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Hintergrund
der Erfindung
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1. Gebiet
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Mundpflegezusammensetzungen in Form
von Zahnpflegemitteln und Mundspülungen,
die verbesserte Remineralisierungswirkungen liefern.
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2. Stand der
Technik
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Im
Mund gibt es ein natürliches
Gleichgewicht zwischen Hydroxyapatit, der sich von dem Zahnschmelz löst, auf
der einen Seite und Hydroxyapatit, der auf oder in dem Zahn aus
natürlicherweise
im Speichel vorkommenden Substanzen gebildet wird, auf der anderen
Seite. Das Gleichgewicht ist so, dass, wenn Hydroxyapatit gelöst wird,
ein kariogener Zustand resultiert, der als Demineralisierung bezeichnet
wird. Wenn das Gleichgewicht so ist, dass Hydroxyapatit in demineralisiertem
Zahnschmelz gebildet wird, wird dies als Remineralisierung bezeichnet.
Mit Remineralisierung kann vorbestehender Zahnverfall und Karies
durch natürliche Mittel
verringert oder beseitigt werden.
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Es
ist seit langem bekannt gewesen, dass Fluorid liefernde Verbindungen
selbst in niedrigen Konzentrationen ein sicherer und wirksamer Weg
zur Förderung
des Remineralisierungsprozesses sind. Übermäßige Mengen an Fluorid freisetzenden
Verbindungen haben, wenn sie auch wirksam waren, in geographischen
Gebieten, in denen die Wasserversorgung relativ hohe Gehalte an
Fluoridverbindungen enthielt, zu kosmetisch störender Fluorose (Sprenkelung)
auf sich entwickelnden Zähnen
geführt.
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Xylitol
in Kombination mit Fluorid freisetzenden Verbindungen ist zur Behandlung
von Zahnstrukturen bekannt, um prophylaktische Prävention
von kariösen
Zuständen
und/oder Remi- neralisierung von vorbestehenden kariösen Zuständen zu
liefern, beispielsweise U5-A-5 089 255. EP-A-0 138 705 offenbart
Antikarieszusammensetzungen, die Xylitol und Mischungen von mindestens
zwei Fluoridsalzen enthalten, die 2.000 bis 20.000 ppm Fluoridion
enthalten. EP-A-0 251 146 offenbart eine Mundpflegezusammensetzung
mit einer Zahnplaques vorbeugenden Wirkung, die eine Mischung aus
Xylitol, eine Fluorid freisetzende Verbindung und eine Zinkion freisetzende
Verbindung enthält.
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Xylitol
allein liefert selbst in Konzentrationsniveaus von 10 Gew.-% in
Abwesenheit von Fluorid freisetzenden Verbindungen keine Remineralisierungswirkung,
die mit derjenigen von Fluorid freisetzenden Verbindungen vergleichbar
ist, wenn es in Mundpflegezusammensetzungen eingebracht wird.
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Es
besteht daher in der Technik ein Bedarf an einer Mundpflegezusammensetzung
auf Xylitolbasis, die frei von Fluoridion freisetzenden Verbindungen
ist, die eine Remineralisierungswirkung liefert, die mit derjenigen
bei Gebrauch in Kombination mit Fluoridion freisetzenden Verbindungen
vergleichbar ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Erfindungsgemäß wird eine
fluoridfreie Zusammensetzung und ihre Verwendung zum Remineralisieren
demineralisierter Bereiche von Zahnstrukturen bereitgestellt, wobei
auf solche Bereiche eine Mundpflegezusammensetzung in Form einer
Zahnpflegezusammensetzung oder Mundspülung aufgebracht wird, die
1,0 bis 20 Gew.-% Xylitol und 10 bis 20 Gew.-% Caseinglykomakropeptid
umfasst. Die erfindungsgemäße Mundpflegezusammensetzung
zum Remineralisieren von Zähnen
umfasst in Dentalvehikel 1 bis 20 Gew.-% Xylitol und 10 bis 20 Gew.-%
Caseinglykomakropeptid, wobei die Zusammensetzung fluoridfrei und
frei von Fluoridion abgebenden Verbindungen ist.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Mundpflegezusammensetzung,
die ein wässriges Vehikel,
10 bis 20 Gew.-% Caseinglykomakropeptid und 1 bis 20 Gew.-% Xylitol
enthält,
zur Herstellung einer Mundpflegezusammensetzung zum Remineralisieren
von demineralisierten Bereichen von Zahnstrukturen, wenn die Mundpflegezusammensetzung
auf demineralisierte Bereiche von Zahnstrukturen aufgebracht wird, wobei
die Zusammensetzung fluoridfrei und frei von Fluoridion freisetzenden
Verbindungen ist.
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Bei
der Durchführung
der vorliegenden Erfindung hat sich unerwarteterweise herausgestellt,
dass die definierte Kombination von Xylitol und Caseinglykomakropeptid,
die in Mengen innerhalb der angegebenen Bereiche verwendet wird,
um optimale Remineralisierungswirkungen zu erreichen, synergistisch
miteinander wirkt, um Remineralisierungsergebnisse zu ergeben, die
gleich denen oder größer als
diejenige sind, die erhältlich
sind, wenn Xylitol und Fluoridion freisetzende Verbindungen in Kombination
verwendet werden.
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Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Bei
der Durchführung
der vorliegenden Erfindung ist Xylitol in der Mundpflegezusammensetzung
in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15
Gew.-% und am meisten bevorzugt 7 bis 12 Gew.-% vorhanden.
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Caseinglykomakropeptidverbindungen,
die zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind in der Technik als
wirksame antibakterielle Mittel gegen Mikroorganismen bekannt, die
für Zahnplaques
und Karies verantwortlich sind. US-A-4 992 420 und US-A-4 994 441 offenbaren,
dass Caseinphospho peptide von kappa-Casein zur Hemmung des Wachstums
von Streptococcus mutans wirksam sind, einer Bakterienspezies, die
mit Zahnkaries und Plaquebildung in Verbindung steht.
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Der
Begriff "kappa-Caseinoglykopeptide" schließt in seiner
Bedeutung ein Caseinoglykopeptid, das die wasserlösliche Komponente
ist, die aus der Hydrolyse von kappa-Casein durch Lab entsteht,
und ein Caseinoglykopeptid ein, das durch Proteolyse von Caseinomakroglykopeptid
erhalten wird. Desialylierte Derivate werden aus Caseinoglykopeptiden
durch mehr oder weniger vollständige
Eliminierung der Sialinsäuren,
d. h. N-Acetylneuramin- und N-Glykolneuraminsäuren, aus den Oligosaccharidketten
des Caseinoglykopeptids erhalten. Die Herstellung von kappa-Caseinoglykopeptiden
ist in US-A-4 992 420 offenbart. Andere zur Durchführung der
vorliegenden Erfindung brauchbare Caseinglykomakropeptidverbindungen
sind die kappa-Caseinoglykomakropeptide,
die in US-A-5 075 424 offenbart sind.
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Das
Caseinglykomakropeptid wird in einer Konzentration von mindestens
10 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% in die erfindungsgemäße Mundpflegezusammensetzung
eingebracht.
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Bei
der Herstellung von Mundpflegezusammensetzungen unter Verwendung
von Caseinglykomakropeptiden ist früher festgestellt worden, dass
diese Verbindungen mit anionischen Tensiden wie Natriumlaurylsulfat
nicht verträglich
sind, das konventionell zur Herstellung von Zahnpflegezusammensetzungen
wie Zahnpasten und Gelen verwendet wird, wobei das Caseinglykomakropeptid
durch das Tensid biologisch inaktiviert wird.
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Um
die biologische Inaktivierung des Caseinglykomakropeptids zu vermeiden,
wird eine hydrolysierte Proteinverbindung in die erfindungsgemäße Mundpflegezusammensetzung
eingebracht, wie in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung mit
dem Ak tenzeichen 08/639,871 eingereicht am 26. April 1996, entsprechend
WO 97/40811, offenbart ist.
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Hydrolysierte
Proteinverbindungen, die zum Aufrechterhalten der biologischen Aktivität der Caseinglykomakropeptide
brauchbar sind, schließen
hydrolysierte Kollagenproteine, speziell positiv geladene Hydrolysate,
die hohe Konzentrationen basischer Aminosäuren enthalten, die durch Extraktion
von einer teilweise hydrolysierten Kollagenfraktion und Isolierung
durch Ionenaustauschbehandlung mit einem Anionenaustauscherharz
erhalten werden, oder teilweise geladenes hydrolysiertes Kollagenprotein
ein. Solche hydrolysierten Kollagenproteine sind in der Technik
bekannt und sind vollständiger
in US-A-4 391 798
beschrieben. Zu im Handel erhältlichen
hydrolysierten Kollagenproteinen gehört Crotein Q®, ein
quaternäres
Derivat von hydrolysiertem Kollagenprotein, das im Handel von Croda
Inc., New York, New York, USA, erhältlich ist. Crotein Q hat einen
Mindest-pH-Wert von 9,5 bis 10,5, ist ein schmutzigweißes, rieselfähiges Pulver
und sein Wahlname ist Steartrimonium-hydrolysiertes Tierprotein.
Ein weiteres Beispiel für
ein im Handel erhältliches
hydrolysiertes Kollagenprotein ist Gelatine (Nahrungsmittelqualität), erhältlich von
American Gelatin Company, die durch Sieden von Tierteilen wie Haut,
Sehnen, Ligamenten und Knochen mit Wasser hergestellt wird.
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Die
Anwesenheit von 0,1 bis 2,5 Gew.-% der hydrolysierten Proteinverbindung
in der erfindungsgemäßen Mundpflegezusammensetzung
reicht aus, um jegliche biologische Inaktivierung des Caseinglykomakropeptids
zu inhibieren, die durch die gleichzeitige Anwesenheit eines anionischen
Tensids in der Zusammensetzung verursacht wird.
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Zur
Herstellung einer Zahnpflegezusammensetzung wie Zahnpasta oder Gel
werden Poliermittel einschließlich
konventioneller Zahnpflegepoliermittel, wie feinteiliges Siliciumdi oxid,
hydratisiertes Aluminiumoxid, calciniertes Aluminiumoxid, Calciumcarbonat,
Natriumbicarbonat und Dicalciumphosphat (wasserfrei und/oder Dihydrat),
in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-% in das Vehikel eingebracht,
bezogen auf die Zusammensetzung, und vorzugsweise in einer Konzentration
von 15 bis 25 Gew.-%. Bei diesen Poliermittelkonzentrationen ist
das Vehikel aus 25 bis 40 Gew.-% Wasser sowie Feuchthaltemittel
wie Glycerin, Sorbitol, Propylenglykol oder Mischungen davon in
einer Konzentration von 25 bis 45 Gew.-% und vorzugsweise 25 bis 35
Gew.-% der Zusammensetzung zusammengesetzt.
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Verdickungsmittel
oder Geliermittel werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zahnpflegemittel verwendet
und schließen
Siliciumdioxid-Verdickungsmittel, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Johannisbrotkerngummi, jota-Carrageen,
Gum Tragakanth, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und Alginate ein und werden in die Mundpflegezusammensetzungen in
Konzentrationen von 0,2 bis 3,0 Gew.-% eingebracht.
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Tenside,
die in die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eingebracht werden können,
schließen
anionische Tenside wie die wasserlöslichen Salze der höheren Alkylsulfate
oder Sulfoacetat, wie Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylsulfoacetat
oder andere geeignete Alkylsulfate oder Sulfoacetate mit 8 bis 18
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe; wasserlösliche Salze von sulfonierten
Monoglyceriden höherer
Fettsäuren,
wie Natrium-Kokosmonoglyceridsulfonat
oder anderes geeignetes sulfoniertes Monoglycerid von Fettsäure mit
10 bis 18 Kohlenstoffatomen; Natriumlaurylphosphatsalze von Amiden
höherer
Fettsäuren,
z. B. Säuren
mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen, mit niederen aliphatischen Aminosäuren, z.
B. Taurin oder Sarcosin, oder anderen Aminosäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Natrium- N-methyl-N-palmitoyltaurid,
Natrium-N-lauroyl-, N-myristoyl- und
N-palmitoylsarcosinate; wasserlösliche
Salze der Ester solcher Fettsäuren
mit Isethionsäure
oder mit Glycerinmonosulfat, wie das Natriumsalz von monosulfatiertem
Monoglycerid von hydrierten Kokosölfettsäuren; wasserlösliche Salze
von Olefinsulfonaten, z. B. Alkensulfonate oder Hydroxyalkensulfonate
oder Mischungen davon mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette
des Moleküls,
und wasserlösliche Seifen
höherer
Fettsäuren
ein, wie von jenen mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. Kokosfettsäuren.
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Tenside
werden in einer Konzentration von 0,5 bis 3,0 Gew.-% und vorzugsweise
1,0 bis 2,5 Gew.-% in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingeschlossen.
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Verschiedene
andere Materialien können
in die erfindungsgemäßen Zahnpflegezubereitungen
eingebracht werden, wie Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel und Färbungsmaterialien,
wie Farbstoffe und Pigmente, die in die erfindungsgemäßen Zahnpflegezusammensetzungen
in Mengen eingebracht werden, die die Eigenschaften und Charakteristika,
die in den Zahnpflegekomponenten erwünscht sind, nicht nachteilig
beeinflussen. Beispiele für
geeignete Aromatisierungsbestandteile schließen Aromatisierungsöle ein,
beispielsweise Spearmintöl,
Pfefferminzöl,
Wintergrünöl, Sassafrasöl, Nelkenöl, Salbeiöl sowie
Methylsalicylat. Zu Beispielen für
Süßungsmittel
gehören
Lactose, Maltose, Natriumcyclamat und Saccharin. Geeigneterweise
umfassen Arome und Süßungsmittel
zusammen 0,01 bis 5 % oder mehr der Zusammensetzung. Die Menge an
Aromatisierungsöl
beträgt
vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Gew.-%, und das Süßungsmittel ist 0,1 bis 4 oder
0,1 bis 0,5 Gew.-% (letzterer Bereich gilt für künstliche Süßungsmittel, wie Saccharin).
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Pigmente
wie TiO2 und Färbungsmaterialien, die im Allgemeinen
im Handel erhältliche
Nahrungsmittelfarbstofflösungen sind,
die in Hinsicht auf andere Bestandteile der Mundpflegezusammensetzung
inert sind, werden in einer Konzentration von 0,05 bis 2,0 Gew.-%
zugefügt.
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Bei
der Herstellung von Zahnpflegemitteln wie Zahnpasten und Gelen wird
in Wasser eine Vormischung gebildet, in der die wasserlöslichen
Bestandteile zuerst gelöst
werden, gefolgt von den wasserunlöslichen Bestandteilen, falls
es welche gibt. Gewünschtenfalls
können
die lipophilen Komponenten miteinander vorgemischt werden, und diese
Vormischung kann mit der Hydrophilenvormischung gemischt werden,
danach können
dann die wasserunlöslichen
teilchenförmigen
Materialien eingemischt werden. Der pH-Wert der Zahnpflegezusammensetzung
wird auf einem neutralen pH-Wert und vorzugsweise auf einem pH-Wert
zwischen 6,7 und 7,2 gehalten. Das Verdickungsmittel wird beispielsweise
mit Wasser und Feuchthaltemitteln dispergiert. Das Tensid, die hydrolysierte
Proteinverbindung, Caseinglykomakropeptid, Poliermittel, Süßungsmittel, Aroma
und Färbungsmittel
werden dann separat zugefügt
und gleichförmig
dispergiert. Das Zahnpflegemittel wird dann gründlich entlüftet (z. B. im Vakuum) und
verpackt. Die Zugabe und das Mischen der Bestandteile werden in
einer feuchtigkeitsarmen Umgebung und vorzugsweise unter einem Vakuum
von 67, 7 bis 101, 6 kPa (20-30 Zoll) und vorzugsweise 94,8 bis
101,6 kPa (28-30 Zoll Hg) durchgeführt.
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Zusätzlich zu
Zahnpflegemitteln wie Zahnpasta oder Gelzusammensetzungen für die orale
Anwendung, die Xylitol und Caseinglykomakropeptid enthalten, kann
die erfindungsgemäße Mundpflegezusammensetzung
in jeder anderen zweckmäßigen Form
vorliegen, wie als Mundspülung,
Zahnpulver oder Kaugummi.
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Eine
typische erfindungsgemäß hergestellte
Mundspülung
enthält
die folgenden Bestandteile in Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der
Mundspülungszusammensetzung.
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Eine
typische Kaugummiformulierung enthält die folgenden Bestandteile
in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Gesamtformulierung:
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Das
folgende Beispiel soll zum besseren Verständnis der Erfindung dienen.
Alle Prozentsätze
in der Beschreibung und den Ansprüchen beziehen sich auf das
Gewicht der fertigen Zusammensetzung, wenn nicht anders angegeben,
und alle Prozentsätze
ergeben 100 % Bestandteile in der fertigen Zusammensetzung.
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Beispiel
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Um
die Remineralisierungswirkung einer Kombination von Xylitol und
kappa-Caseinoglykomakropeptid, wenn sie in einer Zahnpastazusammensetzung
vorliegen, auf Zähne
zu bestimmen, wurde eine Zusammensetzung mit der Bezeichnung Zahnpasta
1, die diese Bestandteile enthielt, durch Zugabe von Verdickungsmittel
zu einer Vormischung von Wasser und Feuchthaltemittel bei einer
etwas erhöhten
Temperatur (z. B. 35 bis 60°C)
hergestellt, wobei die Bestandteile so proportioniert wurden, dass
sich eine cremige oder Gelkonsistenz ergab. Danach wurden weitere
Bestandteile zugegeben. Die Zahnpasten wurden mit NaOH auf einen
pH-Wert von 6,7 eingestellt. Die resultierende Zahnpasta wurde danach
entlüftet,
es wurde Aroma eingebracht, und die Zahnpasta wurde in Tuben verpackt.
Die Bestandteile von Zahnpasta 1 sind in der folgenden Tabelle I
aufgeführt.
Zu Vergleichszwecken wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt,
außer
dass die Konzentration des KCGMP in der Zahnpasta weniger als 10
Gew.-% betrug, bezeichnet als Zahnpasta 2, oder Xylitol oder KCGMP
in die Zahnpasta nicht eingeschlossen wurden, wobei diese Zusammensetzungen
als Zahnpasta 3 beziehungsweise Zahnpasta 4 bezeichnet werden. Die
Bestandteile der Zahnpasten 2, 3 und 4 sind auch in der folgenden
Tabelle I aufgeführt.
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Die
in vivo-Remineralisierungswirksamkeit von erfindungsgemäßer Zahnpastazusammensetzung (Zahnpasta
1) sowie Vergleichszahnpasten 2, 3 und 4 wurden unter Verwendung
der Oberflächenmikrohärtemethodik
bewertet, die in Zhang et al., J. Clini. Dent. 6:148-153 (1995)
beschrieben ist. Als Placebo wurde eine Siliciumdioxid-Zahnpasta,
die kein Fluorid enthielt, als negative Kontrolle verwendet (bezeichnet
als Zahnpasta 5), und eine im Handel erhältliche Fluoridzahnpasta, die
1100 ppm NaF enthielt und laut Angabe vom Council on Dental Therapeutics
of the American Dental Association zur Kariesverhütung wirksam
ist, wurde in der Studie als positive Kontrolle verwendet (bezeichnet
als Zahnpasta 6).
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Das
Verfahren zur Bewertung der Remineralisierung von Zahnschmelz durch
Oberflächenmikrohärte wurde
in einer randomisierten, intraoralen Kreuzungs-Doppelblind-Remineralisierungsuntersuchung
durchgeführt,
die mit 12 gesunden Erwachsenen durchgeführt wurde. Zahnschmelzdemineralisierung
wurde in vitro erreicht, indem Rinderzahnschmelzblöcke mit
exogenen Mundbakterien, S. Mutals 1600 Ingbritt, bedeckt wurden,
die Glucan enthielten, das danach Sucrose ausgesetzt wurde. In der
intraoralen Behandlungsphase wurden die Versuchsteilnehmer mit oralen
Oberkiefer-Gaumen-Retraktoren ausgestattet, wobei jeder vier demineralisierte
Zahnschmelzblöcke
enthielt. Die Versuchsteilnehmer putzten ihre Zähne 30 Sekunden mit 1,5 Gramm
einer Testzahnpflegezusammensetzung, zogen sie weitere 60 Sekunden
zwischen den Zähnen
hindurch, spülten
mit Wasser und behielten die Blöcke
danach 4 Stunden im Mund. Die prozentuale Mineralrückgewinnung
jedes Zahnschmelzblocks wurde als Verhältnis der Veränderungen
der Zahnschmelzmikrohärte
infolge der Behandlung (Remineralisierung) und der Sucrosebelastung
(Demineralisierung) berechnet. Die Auswaschperiode zwischen Testzahnpasten
betrug eine Woche. Die Versuchsteilnehmer mussten für die normale tägliche Hygiene
während
der gesamten Studie eine Siliciumdioxid-Placebo-Zahnpasta verwenden.
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Die
Ergebnisse der Studie sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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Wie
in der angefügten
Tabelle II zu sehen ist, betrug die Remineralisierung (% Mineralrückgewinnung) der
Placebo-Zahnpasta (Zahnpasta 5), der 10 % Xylitol-Zahnpasta (Zahnpasta
4), der handelsüblichen
Fluoridzahnpasta (Zahnpasta 6), der 10 % CGMP-Zahnpasta (Zahnpasta
3), der 5 % CGMP/10 % Xylitol-Zahnpasta
(Zahnpasta 2) und der erfindungsgemäßen Zahnpasta mit 10 % CGMP/10
% Xylitol-Zahnpasta (Zahnpasta 1) 0,38 %, 13,33 %, 33,52 %, 37,01
%, 38,07 % beziehungsweise 45,78 %. Statistische Analyse (ANOVA)
zeigte, dass (1) Remineralisierungswirksamkeit der handelsüblichen
Fluoridzahnpasta, der 10 % CGMP-Zahnpasta, der 5 % CGMP/10 % Xylitol-Zahnpasta
und der 10 % CGMP/10 % Xylitol-Zahnpasta erheblich besser als die
Placebo-Zahnpasta und die 10 % Xylitol-Zahnpasta waren; (2) die
10 % CGMP-Zahnpasta und die 5 % CGMP/10 % Xylitol-Zahnpasta die
gleiche Remineralisierungswirkung wie die handelsübliche Fluoridzahnpasta
lieferten, und (3) die erfindungsgemäße 10 % CGMP/10 % Xylitol-Zahnpasta
statistisch signifikant bessere Remineralisierung lieferten als
klinisch erwiesene handelsübliche
Fluoridzahnpasta (Zahnpasta 6).
