JP2001525853A - フッ化物を用いない歯の再石灰化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 歯を再石灰化するための方法と組成物において、該組成物はカゼイングリコマクロペプチドとキシリトールとの混合物を含む、方法と組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 フッ化物を用いない歯の再石灰化 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、改良された再石灰化効果を提供する、歯磨き剤及び口内洗浄剤の形 態の口腔用組成物に関する。 ２．従来技術 口中では、一方では歯のエナメルから溶解しつつあるヒドロキシアパタイトと 、他方では唾液中で自然に発生する物質から歯の表面にまたは中に形成されつつ あるヒドロキシアパタイトの間に自然の平衡がある。この平衡が、ヒドロキシア パタイトが溶解するようなものなら、う蝕を発生させる状態が生じ、これを脱灰 と呼ぶ。この平衡が、ヒドロキシアパタイトが脱灰したエナメル中で形成されつ つあるようなものなら、これを再石灰化と呼ぶ。再石灰化によって、既存の歯触 (tooth decay）とう蝕（caries）とは、自然の手段によって低減させるかまたは 取り除くことができる。 フッ化物提供化合物は低濃度でも、再石灰化過程の促進のための安全で有効な 方法であることは、長年にわたって周知である。有効ではあるが、過剰量のフッ 化物放出化合物は、上水道が比較的に高いレベルのフッ化物化合物を含む地域で は、発達中の歯に美容上好ましくないフッ素症（斑点形成）を引き起こしてきた 。 フッ化物放出化合物と組合せたキシリトールは、う蝕性の状態の予防及び／ま たは既存のう蝕性の状態の再石灰化を提供するための歯の組織の治療として周知 であり、例えば、米国特許第5,089,255号、EP公開番号0138705は、２，０００〜 ２０，０００ppmのフッ化物イオンを提供する少なくとも２種類のフッ化物塩類 の混合物とキシリトールとを含む抗う蝕性組成物を開示している。EP公開番号02 51146は、キシリトールと、フッ化物放出化合物と、１種類の亜鉛イオン放出化 合物との混合物を含み、歯垢予防活性を有する口腔用組成物を開示している。 キシリトールは単独では、口腔用組成物中に取り入れた際に、フッ化物放出化 合物の無い場合、濃度レベル１０重量％でさえも、フッ化物放出化合物が提供す るものに匹敵する再石灰化効果を提供しない。 従って、フッ化物イオン放出化合物が無く、かつ、フッ化物イオン放出化合物 と組合せて使用した際に観察されるものに匹敵する再石灰化効果を提供するよう な、キシリトールに基づく口腔用組成物が従来技術において必要とされている。 発明の要約 本発明によれば、フッ化物を含まない組成物と、歯の組織の脱灰した部分を再 石灰化する方法とが得られ、この方法は、そのような部分に、約１．０〜約２０ 重量％のキシリトールと約１０〜約２０重量％のカゼイングリコマクロペプチド とを含む歯磨き剤または口内洗浄剤の形態の口腔用組成物を適用することを含む 。 本発明の実施においては、キシリトールとカゼイングリコマクロペプチドとの 定義された組合せは、最適の再石灰化効果を実現するように示された範囲内の量 で用いると、共働して、キシリトールとフッ化物イオン放出化合物とを組合せて 使用した際に得られるもの以上の再石灰化の成果を与えることが、予想外に見い 出された。 好適な実施例の説明 本発明の実施においては、キシリトールは、本口腔用組成物中に、約１〜約２ ０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％、最も好ましくは約７〜約１２重量％ の濃度で存在する。 本発明の実施において有用なカゼイングリコマクロペプチド化合物類は、歯垢 及びう蝕の原因となる微生物に対する有効な抗菌剤であることが、従来技術によ って周知である。例えば米国特許第4,992,420号、同第4,994,441号は、カッパ− カゼインに由来するカゼインホスホペプチド類は、う蝕及び歯垢形成に関連する 細菌の種である、ストレプトコッカス・ミュータンス（streptococcus mutans） の増殖の抑制に有効であることを開示している。 「カッパ−カゼイノグリコペプチド類」という用語は、レンネットによるカッ パ−カゼインの加水分解から生じる水溶性成分であるカゼイノグリコペプチドと 、カゼイノマクログリコペプチドのタンパク質分解によって得られるカゼイノグ リコペプチドとをその意味の中に含む。脱シアル酸化（desialylated）誘導体類 はカゼイノグリコペプチド類から得られ、これは、カゼイノグリコペプチドのオ リゴ糖鎖から、シアル酸、すなわち、Ｎ−アセチルノイラミン酸及びＮ−グリコ リ ル（glycollyl）ノイラミン酸をほとんど完全に除去することによる。カッパ− カゼイノグリコペプチド類の作製は、米国特許第4,992,420号に開示されている 。本発明の実施において有用な他のカゼイングリコマクロペプチド化合物類は、 米国特許第5,075,424号に開示されているカッパ−カゼイノグリコマクロペプチ ド類である。 カゼイングリコマクロペプチドは、本発明の口腔用組成物中に、少なくとも約 １０重量％、好ましくは約１０〜約２０重量％の濃度で取り入れられる。 カゼイングリコマクロペプチド類を利用する口腔用組成物の作製においては、 こうした化合物類は、例えば練り歯磨き及びゲル類等の歯磨き剤組成物を作製す るために従来使用されているラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤類 と両立せず、カゼイングリコマクロペプチドは、こうした界面活性剤によって生 物学的に不活性化されることが以前に確定している。 カゼイングリコマクロペプチドの生物学的不活性化を避けるために、１９９６ 年４月２６日に提出した同時係属出願第08/639,871号に開示されるように、加水 分解済みタンパク質化合物を本発明の口腔用組成物中に取り入れる。 カゼイングリコマクロペプチド類の生物活性を保存するために有用な加水分解 済みタンパク質化合物類としては、加水分解済みコラーゲンタンパク質類、具体 的には、高濃度の塩基性アミノ酸類を含み、部分的に加水分解したコラーゲン画 分から抽出し、陰イオン交換樹脂を用いたイオン交換処理によって分離すること で得られる正に帯電した加水分解物類、または、部分的に帯電した加水分解済み コラーゲンタンパク質が挙げられる。そのような加水分解済みコラーゲンタンパ ク質類は従来技術によって周知であり、米国特許第4,391,798号により十分に説 明されている。市販の加水分解済みコラーゲンタンパク質類としては、Ｃｒｏｔ ｅｉｎ Ｑ（登録商標）、Croda Inc.，New York，New Yorkから市販されている 加水分解済みコラーゲンタンパク質の第四級誘導体が挙げられる。Ｃｒｏｔｅｉ ｎ Ｑは最低pH９．５〜１０．５を有するオフホワイトの自由流れ粉末であり、 採用された名称は、ステアルトリモニウム（steartrimonium）加水分解済み動物 タンパク質である。市販の加水分解済みコラーゲンタンパク質の別の例は、Amer ican Gelatin Companyから入手可能なゼラチン（食品等級）であり、これは、動 物 の体の部分、例えば皮膚、腱、靭帯及び骨を水と共に煮ることで作製される加水 分解済みコラーゲンタンパク質である。 本組成物中に陰イオン界面活性剤が共存することで引き起こされる、カゼイン グリコマクロペプチドのいかなる生物学的不活性化の抑制にも、本発明の口腔用 組成物中に約０．１〜約２．５重量％の加水分解済みタンパク質化合物が存在す れば十分である。 練り歯磨きまたはゲル等の歯磨き剤組成物を作製するために、例えば微細に分 割したシリカ、アルミナ水和物、か焼したアルミナ、炭酸カルシウム、重炭酸ナ トリウム及びリン酸二カルシウム（無水及び／または二水和物）等の従来の歯磨 き剤用研磨剤を含む研磨剤を、本組成物を基準として、約１０〜約３０重量％の 濃度で、好ましくは約１５〜約２５重量％の濃度でビヒクル中に取り入れる。こ うした研磨剤レベルでは、ビヒクルは、約２５〜４０重量％の水、並びに、本組 成物の約２５〜約４５重量％の濃度、好ましくは約２５〜約３５重量％の濃度の グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物等の 湿潤剤で構成される。 増粘剤またはゲル化剤を本発明の歯磨き剤の作製において使用し、これは、シ リカ増粘剤類、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル ロース、イナゴマメゴム、イオタカラギーナン、トラガカントゴム、ヒドロキシ メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、及びアルジネート類（alginates）を含み、本口腔用組成物中に約０．２〜 約３．０重量％の濃度で取り入れる。 本発明の組成物中に含んでよい界面活性剤類としては、陰イオン界面活性剤類 の例えば；高級アルキルサルフェート類またはスルホアセテートの水溶性塩類、 例えばラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムラウリルスルホアセテート、または アルキル基中に８〜１８個の炭素原子を有する他の適切なアルキルサルフェート 類またはスルホアセテート類の水溶性塩類；高級脂肪酸類のスルホン化モノグリ セリド類の水溶性塩類、例えばナトリウムココナッツモノグリセリドスルホネー ト、または他の適切な１０〜１８個の炭素原子を持つ脂肪酸類のスルホン化モノ グリセリド類の水溶性塩類；高級脂肪酸、例えば１２〜１６個の炭素原子の酸類 と低級脂肪族アミノ酸類、例えばタウリンまたはサルコシン、または２〜６個の 炭素原子を持つ他のアミノ酸とのアミド類のナトリウムラウリルホスフェート塩 類、例えばナトリウム−Ｎ−メチル−Ｎ−パルミトイルタウリド、Ｎ−ラウロイ ル、Ｎ−ミリストイル及びＮ−パルミトイルザルコシンナトリウム；上述の脂肪 酸類とイセチオン酸とのまたはグリセロールモノサルフェートとのエステル類の 水溶性塩類、例えば水素化ココナッツ油脂肪酸類のモノスルホン化モノグリセリ ドのナトリウム塩；オレフィンスルホネート類、例えば分子の炭素鎖中に１２〜 １６個の炭素原子を有するアルケンスルホネート類またはヒドロキシアルケンス ルホネート類またはこれらの混合物の水溶性塩類；及び高級脂肪酸類、例えば１ ２〜１８個の炭素原子を持つもの、例えばココナッツ脂肪酸類の水溶性せっけん 類が挙げられる。 界面活性剤類を、本発明の組成物中に、約０．５〜約３．０重量％、好ましく は約１．０〜約２．５重量％の濃度で含ませる。 様々な他の材料を本発明の歯磨き剤作製中に取り入れてよく、例えば、着香料 、甘味剤及び着色剤の例えば染料及び顔料を、歯磨き剤組成物中に望まれる特性 と特徴とに悪影響を及ぼさない量で、本発明の歯磨き剤組成物中に取り入れる。 適切な着香成分の例としては、着香油の例えばスペアミント、ペパーミント、ウ インターグリーン、サッサフラス、丁字、セージの各油、並びに、サリチル酸メ チルが挙げられる。甘味剤の例としては、乳糖、麦芽糖、シクラミン酸ナトリウ ム及びサッカリンが挙げられる。着香料及び甘味剤は合わせて、本組成物の約０ ．０１〜５％以上を占めるのが適切である。好ましくは着香油の量は、約０．５ 〜約２．０重量％であり、甘味剤は０．１〜４または０．１〜０．５重量％であ る（後者の範囲は、サッカリンのような人工甘味料の場合である）。 ＴｉＯ₂のような顔料及び一般に市販の食用色素である着色剤、本口腔用組成 物の他の成分に対して不活性なもの、を約０．０５〜約２．０重量％の濃度で含 ませる。 練り歯磨き及びゲル等の歯磨き剤の作製においては、水中で予備混合物を形成 し、ここで、水溶性成分を最初に溶解させ、続いてもしあるなら非水溶性成分を 溶解させる。希望するなら、脂肪親和性成分を一緒に予備混合してよく、そのよ うな予備混合物を親水性物質の予備混合物と混合でき、その後非水溶性粒子状物 質をブレンドしてよい。歯磨き剤のpHを中性pHに、好ましくはpH６．７と７．２ の間に維持する。例えば増粘剤を水と湿潤剤と共に分散させる。界面活性剤、加 水分解済みタンパク質化合物、カゼイングリコマクロペプチド、研磨剤、甘味料 、着香料及び着色剤を次に別々に加えて、均一に分散させる。次いで歯磨き剤を 十分に脱気して（真空下で）から容器に入れる。諸成分の添加と混合とを低湿度 環境中で、好ましくは２０〜３０インチ、好ましくは２８〜３０インチ水銀の真 空下で行う。 キシリトールとカゼイングリコマクロペプチドとを含む口腔適用のための練り 歯磨きまたはゲル組成物等の歯磨き剤に加えて、本発明の口腔用組成物を、任意 の他の便利な形態、例えば洗口剤、歯磨き粉またはチューインガムとしてよい。 本発明の実施に従って作製した典型的な洗口剤は、洗口剤組成物の重量を基準 として、重量％単位で以下の諸成分を含む。 本発明の実施に従って作製した典型的な歯磨き粉は、歯磨き粉組成物の重量を 基準として、重量％単位で以下の諸成分を含む。 典型的なチューインガムの配合は、総配合物の重量を基準として、重量％単位 で以下の諸成分を含む。 以下の実施例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、本発明の有効な範囲 を限定することを意図するものでは決してない。明細書と請求の範囲を通して、 全てのパーセントは特に断わらない限り最終組成物の重量％であり、全てのパー セントは、最終組成物中の諸成分の合計１００％になる。実施例 練り歯磨き組成物中に存在する際に、キシリトールとカッパ−カゼイノグリコ マクロペプチドとの組合せが歯に及ぼす再石灰化の影響を測定するために、こう した成分を含む、練り歯磨き１と呼ぶ組成物を作製した。この作製では、わずか に高温で（例えば、３５〜６０℃）、増粘剤を水と湿潤剤との予備混合物に加え 、クリーム状またはゲル粘稠度になるように成分を比例させた。さらに諸成分を 次に加えた。ＮａＯＨを用いて練り歯磨きをpH６．７に調節した。得られた練り 歯磨きを次に脱気し、着香料を導入してから、練り歯磨きをチューブに詰めた。 練り歯磨き１の成分を下記の表Ｉに列記する。比較のために、実施例１の手順を 繰り返し、ただし練り歯磨き中のＫＣＧＭＰの濃度を１０重量％未満にし、これ を練り歯磨き２と呼ぶ、またはキシリトールまたはＫＣＧＭＰを練り歯磨き組成 物中に含まず、そのような組成物をそれぞれ練り歯磨き３及び練り歯磨き４と呼 ぶ。練り歯磨き２、３及び４の成分もまた下記の表Ｉに列記する。 本発明の練り歯磨き組成物（練り歯磨き１）並びに比較用練り歯磨き２、３ 及び４を、Zhang et al，J．Clini．Dent．6:148-153(1995)に説明されている表 面微小硬さ手法（the surface microhardness methodology）を使用して、生体 内での再石灰化効力に関して評価した。プラシーボとして、フッ化物を含まない シ リカ練り歯磨きを負の対照として使用し（練り歯磨き５と呼ぶ）、う蝕予防に有 効であるとの表示がthe Council on Dental Therapeutics of the American Den tal Associationによって記載されている、１１００ppmのＮａＦを含む市販のフ ッ化物練り歯磨きを、この研究中に正の対照として使用した（練り歯磨き６と呼 ぶ）。 １２人の健康な成人に対して行った無作為化、交叉、二重盲の口内再石灰化研 究において、エナメル再石灰化を表面微小硬さによって評価する方法を実行した 。エナメル脱灰を生体外で実現するために、ウシのエナメルブロックを、グルカ ンを含む外因性口内細菌、Ｓ．Ｍｕｔａｎｓ １６００ Ｉｎｇｂｒｉｔｔを用 いて覆い、次にショ糖にさらした。この口内処理段階において、被験者は上顎口 蓋固定装置を装着し、各装置は四つの脱灰したエナメルブロックを保持した。被 験者は、１．５グラムの試験用歯磨き剤を用いて歯を３０秒間ブラッシングし、 さらに６０秒間磨き（swish）、水で濯ぎ、次にブロックを口内に４時間保持し た。各エナメルブロックに関するパーセント無機質回復は、処理（再石灰化）及 びショ糖チャレンジ（脱灰）によるエナメル微小硬さの変化の比として計算した 。各試験用練り歯磨きの間のウォッシュアウト期間は、１週間だった。被験者は 、研究中を通して通常の毎日の衛生として、シリカプラシーボ練り歯磨きを使用 するよう要求された。 研究の結果を下記の表IIに記録する。 添付の表IIに示すように、プラシーボ練り歯磨き（練り歯磨き５）、１０％キ シリトール練り歯磨き（練り歯磨き４）、市販のフッ化物練り歯磨き（練り歯磨 き６）、１０％ＣＧＭＰ練り歯磨き（練り歯磨き３）、５％ＣＧＭＰ／１０％キ シリトール練り歯磨き（練り歯磨き２）、及び本発明の練り歯磨きである１０％ ＣＧＭＰ／１０％キシリトール練り歯磨き（練り歯磨き１）の再石灰化（％無機 質回復）は、それぞ０．３８％、１３．３３％、３３．５２％、３７．０１％、 ３８．０７％及び４５．７８％だった。統計分析（ＡＮＯＶＡ）によると、（１ ）市販のフッ化物練り歯磨き、１０％ＣＧＭＰ練り歯磨き、５％ＣＧＭＰ／１０ ％キシリトール練り歯磨き及び１０％ＣＧＭＰ／１０％キシリトール練り歯磨き の再石灰化の効力は、プラシーボ練り歯磨き及び１０％キシリトール練り歯磨き よりも有意に良好だった；（２）１０％ＣＧＭＰ練り歯磨き及び５％ＣＧＭＰ／ １０％キシリトール練り歯磨きは、市販のフッ化物練り歯磨きと同じ再石灰化効 果を示した；及び（３）本発明の１０％ＣＧＭＰ／１０％キシリトール練り歯磨 きは、臨床的に証明された市販のフッ化物練り歯磨き（練り歯磨き６）よりも統 計的に有意により良好な再石灰化を促進したことが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 大幅な量のフッ化物イオン提供化合物を含まず、歯科用ビヒクル中に約１ 〜約２０重量％のキシリトールと約１０〜約２０重量％のカゼイングリコマクロ ペプチドとを含む、歯を再石灰化するための口腔用組成物。 ２． 前記カゼイングリコマクロペプチドはカッパ−カゼイノグリコペプチド及 びその脱シアル酸化誘導体である、請求項１に記載の口腔用組成物。 ３． 前記組成物は約５〜約１０重量％のキシリトールと１０〜約２０重量％の カゼイングリコマクロペプチドとを含む、請求項１に記載の口腔用組成物。 ４． 前記組成物は約７〜約１０重量％のキシリトールと約１０〜約２０重量％ のカゼインマクロペプチドとを含む、請求項１に記載の口腔用組成物。 ５． フッ化物放出化合物を実質的に含まない水性ビヒクルと、約１０〜約２０ 重量％のカゼイングリコマクロペプチドと、約１〜約２０重量％のキシリトール とを含む口腔用組成物を作製することと、歯の組織の脱灰した部分に前記口腔用 組成物を適用することと、を含み、それによってそのような適用は、個別に用い たキシリトールとカゼイングリコマクロペプチド化合物が提供するものよりも実 質的に良好な再石灰化効果を提供する、歯の組織の脱灰した部分を再石灰化する 方法。 ６． 前記カゼイングリコマクロペプチドはカッパ−カゼイノグリコペプチド及 びその脱シアル酸化誘導体である、請求項３に記載の方法。 ７． 前記組成物は約５〜約１０重量％のキシリトールと約１０〜約２０重量％ のカゼイングリコマクロペプチドとを含む、請求項５に記載の方法。 ８． 前記組成物は約７〜約１０重量％のキシリトールと約１０〜約２０重量％ のカゼイングリコマクロペプチドとを含む、請求項５に記載の方法。