DE3820420A1 - 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung - Google Patents
6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendungInfo
- Publication number
- DE3820420A1 DE3820420A1 DE3820420A DE3820420A DE3820420A1 DE 3820420 A1 DE3820420 A1 DE 3820420A1 DE 3820420 A DE3820420 A DE 3820420A DE 3820420 A DE3820420 A DE 3820420A DE 3820420 A1 DE3820420 A1 DE 3820420A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- benzyl
- alkyl
- group
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Proteaseinhibitoren,
insbesondere human-Leukozytenelastase(HLE)-Inhibitoren,
die geeigneten sind zur Verhinderung, Kontrolle und
Behandlung von Entzündungserkrankungen und
degenerativen Krankheiten, die zurückgehen auf
proteolytische Enzyme, insbesondere Emphysen und
rheumatoide Arthritis.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen
Penem-3-carbonsäureester, die eine alpha- oder beta
gerichtete Seitenkette an C₆ aufweisen. Diese Verbindungen
sind teilweise neu, zum Teil bekannt als Zwischenprodukte
der korrespondierenden Penem-3-carbonsäuren (die wiederum
bekannt sind als antibakterielle Agenzien; jedoch keine
protease-inhibierende Aktivität besitzen). Demzufolge
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Entzündungserscheinungen und degenerativen
Zuständen, insbesondere wie sie durch proteolytische
Enzyme verursacht werden können. Die Verbindungen gemäß
der Erfindung entsprechen der Formel (I):
worin R¹ bedeutet:
(1) Chloro, Bromo oder Fluoro;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl, wie Benzyl, p-Aminobenzyl oder p-Tolyl, oder Adamantyl bedeutet;
(1) Chloro, Bromo oder Fluoro;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl, wie Benzyl, p-Aminobenzyl oder p-Tolyl, oder Adamantyl bedeutet;
R² bedeutet:
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl;
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl;
worin A eine Gruppe,
ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl darstellt;
oder
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung bedeutet, und m die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat; und
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung bedeutet, und m die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat; und
R³ bedeutet:
worin A′ darstellt:
- (i) einen organischen Rest, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert mit Fluoro; Benzyl; und Phenyl, und zwar entweder nichtsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen oder Atomen, ausgewählt aus Nitro, Amino, Aminomethyl, Azidomethyl, (N-Pyridinio)methyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Chloro; oder
- (ii) ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, und welcher entweder nichtsubstituiert oder substituiert ist mit einem Atom oder einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, wie Chlor, C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; und n entweder 1 oder 2 bedeutet;
(2) CH₂Z, worin Z bedeutet:
- (i) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoffatom erfolgt, und welcher nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; oder
- (ii) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, N-Pyridinio, Hydroxymethyl oder Hydroxy;
(3) substituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl, wie
alpha-Methyl-phenyl;
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄-Acyloxy) (C₁-C₄alkyl), wie CH₃COO(CH₂)₃;
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet:
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄-Acyloxy) (C₁-C₄alkyl), wie CH₃COO(CH₂)₃;
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet:
R₄ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₅ und R₆ zusammen mit
dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
einen heterocyclischen Ring darstellen, 5- oder
6gliedrig, gesättigt und ungesättigt, welcher
mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N
enthält, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein
Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom erfolgt,
gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen,
Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy,
C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy; oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ darstellt: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ darstellt: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
- (b) CH₂SA′,
(c) CH₂OA′,
(d) CH₂A′,
(e) OZ oder SZ,
(f) Carboxy,
(g) COOA,
(h) COA′′,
(i) nichtsubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl,
(j) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die =CH-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy,
(k) Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl,
(l) Amino(C₁-C₄-alkyl), wie 1-Aminoethyl oder Aminomethyl oder
(m) (N-Phthalimido)-, (N-Succinimido)- oder (N-Methylamino)-methyl, wobei A, A′, A′′ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
Die C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy-,
Benzyl- und Arylgruppen in den Definitionen (2), (3),
(4) und (5) von R¹, (1) und (2) von R² und (3), (7), (8)
und (9) von R³ können entweder nichtsubstituiert oder
substituiert sein mit Resten, ausgewählt aus Methyl,
Methoxy, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Cyano,
Carboxy, Sulfoamino, Amino, Carbamoyl, Carbamoyloxy,
Guanidino, C₁- oder C₂-Aminoalkyl,
C₁-C₃-Carbamoylalkyl und C₁-C₃-Carbamoyloxyalkyl, wobei
die Amino-, Guanidino-, Carbamoyl- und
Carbamoyloxyreste gegebenenfalls am Stickstoffatom bzw.
den Stickstoffatomen substituiert sein können mit einer
oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen; Methylsulfonyl;
Azido; C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl;
Acetyloxymethyl; Trifluoroacetyloxymethyl; Carboxymethyl;
(C₁-C₄-Alkoxy)carbonylmethyl; Hydroxy; acetyliertes
wobei A die vorstehend
angegebene Bedeutung hat; und Formyloxy.
Wenn R₁ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, so sind besonders
bevorzugte Substituenten für die Alkylgruppe Fluoro,
Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Methoxy,
Methoxycarbonyloxy, Benzyloxycarbonyloxy und
p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy; wenn R² Benzyl darstellt,
so sind bevorzugte Substituenten für die Benzylgruppe
Nitro oder Methoxy in ortho- oder para-Stellung oder
o,p-Dimethoxy; wenn R³ Phenyl bedeutet, so sind
bevorzugte Substituenten für die Phenylgruppe Methyl,
Trifluormethyl, Aminomethyl, Acetyloxymethyl,
Trifluoracetyloxymethyl, Chloro und Methoxy;
wenn R³ die Gruppe
darstellt, wobei A′ einen
heterocyclischen Ring bedeutet, so ist dieser Ring
vorzugsweise Tetrazol, 1,3,4-Thiadiazol,
Tetrazolo[1,5-delta]pyridazin, 1,3-Thiazol.
Die C₁-C₄-Alkyl- und C₁-C₄-Alkoxygruppen können
geradkettige oder verzweigte Gruppen darstellen.
C₁-C₄-Alkyl kann bedeuten: Methyl, Ethyl, n-Propyl,
iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl. Die
C₁-C₄-Alkoxygruppe kann darstellen: Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, oder
tert.-Butoxy. Eine bevorzugte C₂-C₄-Acyloxygruppe
ist Acetoxy. Halogen ist vorzugsweise Chlor, Brom oder
Fluor. Bevorzugte hetereocyclische Ringe sind Tetrazol,
Triazol, 1,3,4-Thiadiazol, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin,
1,3-Thiazol und Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Furan,
Oxazol, Indol.
Nach einer Ausführungsform wird in der Formel (I) R¹
ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl,
Hydroxymethyl, (1R)-Hydroxyethyl, (1R)-Fluorethyl,
Benzyloxycarbonyloxymethyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl,2-(Acetoxy)ethyl,
2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl,
[(1R)-Benzoyloxycarbonyloxyethyl],
[(1R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl],
[(1R)-Phenylacetyloxyethyl] und Methoxy;
R² wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
tert.-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl,
tert.-Butoxycarbonylmethyl und
tert.-Butoxycarbonylbenzyl; und
R₃ wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonylmethyl,
Phenylsulfinylmethyl, Phenylsulfonylmethyl, Phenyl,
p-Tolyl, p-(Trifluormethyl)phenyl und
p-(Trifluoracetoxymethyl)phenyl.
Nach einer anderen Ausführungsform bedeutet in Formel (I)
R¹ CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, OCH₃, OPh,
worin Ph Phenyl, pNB
p-Nitro-benzyl und R Methyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl
oder p-Aminobenzyl bedeuten;
R² folgende Bedeutung hat:
(3′) Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit OCH₃, CO₂H,
CO₂Et, CO₂Me, CO₂-tert.-Butyl, CH₂CO₂H, CH₂CO₂Me
oder CH₂CO₂-tert.-Butyl; oder
(4′) CH₂CH₂B′, wobei B′ Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet; und
(4′) CH₂CH₂B′, wobei B′ Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet; und
R³ darstellt:
(1′) -CH₂-SO-Y oder -CH₂-SO₂-Y, wobei Y Methyl, CH₂F, Benzyl, Phenyl oder p-Nitro-phenyl bedeutet;
(2′) -CH₂Het, worin Het bedeutet:
(1′) -CH₂-SO-Y oder -CH₂-SO₂-Y, wobei Y Methyl, CH₂F, Benzyl, Phenyl oder p-Nitro-phenyl bedeutet;
(2′) -CH₂Het, worin Het bedeutet:
gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, Phenyl,
Benzyl oder Halogen;
(4′) (CH₂)₂OCOCH₃;
(5′) -CH(CH₃)NH₂ oder -CH₂CH(CH₃)-NH₂
(7′) -COA′′, worin A′′ für C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
(4′) (CH₂)₂OCOCH₃;
(5′) -CH(CH₃)NH₂ oder -CH₂CH(CH₃)-NH₂
(7′) -COA′′, worin A′′ für C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
(9′) -CH=CH-R′₇, worin R′₇ bedeutet: -CO₂H; -CO₂A, worin
A die vorstehend angegebene Bedeutung hat; -CH₂OCOCH₃;
-CH₂OCONH₂; -CH₂OCONHbenzyl; -CH₃OCONHCH₂CO₂H oder
ein Ester desselben; -CH₂OCObenzyl, Phenyl, gegebenenfalls
substituiert mit CH₃, CH₂OH, CH₂CO₂H oder ein Ester
desselben, CO₂H oder ein Ester desselben, Aminomethyl,
Amino oder
wobei R₄, R₅ und R₆ die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der
Formel (I) sind Salze, die sich ergeben durch Addition
einer anorganischen oder organischen Säure oder Base,
wenn die Verbindungen (I) eine salzbildende Gruppe
aufweisen, insbesondere eine Carboxy-, Amino- oder
quaternäre Ammoniumgruppe.
In den Formeln der vorliegenden Beschreibung weist eine
gestrichelte Linie () daraufhin, daß der Substituent
in der alpha-Konfiguration vorliegt, i. e. unter der
Ringebene; eine keilförmige Linie () weist daraufhin,
daß der Substituent in der beta-Konfiguration vorliegt,
i. e. oberhalb der Ringebene; und eine wellenförmige
Linie () bedeutet, daß der Substituent entweder in
der alpha-Konfiguration oder in der beta-Konfiguration
oder in beiden, wie in einem razemischen Gemisch,
vorliegen kann.
Spezifische Beispiele bevorzugter Verbindungen gemäß
der Erfindung werden nachstehend aufgeführt:
Bz bedeutet Benzyl; pNB bedeutet p-Nitro-benzyl.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch
annehmbare Salze können nach einem Verfahren hergestellt
werden, das eine thermische Cyclisierung eines
Phosphoran-thioesters der Formel (II) umfaßt:
worin R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben, X Phenyl, Methoxy oder Ethoxy darstellt, und R2′
entweder die Bedeutung von R², wie sie vorstehend definiert
ist, hat oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, unter
Erhalt einer Penem-Verbindung der Formel (I′):
worin R¹, R2′ und R³ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben; Entfernen der Carboxy-Schutzgruppe,
sofern diese vorliegt, und Austausch dieser Gruppe durch
eine R²-Gruppe durch Veresterung, wobei R² die vorstehend
angegebene Bedeutung hat; und - sofern dies gewünscht
wird - Umwandeln einer auf diese Weise erhaltenen
Penem-Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz derselben.
Die thermische Cyclisierung des Phosphoran-thioesters
der Formel (II) erfolgt durch Erwärmen in einem inerten
organischen Lösungsmittel, e. g. Chloroform, Benzol,
Toluol, Xylol oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von
15°C bis Rückflußtemperaturen.
Wenn R2′ eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, so ist
diese vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl
oder Trichlorethyl. Die Entfernung von derartigen
Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (I′) erfolgt
nach üblichen Methoden, wie z. B. durch Transallylierung
mit Hilfe von Palladium, wenn R2′ Allyl bedeutet (in bezug
auf die experimentellen Bedingungen wird auf P. D. Jeffrey
und S. W. McCombie, J. Org. Chem. 1982, 47, 587; R. Deziel,
Tetrahedron lett. 1987, 28, 4371 verwiesen);
Hydrogenolyse (Hydrospaltung), insbesondere über
Palladium auf Holzkohle, wenn R2′ p-Nitrobenzyl bedeutet;
Einwirkung von Lewis-Säuren, insbesondere AlCl₃, in
Gegenwart von Anisol und bei niedrigen Temperaturen (von
-75°C bis -40°C, wenn R2′ p-Methoxybenzyl darstellt; und
unter Bedingungen der Metallauflösung, insbesondere
mit pulverförmigem Fe oder Zn in einem organischen
Lösungsmittel, e. g. Tetrahydrofuran oder Dichlormethan,
gegebenenfalls in Gegenwart einer gepufferten wäßrigen
Lösung, wenn R2′ Trichlorethyl oder p-Nitrobenzyl
darstellt.
Die Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben durch
Entfernen der Carboxy-Schutzgruppen erhalten werden, können
zu den Verbindungen der Formel (I) verestert werden, und
zwar durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R²OH
oder mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid der Formel
R²X, wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
X Chlor, Brom oder Jod darstellt, oder durch Reaktion mit
Diazoalkanen, wie Diazomethan, Phenyldiazomethan und
Diphenyldiazomethan. Verfahren zur Veresterung sind als
solche bekannt (siehe z. B.: Chemistry of Acid
Derivatives, Saul Petai Ed., J. Wiley, NY, 1979, S 441);
sie werden üblicherweise unter den gleichen Bedingungen
durchgeführt, die für die Umwandlung einer Penem-Verbindung
oder Cephemcarbonsäure in einen Ester derselben angewandt
werden (siehe z. B. Cephalosporins and Penicillins,
E. Flynn Ed., Academic Press, NY, 1972, S. 172).
Die Zwischenverbindungen der Formel (II) stellen bekannte
Verbindungen dar oder können aus bekannten Verbindungen
nach üblichen Methoden hergestellt werden (s. z. B.
I. Ernest et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8214, wenn
X Phenyl bedeutet, und E. Perrone et al., Tetrahedron
Lett. 1984, 25, 2399, wenn X Methoxy oder Ethoxy
darstellt).
Die Möglichkeit der Protease-Inhibitortherapie bei der
Behandlung von Zuständen, die sich durch Zerstörung des
Bindegewebes ergeben, haben in letzterer Zeit besondere
Aufmerksamkeit auf sich gezogen.
Die Forschung hat sich deshalb besonders bemüht,
Inhibitoren von human-Leukozytenelastase (HLE), das das
primäre Zerstörungsagens bei Lungenemphysem darstellt und
wahrscheinlich auch bei rheumatoider Arthritis eine Rolle
spielt (J. C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S 54-S 58,
1983; C. H. Hassal et al., FEBS Letters, 183, n. 2, 201,
1985; G. Weinbaum und V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987;
M. Velvart; Rheymatol. Int., 1, 121, 1981) aufzufinden.
Niedrigmolekulare Inhibitoren scheinen eine Reihe von
Vorteilen gegenüber natürlichen hochmolekularen
Proteaseinhibitoren aus entweder pflanzlichen oder
tierischen Quellen zu besitzen: 1) Sie können in größeren
Mengen erhalten werden; 2) sie können rational entworfen
und optimisiert werden; 3) sie sind nicht antigen; 4)
sie können oral in Aerosolen verwendet werden. Viele der
bisher entdeckten niedrigmolekularen Elastaseinhibitoren
enthalten reaktionsfähige funktionelle Gruppen
(Chlormethylketone, Isocyanate etc.); sie können mit
funktionellen Gruppen der Proteine reagieren und sind
deshalb möglicherweise sehr toxisch. In dieser Hinsicht
sind beta-Lactamverbindungen von besonderem Interesse;
obwohl sie auf Serinproteasen reagieren, sind sie - soweit
bekannt - selbst bei hohen Konzentrationen nicht toxisch.
Bisher hat man Penemsäuren ausschließlich als
antibakterielle Agenzien angesehen; Penemester,
einschließlich solcher, wie sie von der Formel (I) umfaßt
werden, hat man als Zwischenverbindungen oder Propharmaka
(pro-drugs) für die korrespondierenden antibakteriellen
Penemsäuren angesehen. Obwohl einige Cephalosporinsulfone
der Formel (III):
eine gute HLE-inhibierende Aktivität aufweisen (J. B.
Doherty et al., Nature, 1986, 322, 192), erfordern sie
eine Sulfongruppe und eine Spaltgruppe (leaving group)
an C₃, insbesondere eine Acetoxymethylgruppe.
Nun haben die Erfinder überraschenderweise herausgefunden,
daß wirksame HLE-Inhibitoren innerhalb der Klasse der
Penem-Verbindungen aufgefunden werden können, insbesondere
innerhalb der Klasse der Formel (I), die nicht durch
eine Sulfongruppe oder durch eine Acetoxymethylgruppe an
C₃ charakterisiert sind. Folglich können die Verbindungen
der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze
aufgrund ihrer hohen Elastase-inhibierenden Aktivität und
ihrer fast vernachlässigbaren Toxizität zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden, um das Fortschreiten
von Erkrankungen, die auf eine proteolytische Zerstörung
von Lungen- und Bindegewebe zurückgehen, zu verhindern
oder aufzuhalten; außerdem sind sie geeignet zur Hemmung
von Entzündungen und zur Senkung von Fieber und
Linderung von Schmerzen. Derartige Erkrankungen sind
Emphysem, erworbenes respiratorisches Distress-Syndrom
(ARDS), Bronchialentzündung, rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber,
Spondylitis (Wirbelentzündung), Gischt, Lupus, Psoriase
und dgl.
Die Verbindungen können zur Verabreichung der aktiven
Penemester der Formel (I) und der pharmazeutisch
annehmbaren Salze derselben an den Menschen oder andere
Säuger als pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden.
Die pharmazeutischen oder veterinären Zubereitungen, die
diese Verbindungen enthalten, können in üblicher Weise
hergestellt werden unter Verwendung konventioneller
nicht-toxischer pharmazeutischer Träger oder Streckmittel,
und zwar in einer Vielzahl von Formen der Dosierung und
Verabreichungsweisen. Insbesondere können die Verbindungen
wie folgt verabreicht werden:
- (a) oral, z. B. als Tabletten, Pastillen, kleine runde
Tabletten, wäßrige oder öliger Suspensionen,
dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen,
Hart- oder Weichkapseln, oder als Sirupe oder Elixiere.
Zubereitungen zur oralen Verabreichung können nach beliebigen Methoden, wie sie im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen bekannt sind, hergestellt werden; solche Zubereitungen können ein oder mehrere Agenzien aus der Gruppe der Süßungsmittel, geschmacksgebenden Mittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um eine pharmazeutisch ansprechbare und geschmacklich zufriedenstellende Präparation zu erhalten.
Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Trägerstoffe können z. B. inerte Streckmittel darstellen, wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, Granuliermittel und Sprengmittel, z. B. Maisstärke oder Algininsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können ohne Beschichtung vorliegen, oder sie können nach bekannten Methoden beschichtet werden, um ihre Auflösung und Adsorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und damit eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. So kann z. B. ein zeitliches Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden.
Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hart-Gelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Streckmittel vermischt wird, z. B. Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, oder sie werden als Weich-Gelatinekapseln formuliert, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt wird.
Wäßrige Suspension enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit Trägerstoffen, die zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeignet sind. Solche Trägerstoffe oder Exzipienten sind Suspendierungsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispergierungsmittel und Netzmittel sind z. B. natürlich vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, wie Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Partialestern und einem Hexit, wie Polyoxyethylen-sorbit-monooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Partialestern und Hexitanhydriden, z. B. Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat.
Die genannten wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehreren Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere geschmacksverbessernde Mittel, ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Sacchrin. Ölige Suspensionen formuliert man durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem pflanzlichen Öl, z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem mineralischen Öl, wie flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Dickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie sie vorstehend genannt werden, und geschmacksverbessernde Mittel können zugegeben werden, um eine gut schmeckende orale Präparation zu erhalten. Diese Zubereitungen können konserviert werden durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die geeignet sind, durch Zugabe von Wasser eine wäßrige Suspension herzustellen, umfassen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergierungsmittel oder Netzmittel, einem Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergierungsmittel oder Netzmittel und Suspendierungsmittel sind solche, wie sie vorstehend aufgeführt sind. Es können auch weitere Trägerstoffe bzw. Exzipienten vorliegen, z. B. Süßungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und Farbstoffe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl darstellen, z. B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein mineralisches Öl, wie z. B. flüssiges Paraffin, oder Gemische derselben. Geeignete Emulgiermittel sind natürlich vorkommende Gummi, wie Akaziengummi und Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie aus Sojabohne, Lecithin, und Ester oder Teilester, die aus Fettsäure und Hexitanhydriden abgeleitet sind, z. B. Sorbitan-monooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, wie Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und geschmacksverbessernde Mittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Sucrose formuliert werden. Diese Formulierungen können auch ein Demulgens (Linderungsmittel), ein Konservierungsmittel sowie geschmacksverbessernde Mittel und Farbstoffe enthalten. - (b) Parenteral, und zwar entweder subkutan oder
intravenös oder intramuskular oder intrasternal oder
durch Infusionsmethoden in Form steriler injizierbarer
wäßriger oder öliger Suspensionen. Die
pharmazeutischen Zubereitungen können in Form steriler
injizierbarer wäßriger oder öliger Suspensionen
vorliegen.
Diese Suspensionen können nach bekannten Methoden formuliert werden, und zwar unter Verwendung von Dispergierungsmitteln oder Netzmitteln sowie Suspendierungsmitteln, wie sie vorstehend aufgeführt sind. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie einer Lösung in 1,3-Butandiol, darstellen. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die dabei eingesetzt werden, sind zu nennen: Wasser, Ringer'sche Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendierungsmedium sterile, fixierte Öle (Fettöle) verwendet. Es kann hierfür jede beliebige Art von Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Anwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparationen; - (c) durch Inhalierung, in Form von Aerosolen oder Lösungen für Atomisiervorrichtungen;
- (d) rektal, in Form von Suppositorien, die hergestellt werden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, sich jedoch bei Rektaltemperatur verflüssigt und daher im Rektum schmilzt unter Freisetzung des Arzneimittels. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole;
- (e) topisch, in Form von Cremen, Salben, Gelen, Lösungen oder Suspensionen.
Entzündungs- und Degenerationserkrankungen können kon
trolliert werden durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der
Formel (I) oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze
derselben an Menschen oder andere Säuger, die einer
solchen Behandlung bedürfen. Die Tagesdosen liegen im
Bereich von ca. 0,5 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht,
entsprechend der Aktivität der spezifischen Verbindung,
dem Alter, Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden
Individiums, dem Typ und der Schwere der Erkrankung sowie
der Frequenz und der Verabreichungsweise. Vorzugsweise
beträgt die tägliche Dosis für Menschen 50 mg bis 2 g.
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien
vereinigt wird, um eine einzelne Dosisform herzustellen,
ist abhängig von dem zu behandelnden Individuum und der
speziellen Verabreichungsweise. So enthält z. B. eine
Formulierung zur oralen Verabreichung an Menschen 5 mg
bis 5 g Wirkstoff, der mit einer geeigneten Menge an
Trägermaterial formuliert ist, wobei letztere im Bereich
von ca. 5 bis 95% der gesamten Zubereitung variiert.
Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen zwischen
ca. 25 mg bis ca. 500 mg des Wirkstoffes.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern.
Eine Lösung von Benzyl-[(3S,4R)-4-argentiothio-3-ethyl-
2-oxoazetidin-1-yl]triphenylphosphoranilidenacetat
(0,65 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde bei Raumtemperatur
20 min lang in Gegenwart von 3-(4-Methylphenyl)ethenoyl
chlorid (0,23 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert, mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄
getrocknet, filtriert und eingedampft. Mittels
Silikagelchromatographie wurde Benzyl-{(3S)-ethyl-(4R)-
[3-(4-methylphenyl)ethenoylthio]-2-oxoazetidin-1-yl}-
triphenylphosphoranylidenacetat als ein Schaum erhalten.
Dieses Material wurde 5 h in Toluol (80 ml) unter
Rückfluß behandelt. Durch Chromatographie wurde die
Titelverbindung als gelbliches Pulver (250 mg) erhalten.
IR (KBr) ν max 1778, 1685 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,85 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,32 (3H,s), 3,67 (1H, dt, J=1,7 und 7,4 Hz), 5,30 (3H, s+d, J=1,7 Hz), 6,74 und 7,93 (jeweils 1H, d, J=16 Hz), 7,02-7,50 (9H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 351 (ε=(1800) und 378 (ε=12 840) MS (FD) 405 m/z (M⁺)
IR (KBr) ν max 1778, 1685 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,85 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,32 (3H,s), 3,67 (1H, dt, J=1,7 und 7,4 Hz), 5,30 (3H, s+d, J=1,7 Hz), 6,74 und 7,93 (jeweils 1H, d, J=16 Hz), 7,02-7,50 (9H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 351 (ε=(1800) und 378 (ε=12 840) MS (FD) 405 m/z (M⁺)
Nach einem Verfahren, ähnlich dem wie es in Beispiel 1
beschrieben wird, jedoch unter Verwendung von
(3-Pyridyl)carbonylchlorid anstelle von
3-(4-Methylphenyl)ethenoylchlorid, wurde die
Titelverbindung (260 mg) als gelbliches Pulver erhalten.
IR (KBr) ν max 1775, 1700 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) w 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,92 (2H, dg, J=7,5 und 7 Hz), 3,80 (1H, dt; J=1,7 und 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,50 (1H, l, J=1,7 Hz) 7,1-7,4 (6H, m), 7,65-7,80 (1H, m) 8,57 (1H, dd, J=2 und 5 Hz), 8,66 (1H, d, J=2 Hz) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 337 nm (ε=6550).
NMR (90 MHz, CDCl₃) w 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,92 (2H, dg, J=7,5 und 7 Hz), 3,80 (1H, dt; J=1,7 und 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,50 (1H, l, J=1,7 Hz) 7,1-7,4 (6H, m), 7,65-7,80 (1H, m) 8,57 (1H, dd, J=2 und 5 Hz), 8,66 (1H, d, J=2 Hz) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 337 nm (ε=6550).
Nach einem Verfahren, wie es im Detail in Beispiel 1
beschrieben wird, jedoch unter Verwendung von
(2-Benzo[b]thiophenyl)-carbonylchlorid anstelle von
3-(4-Methylphenyl)ethenoylchlorid, wurde die
Titelverbindung (60 mg) als gelbliches Pulver erhalten.
IR (KBr) λ max 1765, 1700 cm-1;
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,85 (2H, 9, J=7,3 Hz), 3,75 (1H, dt, J=1,7 und 7,3 Hz), 5,27 (2H, s), 5,39 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,2-7,9 (10 H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 359 nm (ε=10.241);
MS (FD) 421 m/z (M⁺).
NMR (90 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,85 (2H, 9, J=7,3 Hz), 3,75 (1H, dt, J=1,7 und 7,3 Hz), 5,27 (2H, s), 5,39 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,2-7,9 (10 H, m) ppm;
UV (CHCl₃) λ max 359 nm (ε=10.241);
MS (FD) 421 m/z (M⁺).
Claims (11)
1. Verwendung eines 6-substituierten Penemesters der
Formel (I)
worin R¹ bedeutet:
(1) Chlor, Brom oder Fluor;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Adamantyl bedeutet;R² bedeutet:
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl; worin A eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.- Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl darstellt; oder
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung darstellt, und m 1, 2 oder 3 bedeutet; undR³ bedeutet: worin A′ darstellt:
(1) Chlor, Brom oder Fluor;
(2) C₁-C₄-Alkyl;
(3) C₁-C₄-Alkoxy;
(4) Phenyl, Phenoxy oder Benzyl; oder
(5) Sulfonyloxy RSO₂O-, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Adamantyl bedeutet;R² bedeutet:
(1) C₁-C₄-Alkyl;
(2) Benzyl;
(3) Diphenylmethyl; worin A eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.- Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl darstellt; oder
(5) -(CH₂) m -COOB, worin B ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung darstellt, und m 1, 2 oder 3 bedeutet; undR³ bedeutet: worin A′ darstellt:
- (i) einen organischen Rest, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, welcher nichtsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist; Benzyl; und Phenyl, und zwar entweder nichtsubstituiert, oder substituiert durch ein oder mehrere Gruppen oder Atome, ausgewählt aus Nitro, Amino, Aminomethyl, Azidomethyl, (N-Pyridino)methyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Chlor; oder
- (ii) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N, und welcher nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; und n entweder 1 oder 2 bedeutet;
(2) CH₂Z, worin Z darstellt:
- (i) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N, wobei die Bindung an die CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoffatom erfolgt, und welche nichtsubstituiert oder substituiert ist durch ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Oxo, Phenyl, Benzyl, Amino, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Hydroxy; oder
- (ii) Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, N-Pyridino, Hydroxymethyl oder Hydroxy;
(3) substituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl;
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄)-Acyloxy) (C₁-C₄-alkyl);
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6-gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ bedeutet: C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; worinR₄ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, der 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt ist, und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die -CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy; oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ bedeutet: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
(4) C₃-C₇-Cycloalkyl oder (C₂-C₄)-Acyloxy) (C₁-C₄-alkyl);
(5) 1-Aminoethyl;
(6) ein heterocyclischer Ring, 5- oder 6-gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an den Penemring über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy;
(7) -COA′′, worin A′′ bedeutet: C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; worinR₄ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, der 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt ist, und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die -CH₂-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy; oder
(9) -CH=CH-R₇, worin R₇ bedeutet: Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder
- (b) CH₂SA′,
(c) CH₂OA′,
(d) CH₂A′,
(e) OZ oder SZ,
(f) Carboxy,
(g) COOA,
(h) COA′′,
(i) nichtsubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₄-Alkyl)phenyl,
(j) einen heterocyclischen Ring, 5- oder 6gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, welcher mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N enthält, wobei die Bindung an die =CH-Gruppe über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgt, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Phenyl, Benzyl, Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Oxo oder Hydroxy,
(k) Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl,
(l) Amino (C₁-C₄-alkyl) oder
(m) (N-Phthalimido)-, N-(Succinimido)- oder (N-Methylamino)-methyl, worin A, A′, A′′ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben;
wobei die C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenyl-,
Phenoxy-, Benzyl- und Arylgruppen in den Definitionen
(2), (3), (4) und (5) von R¹, (1) und (2) von R² und
(3), (7), (8) und (9) von R³ entweder nichtsubstituiert
oder substituiert sind durch Reste, ausgewählt aus
Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo,
Cyano, Carboxy, Sulfoamino, Amino, Carbamoyl,
Carbamoyloxy, Guanidino, C₁- oder C₂-Aminoalkyl,
C₁-C₃-Carbamoylalkyl und C₁-C₃-Carbamoyloxyalkyl, worin
die Amino-, Guanidino-, Carbamoyl- und
Carbamoyloxyreste gegebenenfalls am Stickstoffatom
bzw. an den Stickstoffatomen substituiert sein können
mit einer oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen;
Methylsulfonyl; Azido; C₂-C₅-Alkoxycarbonyl;
Benzyloxycarbonyl; Acetyloxymethyl;
Trifluoracetyloxymethyl; Carboxymethyl;
(C₁-C₄-Alkoxy)carbonylmethyl; Hydroxy; acyliertes
Hydroxy
worin A die vorstehend angegebene
Bedeutung hat; und Formyloxy
zur Behandlung von Entzündungsreaktionen oder
degenerativen Reaktionen bei Menschen und Tieren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Formel (I)
R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl,
(1R)-Hydroxyethyl, (1R)-Fluoroethyl,
Benzyloxycarbonyloxymethyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl, 2(Acetoxy)ethyl,
2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl,
[(1R)-Benzoyloxycarbonyloxyethyl],
[(1R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl],
[(1R)-Phenylacetyloxyethyl], Methoxy;
R² ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
tert.-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl,
tert.-Butoxycarbonylmethyl und
tert.-Butoxycarbonylbenzyl; und
R³ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonylmethyl,
Phenylsulfinylmethyl, Phenylsulfonylmethyl, Phenyl,
p-Tolyl, p-(Trifluoromethyl)phenyl und
p-(Trifluoroacetoxymethyl)phenyl.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in Formel (I)
R¹ CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, OCH₃, OPh,
darstellt, worin Ph
Phenyl, pNB p-Nitro-benzyl und R Methyl, Phenyl,
Naphthyl, Benzyl oder p-Aminobenzyl bedeuten;R² bedeutet:
- (2′) Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit OCH₃,
CO₂H, CO₂Et, CO₂Me, CO₂-tert.-Butyl,
CH₂CO₂H, CH₂CO₂Me oder CH₂CO₂-tert.-Butyl;
oder
(4′) CH₂CH₂B′, worin B′ bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl; und R³ bedeutet:
(1′) -CH₂-SO-Y oder -CH₂-SO₂-Y, worin Y bedeutet: Methyl, CH₂F, Benzyl, Phenyl oder p-Nitro-phenyl;
(2′) -CH₂Het, worin Het bedeutet: gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, Phenyl, Benzyl oder Halogen;
(4′) (CH₂)₂OCOCH₃;
(5′) -CH(CH₃)NH₂ oder -CH₂CH(CH₃)-NH₂
(7′) -COA′′, worin A′′ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; (9′) -CH=CH-R′₇, worin R′₇ -CO₂H bedeutet; -CO₂A, worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; -CH₂OCOCH₃; -CH₂OCObenzyl; -CH₂OCONH₂; -CH₂OCONHbenzyl; -CH₂OCONHCH₂CO₂H oder einen Ester derselben; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃, CH₂OH, CH₂CO₂H oder einem Ester derselben; CO₂H oder ein Ester desselben, Aminomethyl, Amino oder worin R₄, R₅ und R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Pharmazeutische Zubereitung,
gekennzeichnet durch einen nicht-toxischen
pharmazeutischen Träger oder ein entsprechendes
Streckmittel und eine Verbindung der Formel (I) wie
sie in einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche
definiert ist oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz derselben als Wirkstoff.
5. Verbindung der Formel (I), wie sie in einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Wärmezyklisierung eines Phosphoran-thioesters der
Formel (II)
durchführt, worin R¹ und R³ die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, X Phenyl, Methoxy oder
Ethoxy bedeutet, und R2′ entweder die Bedeutung von
R² hat, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder
eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, unter Erhalt
einer Penemverbindung der Formel (I′)
worin R¹, R2′ und R³ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben; dann gegebenenfalls die
Carboxy-Schutzgruppe entfernt und durch eine
Veresterungsreaktion die genannte Gruppe durch eine
R²-Gruppe ersetzt, wobei R² die vorstehend angegebene
Bedeutung hat; und gegebenenfalls die auf diese Weise
erhaltene Penem-Verbindung der Formel (I) in ein
pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umwandelt.
7. Verbindung gemäß Formel (I), wie sie in Anspruch 1
definiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
Verbindung der vorstehend spezifizierten Verbindungen
1 bis 58 darstellt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man im
wesentllichen entsprechend den Beispielen 1 bis 3
verfährt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878714413A GB8714413D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | 6-substituted penem esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3820420A1 true DE3820420A1 (de) | 1988-12-29 |
Family
ID=10619222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3820420A Withdrawn DE3820420A1 (de) | 1987-06-19 | 1988-06-15 | 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4954493A (de) |
JP (1) | JPS6416790A (de) |
DE (1) | DE3820420A1 (de) |
GB (2) | GB8714413D0 (de) |
IT (1) | IT1224636B (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8714413D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Erba Farmitalia | 6-substituted penem esters |
CA2089369C (en) * | 1990-08-20 | 2002-10-08 | Hiromitsu Iwata | Antibacterial penem compounds |
DE69225821T2 (de) * | 1991-03-13 | 1998-11-05 | Otsuka Kagaku Kk | Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
GB9110507D0 (en) * | 1991-05-15 | 1991-07-03 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
US5229415A (en) * | 1992-03-24 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents |
AU2002344346A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-16 | Merck Patent Gmbh | Method for producing perfluoroalkanesulfonic acid esters |
JP2009160460A (ja) * | 2009-04-24 | 2009-07-23 | Daito Giken:Kk | 遊技島の音響システム |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
IT1190842B (it) * | 1981-06-30 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Via di sintesi di derivati otticamente attivi dell'acido 2-penem-3-carbossilico |
US4623645A (en) * | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4797396A (en) * | 1984-07-02 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | β-Lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4847247A (en) * | 1984-07-30 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
GB8714413D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Erba Farmitalia | 6-substituted penem esters |
-
1987
- 1987-06-19 GB GB878714413A patent/GB8714413D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-13 GB GB8813918A patent/GB2206113B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-14 US US07/206,375 patent/US4954493A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 DE DE3820420A patent/DE3820420A1/de not_active Withdrawn
- 1988-06-16 IT IT8820990A patent/IT1224636B/it active
- 1988-06-17 JP JP63149933A patent/JPS6416790A/ja active Pending
-
1990
- 1990-04-05 US US07/504,836 patent/US5089489A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2206113B (en) | 1991-10-16 |
GB2206113A (en) | 1988-12-29 |
GB8813918D0 (en) | 1988-07-20 |
GB8714413D0 (en) | 1987-07-22 |
US4954493A (en) | 1990-09-04 |
JPS6416790A (en) | 1989-01-20 |
IT8820990A0 (it) | 1988-06-16 |
US5089489A (en) | 1992-02-18 |
IT1224636B (it) | 1990-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2726618C2 (de) | ||
DE3005164A1 (de) | Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel | |
DD154542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren | |
US4438101A (en) | Antibiotics | |
DE19540475A1 (de) | Chirale Methylphenyloxazolidinone | |
DE2848912C2 (de) | ||
EP0508234B1 (de) | Beta-Lactame | |
DE3019244C2 (de) | ||
DE69328436T2 (de) | 6-(substituiertes methylen) peneme und zwischenprodukte | |
EP0096297A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten | |
EP0640607A1 (de) | 2-Beta-Alkenyl-penem-Sulfonverbindungen als beta- Lactamase-Hemmer | |
DD212510A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten | |
DE3820420A1 (de) | 6-substituierte penemester als entzuendungshemmende und antidegenerative agenzien, mittel, die diese enthalten und deren verwendung | |
EP0041047A2 (de) | Dioxidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0050805A1 (de) | Beta-Lactame, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0301394A1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
DD149366A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten | |
CH629207A5 (de) | Verfahren zur herstellung von clavulaninsaeureaether. | |
KR20000075769A (ko) | 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체를 포함하는 항암 조성물 | |
DE69909592T4 (de) | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten | |
DD247677A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymehtylpenicillansaeure und deren derivaten | |
DD236930A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines aktiven thioesters | |
DD149528A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactam-verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |