OH oder mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid der Formel R²X, wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, oder durch Reaktion mit Diazoalkanen, wie Diazomethan, Phenyldiazomethan und Diphenyldiazomethan. Verfahren zur Veresterung sind als solche bekannt (siehe z. B.: Chemistry of Acid Derivatives, Saul Petai Ed., J. Wiley, NY, 1979, S 441); sie werden üblicherweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, die für die Umwandlung einer Penem-Verbindung oder Cephemcarbonsäure in einen Ester derselben angewandt werden (siehe z. B. Cephalosporins and Penicillins, E. Flynn Ed., Academic Press, NY, 1972, S. 172).
Die Zwischenverbindungen der Formel (II) stellen bekannte Verbindungen dar oder können aus bekannten Verbindungen nach üblichen Methoden hergestellt werden (s. z. B. I. Ernest et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8214, wenn X Phenyl bedeutet, und E. Perrone et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2399, wenn X Methoxy oder Ethoxy darstellt).
Die Möglichkeit der Protease-Inhibitortherapie bei der Behandlung von Zuständen, die sich durch Zerstörung des Bindegewebes ergeben, haben in letzterer Zeit besondere Aufmerksamkeit auf sich gezogen.
Die Forschung hat sich deshalb besonders bemüht, Inhibitoren von human-Leukozytenelastase (HLE), das das primäre Zerstörungsagens bei Lungenemphysem darstellt und wahrscheinlich auch bei rheumatoider Arthritis eine Rolle spielt (J. C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S 54-S 58, 1983; C. H. Hassal et al., FEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985; G. Weinbaum und V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart; Rheymatol. Int., 1, 121, 1981) aufzufinden. Niedrigmolekulare Inhibitoren scheinen eine Reihe von Vorteilen gegenüber natürlichen hochmolekularen Proteaseinhibitoren aus entweder pflanzlichen oder tierischen Quellen zu besitzen: 1) Sie können in größeren Mengen erhalten werden; 2) sie können rational entworfen und optimisiert werden; 3) sie sind nicht antigen; 4) sie können oral in Aerosolen verwendet werden. Viele der bisher entdeckten niedrigmolekularen Elastaseinhibitoren enthalten reaktionsfähige funktionelle Gruppen (Chlormethylketone, Isocyanate etc.); sie können mit funktionellen Gruppen der Proteine reagieren und sind deshalb möglicherweise sehr toxisch. In dieser Hinsicht sind beta-Lactamverbindungen von besonderem Interesse; obwohl sie auf Serinproteasen reagieren, sind sie - soweit bekannt - selbst bei hohen Konzentrationen nicht toxisch.
Bisher hat man Penemsäuren ausschließlich als antibakterielle Agenzien angesehen; Penemester, einschließlich solcher, wie sie von der Formel (I) umfaßt werden, hat man als Zwischenverbindungen oder Propharmaka (pro-drugs) für die korrespondierenden antibakteriellen Penemsäuren angesehen. Obwohl einige Cephalosporinsulfone der Formel (III):
eine gute HLE-inhibierende Aktivität aufweisen (J. B. Doherty et al., Nature, 1986, 322, 192), erfordern sie eine Sulfongruppe und eine Spaltgruppe (leaving group) an C₃, insbesondere eine Acetoxymethylgruppe.
Nun haben die Erfinder überraschenderweise herausgefunden, daß wirksame HLE-Inhibitoren innerhalb der Klasse der Penem-Verbindungen aufgefunden werden können, insbesondere innerhalb der Klasse der Formel (I), die nicht durch eine Sulfongruppe oder durch eine Acetoxymethylgruppe an C₃ charakterisiert sind. Folglich können die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze aufgrund ihrer hohen Elastase-inhibierenden Aktivität und ihrer fast vernachlässigbaren Toxizität zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, um das Fortschreiten von Erkrankungen, die auf eine proteolytische Zerstörung von Lungen- und Bindegewebe zurückgehen, zu verhindern oder aufzuhalten; außerdem sind sie geeignet zur Hemmung von Entzündungen und zur Senkung von Fieber und Linderung von Schmerzen. Derartige Erkrankungen sind Emphysem, erworbenes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS), Bronchialentzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber, Spondylitis (Wirbelentzündung), Gischt, Lupus, Psoriase und dgl.
Die Verbindungen können zur Verabreichung der aktiven Penemester der Formel (I) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben an den Menschen oder andere Säuger als pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden. Die pharmazeutischen oder veterinären Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden unter Verwendung konventioneller nicht-toxischer pharmazeutischer Träger oder Streckmittel, und zwar in einer Vielzahl von Formen der Dosierung und Verabreichungsweisen. Insbesondere können die Verbindungen wie folgt verabreicht werden:
  • (a) oral, z. B. als Tabletten, Pastillen, kleine runde Tabletten, wäßrige oder öliger Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln, oder als Sirupe oder Elixiere.
    Zubereitungen zur oralen Verabreichung können nach beliebigen Methoden, wie sie im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen bekannt sind, hergestellt werden; solche Zubereitungen können ein oder mehrere Agenzien aus der Gruppe der Süßungsmittel, geschmacksgebenden Mittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um eine pharmazeutisch ansprechbare und geschmacklich zufriedenstellende Präparation zu erhalten.
    Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Trägerstoffe können z. B. inerte Streckmittel darstellen, wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, Granuliermittel und Sprengmittel, z. B. Maisstärke oder Algininsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können ohne Beschichtung vorliegen, oder sie können nach bekannten Methoden beschichtet werden, um ihre Auflösung und Adsorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und damit eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. So kann z. B. ein zeitliches Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden.
    Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hart-Gelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Streckmittel vermischt wird, z. B. Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, oder sie werden als Weich-Gelatinekapseln formuliert, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt wird.
    Wäßrige Suspension enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit Trägerstoffen, die zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeignet sind. Solche Trägerstoffe oder Exzipienten sind Suspendierungsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispergierungsmittel und Netzmittel sind z. B. natürlich vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, wie Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Partialestern und einem Hexit, wie Polyoxyethylen-sorbit-monooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Partialestern und Hexitanhydriden, z. B. Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat.
    Die genannten wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehreren Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere geschmacksverbessernde Mittel, ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Sacchrin. Ölige Suspensionen formuliert man durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem pflanzlichen Öl, z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem mineralischen Öl, wie flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Dickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie sie vorstehend genannt werden, und geschmacksverbessernde Mittel können zugegeben werden, um eine gut schmeckende orale Präparation zu erhalten. Diese Zubereitungen können konserviert werden durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure.
    Dispergierbare Pulver und Granulate, die geeignet sind, durch Zugabe von Wasser eine wäßrige Suspension herzustellen, umfassen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergierungsmittel oder Netzmittel, einem Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergierungsmittel oder Netzmittel und Suspendierungsmittel sind solche, wie sie vorstehend aufgeführt sind. Es können auch weitere Trägerstoffe bzw. Exzipienten vorliegen, z. B. Süßungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und Farbstoffe.
    Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl darstellen, z. B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein mineralisches Öl, wie z. B. flüssiges Paraffin, oder Gemische derselben. Geeignete Emulgiermittel sind natürlich vorkommende Gummi, wie Akaziengummi und Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie aus Sojabohne, Lecithin, und Ester oder Teilester, die aus Fettsäure und Hexitanhydriden abgeleitet sind, z. B. Sorbitan-monooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, wie Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und geschmacksverbessernde Mittel enthalten.
    Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Sucrose formuliert werden. Diese Formulierungen können auch ein Demulgens (Linderungsmittel), ein Konservierungsmittel sowie geschmacksverbessernde Mittel und Farbstoffe enthalten.
  • (b) Parenteral, und zwar entweder subkutan oder intravenös oder intramuskular oder intrasternal oder durch Infusionsmethoden in Form steriler injizierbarer wäßriger oder öliger Suspensionen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form steriler injizierbarer wäßriger oder öliger Suspensionen vorliegen.
    Diese Suspensionen können nach bekannten Methoden formuliert werden, und zwar unter Verwendung von Dispergierungsmitteln oder Netzmitteln sowie Suspendierungsmitteln, wie sie vorstehend aufgeführt sind. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie einer Lösung in 1,3-Butandiol, darstellen. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die dabei eingesetzt werden, sind zu nennen: Wasser, Ringer'sche Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendierungsmedium sterile, fixierte Öle (Fettöle) verwendet. Es kann hierfür jede beliebige Art von Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Anwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparationen;
  • (c) durch Inhalierung, in Form von Aerosolen oder Lösungen für Atomisiervorrichtungen;
  • (d) rektal, in Form von Suppositorien, die hergestellt werden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, sich jedoch bei Rektaltemperatur verflüssigt und daher im Rektum schmilzt unter Freisetzung des Arzneimittels. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole;
  • (e) topisch, in Form von Cremen, Salben, Gelen, Lösungen oder Suspensionen.
Entzündungs- und Degenerationserkrankungen können kon­ trolliert werden durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben an Menschen oder andere Säuger, die einer solchen Behandlung bedürfen. Die Tagesdosen liegen im Bereich von ca. 0,5 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht, entsprechend der Aktivität der spezifischen Verbindung, dem Alter, Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Individiums, dem Typ und der Schwere der Erkrankung sowie der Frequenz und der Verabreichungsweise. Vorzugsweise beträgt die tägliche Dosis für Menschen 50 mg bis 2 g.
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereinigt wird, um eine einzelne Dosisform herzustellen, ist abhängig von dem zu behandelnden Individuum und der speziellen Verabreichungsweise. So enthält z. B. eine Formulierung zur oralen Verabreichung an Menschen 5 mg bis 5 g Wirkstoff, der mit einer geeigneten Menge an Trägermaterial formuliert ist, wobei letztere im Bereich von ca. 5 bis 95% der gesamten Zubereitung variiert. Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen zwischen ca. 25 mg bis ca. 500 mg des Wirkstoffes.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Benzyl-(5R,6S)-6-ethyl-2[(E)-2-(4-methylphenyl)ethylen]- penem-3-carboxylat (Verbindung 34)
Eine Lösung von Benzyl-[(3S,4R)-4-argentiothio-3-ethyl- 2-oxoazetidin-1-yl]triphenylphosphoranilidenacetat (0,65 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 min lang in Gegenwart von 3-(4-Methylphenyl)ethenoyl­ chlorid (0,23 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Mittels Silikagelchromatographie wurde Benzyl-{(3S)-ethyl-(4R)- [3-(4-methylphenyl)ethenoylthio]-2-oxoazetidin-1-yl}- triphenylphosphoranylidenacetat als ein Schaum erhalten. Dieses Material wurde 5 h in Toluol (80 ml) unter Rückfluß behandelt. Durch Chromatographie wurde die Titelverbindung als gelbliches Pulver (250 mg) erhalten.
IR (KBr) ν max 1778, 1685 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,85 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,32 (3H,s), 3,67 (1H, dt, J=1,7 und 7,4 Hz), 5,30 (3H, s+d, J=1,7 Hz), 6,74 und 7,93 (jeweils 1H, d, J=16 Hz), 7,02-7,50 (9H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 351 (ε=(1800) und 378 (ε=12 840) MS (FD) 405 m/z (M⁺)
Beispiel 2 Benzyl-(5R,6S)-6-ethyl-2-(3-pyridyl)penem-3-carboxylat (Verbindung 22)
Nach einem Verfahren, ähnlich dem wie es in Beispiel 1 beschrieben wird, jedoch unter Verwendung von (3-Pyridyl)carbonylchlorid anstelle von 3-(4-Methylphenyl)ethenoylchlorid, wurde die Titelverbindung (260 mg) als gelbliches Pulver erhalten.
IR (KBr) ν max 1775, 1700 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) w 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,92 (2H, dg, J=7,5 und 7 Hz), 3,80 (1H, dt; J=1,7 und 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,50 (1H, l, J=1,7 Hz) 7,1-7,4 (6H, m), 7,65-7,80 (1H, m) 8,57 (1H, dd, J=2 und 5 Hz), 8,66 (1H, d, J=2 Hz) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 337 nm (ε=6550).
Beispiel 3 Benzyl-(5R,6S)-2-(benzo[b]thiophen-2-yl)-6-ethyl-penem- 3-carboxylat (Verbindung 58)
Nach einem Verfahren, wie es im Detail in Beispiel 1 beschrieben wird, jedoch unter Verwendung von (2-Benzo[b]thiophenyl)-carbonylchlorid anstelle von 3-(4-Methylphenyl)ethenoylchlorid, wurde die Titelverbindung (60 mg) als gelbliches Pulver erhalten.
IR (KBr) λ max 1765, 1700 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,85 (2H, 9, J=7,3 Hz), 3,75 (1H, dt, J=1,7 und 7,3 Hz), 5,27 (2H, s), 5,39 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,2-7,9 (10 H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 359 nm (ε=10.241);
MS (FD) 421 m/z (M⁺).

Claims (11)

1. Verwendung eines 6-substituierten Penemesters der Formel (I) worin R¹ bedeutet:
(1) Chlor, Brom oder Fluor;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Adamantyl bedeutet;R² bedeutet:
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl; worin A eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.- Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl darstellt; oder
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung darstellt, und m 1, 2 oder 3 bedeutet; undR³ bedeutet: worin A′ darstellt:
  • (i) einen organischen Rest, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, welcher nichtsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist; Benzyl; und Phenyl, und zwar entweder nichtsubstituiert, oder substituiert durch ein oder mehrere Gruppen oder Atome, ausgewählt aus Nitro, Amino, Aminomethyl, Azidomethyl, (N-Pyridino)methyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Chlor; oder
  • (ii) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N, und welcher nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; und n entweder 1 oder 2 bedeutet;
(2) CH₂Z, worin Z darstellt:
  • (i) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoffatom erfolgt, und welche nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; oder
  • (ii) Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, N-Pyridino, Hydroxymethyl oder Hydroxy;
(3) substituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl;
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄)-Acyloxy) (C₁-C₄-alkyl);
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6-gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ bedeutet: C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; worinR₄ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, der 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt ist, und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die -CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy; oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ bedeutet: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
  • (b) CH₂SA′,
    (c) CH₂OA′,
    (d) CH₂A′,
    (e) OZ oder SZ,
    (f) Carboxy,
    (g) COOA,
    (h) COA′′,
    (i) nichtsubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl,
    (j) einen heterocyclischen Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die =CH-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy,
    (k) Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl,
    (l) Amino (C₁-C₄-alkyl) oder
    (m) (N-Phthalimido)-, N-(Succinimido)- oder (N-Methylamino)-methyl, worin A, A′, A′′ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben;
wobei die C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- und Arylgruppen in den Definitionen (2), (3), (4) und (5) von R¹, (1) und (2) von R² und (3), (7), (8) und (9) von R³ entweder nichtsubstituiert oder substituiert sind durch Reste, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Cyano, Carboxy, Sulfoamino, Amino, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Guanidino, C₁- oder C₂-Aminoalkyl, C₁-C₃-Carbamoylalkyl und C₁-C₃-Carbamoyloxyalkyl, worin die Amino-, Guanidino-, Carbamoyl- und Carbamoyloxyreste gegebenenfalls am Stickstoffatom bzw. an den Stickstoffatomen substituiert sein können mit einer oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen; Methylsulfonyl; Azido; C₂-C₅-Alkoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Acetyloxymethyl; Trifluoracetyloxymethyl; Carboxymethyl; (C₁-C₄-Alkoxy)carbonylmethyl; Hydroxy; acyliertes Hydroxy worin A die vorstehend angegebene Bedeutung hat; und Formyloxy zur Behandlung von Entzündungsreaktionen oder degenerativen Reaktionen bei Menschen und Tieren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl, (1R)-Hydroxyethyl, (1R)-Fluoroethyl, Benzyloxycarbonyloxymethyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl, 2(Acetoxy)ethyl, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl, [(1R)-Benzoyloxycarbonyloxyethyl], [(1R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl], [(1R)-Phenylacetyloxyethyl], Methoxy; R² ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus tert.-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl und tert.-Butoxycarbonylbenzyl; und R³ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonylmethyl, Phenylsulfinylmethyl, Phenylsulfonylmethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-(Trifluoromethyl)phenyl und p-(Trifluoroacetoxymethyl)phenyl.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R¹ CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, OCH₃, OPh, darstellt, worin Ph Phenyl, pNB p-Nitro-benzyl und R Methyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder p-Aminobenzyl bedeuten;R² bedeutet:
  • (2′) Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit OCH₃, CO₂H, CO₂Et, CO₂Me, CO₂-tert.-Butyl, CH₂CO₂H, CH₂CO₂Me oder CH₂CO₂-tert.-Butyl; oder
    (4′) CH₂CH₂B′, worin B′ bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl; und R³ bedeutet:
    (1′) -CH₂-SO-Y oder -CH₂-SO₂-Y, worin Y bedeutet: Methyl, CH₂F, Benzyl, Phenyl oder p-Nitro-phenyl;
    (2′) -CH₂Het, worin Het bedeutet: gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, Phenyl, Benzyl oder Halogen;
    (4′) (CH₂)₂OCOCH₃;
    (5′) -CH(CH₃)NH₂ oder -CH₂CH(CH₃)-NH₂
    (7′) -COA′′, worin A′′ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; (9′) -CH=CH-R′₇, worin R′₇ -CO₂H bedeutet; -CO₂A, worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; -CH₂OCOCH₃; -CH₂OCObenzyl; -CH₂OCONH₂; -CH₂OCONHbenzyl; -CH₂OCONHCH₂CO₂H oder einen Ester derselben; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, CH₂CO₂H oder einem Ester derselben; CO₂H oder ein Ester desselben, Aminomethyl, Amino oder worin R₄, R₅ und R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger oder ein entsprechendes Streckmittel und eine Verbindung der Formel (I) wie sie in einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche definiert ist oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben als Wirkstoff.
5. Verbindung der Formel (I), wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wärmezyklisierung eines Phosphoran-thioesters der Formel (II) durchführt, worin R¹ und R³ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X Phenyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, und R2′ entweder die Bedeutung von R² hat, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, unter Erhalt einer Penemverbindung der Formel (I′) worin R¹, R2′ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; dann gegebenenfalls die Carboxy-Schutzgruppe entfernt und durch eine Veresterungsreaktion die genannte Gruppe durch eine R²-Gruppe ersetzt, wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat; und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Penem-Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umwandelt.
7. Verbindung gemäß Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der vorstehend spezifizierten Verbindungen 1 bis 58 darstellt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentllichen entsprechend den Beispielen 1 bis 3 verfährt.
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