DE69821623T2 - Derivate von acyl-piperazinil-pyrimidinen, ihre herstellung und verwendung als medikament - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Azyl-piperazinyl-pyrimidine der allgemeinen Formel (I), ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung für die Behandlung von Menschen und/oder als Veterinärmedikamente und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die besagten Verbindungen enthalten.
  • Figure 00010001
  • Die neuen Verbindungen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, können in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukt und für die Zubereitung von Medikamenten verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In unseren Patenten EP 382 637 und EP 497 659 haben wird verschiedene Derivate des Alkyl-piperazinyl-pyrimidins der allgemeinen Formel (II) mit ansiolytischen und beruhigenden Eigenschaften beschrieben.
  • Figure 00010002
  • Das europäische Patent EP-0 115 713 bezieht sich auf (Piperazinyl-1)2-pyrimidine, mit Substituenten in der Position 4 des Piperazin, die aus Alkylcarbonylgruppen, durch ein Amino oder eine substituierten Aminogruppen substituiertem Alkylcarbonyl, einer alkylcarboxylischen Gruppe oder Alkylcarboxylatgruppe oder einer substituierten Karbonylalkylgruppe bestehen, wobei sie aufgrund eines dopaminergischen Mechanismus eine psychotropische Aktivität aufweisen.
  • Die PCT-Anwendung WO 94/14779 bezieht sich auf (Piperazinyl-1)-4-Pyrimidine mit Substituenten in der Position 4 des Piperazin, die nur aus geraden oder verzeigten Alkylketten von bis zu 4 Atomen bestehen, die wahlweise mit einer Phenylgruppe enden können, die substituiert werden kann, wobei eine antagonistische Aktivität des 5-HT1-Rezeptors besteht und diese bei der Behandlung zur Vermeidung von Störungen verwendet werden können, die im Zusammenhang mit einer übermässigen Erweiterung der Blutgefässe stehen;
  • Das Patent US-4.547.505 bezieht sich auf neue pharmakologisch wirksame Verbindungen, deren allgemeine Formel ein Piperazin umfasst, wobei eines der Stickstoffatome durch Gruppen substituiert wird, insbesondere Pyrimidin und andere und das andere Stickstoffatom durch eine substituierte Azylgruppe ersetzt wird und dieses eine schmerzlindernde Aktivität aufweist.
  • Wir haben nun festgestellt, dass der Zusatz eines Substituents der Position 4 des Pyrimids und die Substitution eines Alkylradikals durch ein Azylradikal zu einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel (I) führt. Die besagte Verbindung zeigt nützliche biologische Eigenschaften, die sie besonders nützlich für die Verwendung bei der Behandlung von Menschen und Veterinärbehandlung machen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem bei Säugetieren, einschliesslich Menschen wirken. Insbesondere sind die neuen Verbindungen nützlich als Sedativa, Antikonvulsiva, Schlafförderungsmittel und allgemeine Anästhesie.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Die 1 zeigt das Ergebnis der sedativen Aktivität einiger der Verbindungen der Erfindung, die sich durch die Verminderung der Bewegungsaktivität.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, die in der Lage sind, Sedation bei Bewusstsein zu induzieren, als schlafinduzierende Wirkstoffe, antikonvulsive, analgetische, muskelentspannende, hustenlindernde, ansiolytische, antipsychotische, antidepressive, antizerebralischämischwirksame, antimigränewirksame Wirkstoffe einsetzbar sind, Wirkstoffe, die bei Schlafstörungen wirksam sind, Wirkstoffe, für neurodegenerative Krankheiten, Wirkstoffe für kognitive Störungen und Alzheimer und Wirkstoffe, die in der Lage sind eine allgemeine Anästhesie zu induzieren oder zu halten, wenn sie mit einer angemessenen Methode und einer geeigneten Dosis zugeführt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt
    Figure 00030001
    wobei
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
    R1 ein C1-4 Alkoxy oder Trifluoromethylradikal ist; R4 ein C1-6 Alkylradikal ist; gesättigtes C3-6 Cykloalkyl;
    Heterocykloalkyl, das aus einem Ring von 3 bis 6 Atomen besteht, wobei das Heteroatom aus einem Atom von Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, der wahlweise N-substituiert ist; Phenyl, das wahlweise mit 1, 2 oder 3 identischen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert wird, die zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden; Arylalkyl, das aus einer C1-3 Alkylgruppe besteht, die durch ein Phenylradikal substituiert wird, das wahlweise durch 1, 2 oder 3 identische oder unterschiedliche Substituenten substitiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Amin, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluomethyl und Methoxy gewählt werden; Heteroaryl, das aus einem Ring mit 5 oder 6 wahlweise substituierten Heteroatomen besteht oder wahlweise substituierten fusionierten Heteroatomsystemen, 9 oder 10 Atome, die aus 1 oder 2 Heteroatomen bestehen die zwischen Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt werden, wobei die vorgenannten Substituenten zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden; und Heteroarylalkyl, das aus einer Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohnelstoffatomen besteht, die mit einem Heterorarylradikal substituiert werden, das aus einem 5 oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring besteht, der wahlweise substituiert ist oder aus 9 bis 10-gliedrigen fusionierten heteroaromatischen Systemen, die wahlweise mit 1 oder 2 Heteroatomen substituiert werden, die zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden und ihren physiologisch verträglichen Salzen gewählt wird.
  • Bei der vorliegenden Erfindung stellt der Begriff C1-4 "Alkoxy" ein OR-Radikal dar, bei dem R3 eine gesättigte gerade oder verzweigte Carbonkette darstellt, die 1 bis 4 Atome umfasst, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy.
  • Der Begriff "Alkyl" stellt ein Radikal dar, dass von einem gesättigten geraden oder verzweigten Hydrokarbon abgeleitet ist. Der Begriff C1-6 Alkyl stellt eine gerade oder verzweigte Alkylradikalkette dar, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl.
  • Der Begriff C3-6 gesättigtes "Cykloalkyl" stellt einen gesättigten Ring aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyklopropyl, Cyklobutyl, Cyklopentyl oder Cyklohexyl.
  • Der Begriff "Heterocykloalkyl" stellt einen Ring aus 3 bis 6 Atomen dar, unter denen sich ein Heteroatom befindet wie ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, wie zum Beispiel 2-Azyridinyl, 2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl oder ein Stickstoffatom, das substituiert oder nicht sein kann, wie zum Beispiel 2-Azetidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl oder 4-Piperidinyl.
  • Der Begriff "Aryl" stellt ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Phenylradikal dar mit 1, 2 oder 3 identischen oder unterschiedlichen Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, wie zum Beispiel 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Azetamidophenyl, 3-Azetamidophenyl, 4-Azetamidophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Metoxyphenyl, 3-Metoxyphenyl, 4-Metoxyphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl.
  • Der Begriff "Arylalkyl" stellt eine gerade oder verzweigte Kette aus 1 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch ein Arylradikal substituiert wird, gemäss der vorangegangenen Definition von "Aryl" und die Substituenten umfasst wie Phenylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, sowie andere Radikale, in denen der aromatische Ring durch Gruppen substituiert wird wie Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
  • Der Begriff "Heteroaryl" stellt einen substituierten oder nichtsubstituierten heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern oder nichtsubstituierten oder substituierten fusionierten heteroaromatischen Systemen mit 9 oder 10 Gliedern dar, der aus 1 oder 2 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besteht, wobei die substituierenden Gruppen Gruppen wie Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy sind, wie zum Beispiel 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl, 3-Chlor-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrroryl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 3-Chlor-2-benzo[b]thienyl, Pirazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Piridazinyl, Pirazinyl, Benzimidazolyl, Quinolyl, Oxazolyl oder Thiazolyl.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl" stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, die durch ein Heteroarylradikal substituiert werden, gemäss der vorherigen Definition von "Heteroaryl" und das Substituenten umfasst wie 2-Thienylmethyl, 2-Benzo[b]thienmethyl oder 3-(4-Chlorpirazolyl)propyl.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome beinhalten und können deswegen als optische Isomere oder Racemate aufbereitet werden. Die Racemate der Verbindungen (I) können durch herkömmliche Methoden auch in ihre optische Isomere zerlegt werden, wie durch Trennung durch chorale Chromatography oder fraktionisierte Kristallisierung ihrer Diasteroisomersalze zum Beispiel. Sie können auf ähnliche Weise durch asymmetrische Synthese unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), besonders Additionssalze von Mineralsäuren wie Hydrochloridsäure, Hydrobromidsäure, Phosphoridsäure, Schwefelsäure, Nitridsäure und Additionssalze von organischen Säuren wie p-toluensulfonsäure oder Methansulfonsäure.
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I), wobei X ein Sauerstoffatom und R1 und R2 die vorher definierte Bedeutung haben, können gemäss der unten beschriebenen Methoden A oder B zubereitet werden:
  • METHODE A
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden, indem das Derivat des Chlorpyrimidin (III) regiert, wobei R1 die vorher definierte Bedeutung hat, mit einem Derivat des Piperazin der allgemeinen Formel (IV), in der X und R2 die vorher definierte Bedeutung haben.
  • Figure 00070001
  • Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in einem chlorierten Hydrokarbon wie Dichlormethan oder Chloroform, einem geraden oder zyklischen Äther, wie 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid oder jede andere Art eines angemessenen Lösungsmittels um eine Reaktion der aromatischen nukleophilischen Substitution durchzuführen. Diese Reaktion kann im Beisein eines Minerals oder einer organischen Base wie aliphatischem Amin, vorzugsweise Triethylamin oder M-methylmorphin durchgeführt werden, indem das Lösungamitel bei einer Temperatur gerührt wird, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt über einen Zeitraum, der zwischen zehn Minuten und vierundzwanzig Stunden liegt, wobei die bevorzugten Bedingungen ein Zeitraum zwischen dreissig Minuten und fünf Stunden ist.
  • METHODE B
  • Durch die Reaktion des Amins der Formel (V):
  • Figure 00070002
  • Wobei R1 die vorher definierte Bedeutung hat mit einer Karboxylsäure der allgemeinen Formel R2COOH (VI), wobei R2 die vorher definierte Bedeutung hat oder mit einem Salz der besagten Säure oder auch mit einem abgeleiteten Reagens R2COY (VII).
  • Figure 00080001
  • Beispiele dieses Salzes umfassen Salze von Alkalimetallen wie Natriumsalze, Kalisalze, alkaline Erdsalze wie Kalziumsalze und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Salze organischer Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin und Pikolin.
  • Beispiele abgeleiteter Reagensen der allgemeinen Formel R2COY (VII), wobei Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Choratom oder ein Bromatom ist, eine Azidgruppe (-N3), ein 1-Imidazolyl, ein O-CO-R4, wobei R4 ein Alkyl- oder Arylradikal mit 1 oder 6 Kohlenstoffatomen sein kann, vorzugsweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine OR5-Gruppe, wobei R5 eine aromatische Gruppe mit einem oder zwei Ringen darstellt, die durch einen oder mehrere Halogenatome oder Nitroradikale substituiert werden, wobei die bevorzugte Gruppe 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, Pentachlorphenyl, Pentafluorphenyl, 1-Benzotriazolyl oder N-Succinimid ist. In ähnlicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) statt durch den Gebrauch der vorgenannten abgeleitenten Reagensen, dirket durch die Reaktion von Amin (V) mit der Karboxysäure oder der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden. In diesem Fall ist es vorzuziehen, dass die Reaktion in Anwesenheit von Reagensen stattfindet, die die Karbonylgroppen aktivierten, wie N,N'- Dicyklohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder 3-(3-Dimethylamin)propyl-1-ethycarbodiimid. Diese Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem besagte Carbodiimide unter Anwesenheit von 1-Benzotriazol oder N-Hudroxysuccinimid verwendet werden. Die Säuren der allgemeinen Formel (VI) und das Amin der Formel (V) reagieren auch direkt bei der Anwesenheit von N,N'-Carbonyldiimidazol oder von Propanophosphonsäureanhydrid.
  • Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in einem chlorierten Hydrocarbon wie Dichlormethan oder Chloroform, einem geraden oder zyklischen Äther wie 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein plar-aprotisches Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid oder jede andere Arte eines Lösungsmittels, das geeignet ist, um eine aromatische nukleophilische Substitutionsreaktion hervorzurufen. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Minerals oder einer organischen Base durchgeführt werden wie aliphatisches Amin, vorzugsweise Triethylamin oder M-Methylmorphin, indem bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösemittels und über einen Zeitraum zwischen zehn Minuten und vierundzwanzig Stunden gerührt wird, wobei die bevorzugten Bedingungen ein Zeitraum zwischen dreissig Minuten und fünf Stunden sind.
  • METHODE C
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I), bei der X ein Schwefelatom und R1 und R2 die vorher definierte Bedeutung haben, können gemäss folgender Methode hergestellt werden.
  • Durch die Behandlung einer Verbindung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 und R2 die vorher definierte Bedeutung haben und bei der X ein Sauerstoffatom ist, werden mit Lawessons Reagens (2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphospaethano-2,4-disulphur) oder mit Schwefelpentasulfid, die entsprechenden Thioamide erhalten, bei denen X ein Schwefelatom ist:
  • Figure 00100001
  • Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wie Toluen, Benzen, Heptan, Pyridin oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels und über einen Zeitraum zwischen einer Stunde und vierundzwanzig Stunden ständig geschüttelt, wobei die Reaktion bevorzugt bie 80°C und über einen Zeitraum zwischen einer Stunde und sechzehn Stunden durchgeführt wird.
  • METHODE D
  • Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können durch eine Reaktion mit einer Mineralsäure hergestellt werden wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosporsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder mit einer organischen Säure wie p-Toluensulfonsäure oder Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylether, Ethylazetat, Azetonitril oder Azeton, das durch normale Ausfällungstechniken oder Kristallisierung der entsprechenden Salze erhalten wird.
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die neben pharmazeutische verträglichen Arzneimittelträgerstoffen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfasst oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Erfindung bezieht sich auch auf den Gebrauch einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze bei der Herstellung eines Medikaments mit Aktivität im zentralen Nervensystem von Säugetieren, einschliesslich Aktivität im menschlichen zentralen Nervensystem, insbesondere bei der Herstellung eines Medikaments mit sedativer, antikonvulsiver, schlaffördender und allgemein betäubender Aktivität.
  • In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung angegeben. Es werden auch eine typische Forme der Verwendung für die verschiedenen Anwendungsgebiete beschrieben, sowie die medizinischen Formeln, die auf die Verbindungen der Erfindung Anwendung finden.
  • Beispiel 1. Herstellung von 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxy-pyrimidine
  • Eine Lösung aus 1,0 g (6,92 mmol) 2-Chlor-4methoxypyrimidine, 1,49 g (8,30 mmol) 1-(2-Furylcarbonyl)piperazin und 1,39 g (13,84 mmol) Triethylamin in 20 ml n-Butanol wird über Nacht bei leichten Refluxbedingungen gehalten. Das Lösungsmittel wird wird unter reduziertem Druck verdampft und der rohe Rückstand wird in Chloroform verdünnt und in Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über NaSO4 getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten, das durch Verwendung von Silicagelchromatographie bereinigt wird, wobei es mit Ethylazetat/Petroleumether 70 : 30 eluiert wird, um ein Öl zu erhalten, dass sich verfestigt, wenn es ruhen gelassen wird. Der Feststoff wird in Petroleumether supendiert, um 1,4 g (4,86 mmol) 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxy-pyrimidine M. P. = 85–86°C zu erhalten.
  • METHODE B
  • Beispiel 3. Herstellung von 4-Methoxy-2-[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin
  • Eine Lösung von 1,0 g (5,15 mmol) 4-Methoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin und 1 ml (7,18 mmol) Triethylamin in 30 ml Ch2Cl2 wird auf 0°C abgekühlt und 0,76 g (5,18 mmol) 2-Thienylcarbonylchlorid werden langsam hinzugefügt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei 0°C gehalten und wird dann bis auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über NaSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Ethylether gelöst, wobei 1,0 g (3,28 mmol) 4-Methoxy-2-[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin kristallisieren. M. P. = 71–73°C.
  • Beispiel 12. Herstellung von 4-Methoxy-2-[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin
  • Zu einer auf 0°C abgekühten Lösung aus 1,0 g (7,81 mmol) 3-Thienylcarboxylsäure und 1 ml (7,86 mmol) Triethylamin in 30 ml CH2Cl2 werden 0,84 g (7,81 mmol) Ethylchlorformiat hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Minuten lang bei 0°C gehalten und dann 1,5 g (7,81 mmol) 4-Methoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin in 10 ml CH2Cl2 gelöst zu der Lösung hinzugefügt. Die Temperatur wird bis auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Lösung 2 Stunden lang ständig gerührt, die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über NaSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Des entstandene Öl wird mit Ethylether behandelt, um einen Feststoff zu erziehlen, der von Etanol/H2O rekristalliert, um 0,8 g (2,63 mmol) 4-Methoxy-2-[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin zu ergeben. M. P. = 90–92°C.
  • Beispiel 20. Herstellung von 2[4-(2-Inolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 0,83 g (5,15 mmol) Indol-2-carboxylsäure in 15 ml trockenem THF werden 0,83 g (5,15 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol hinzugefügt. Nach 30 Minuten werden 1,0 g (5,15 mmol) 4-Methoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin zu der Lösung hinzugefügt und über Nacht bei ständigem Rühren stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und H2O hinzugefügt. Das führt zu einer Ausfällung die gefilter und getrocknet wird, um 1,7 g (5,04 mmol) 2[4-(2-Inolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin zu ergeben. M. P. = 202–203°C.
  • Beispiel 54. Herstellung von 4-Methoxy-2-(4-thiobenzoyl-1-piperazinyl)pyrimidin
  • 0,56 g (1,9 mmol) 2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin werden in 25 ml trockenem Toluen gelöst und 0,46 g (1,14 mmol) Lawessons Reagens (2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,32,4-dithiadiphopaethano-2,4-disulphid hinzugefügt. Die Mischung wird 16 Stunden lang auf 80–90°C erhitzt. Ethylether wird hinzugefügt, basisches Wasser verwendet, um den Rückstand zu waschen und das organische Extrakt wird mit NaSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der entstandene rohe Rückstand wird mit Etherpetroleum kristallisiert, um 160 mg (0,5 mmol) Herstellung von 4-Methoxy-2-(4-thiobenzoyl-1-piperazinyl)pyrimidin zu erhalten. M. P. = 125–129°C.
  • METHODE D
  • Beispiel 2. Herstellung von 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat
  • 1,0 g (3,47 mmol) 2-[4-(-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin in Ethylazetat und einige Tropfen einer Lösung aus Ethylether/Chlorwasserstoffsäure werden hinzugefügt, womit man eine Ausfällung erhält, die gefiltert und getrocknet wird, um 1,07 g (3,29 mmol) 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat zu erhalten. M. P. = 162–164°C.
  • Beispiel 4 Herstellung von 4-Methoxy-2-[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat
  • 1,0 g (3,29 mmol) 4-Methoxy-2-[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin werden in Azeton gelöst und einige Tropfen einer Lösung aus Ethylether/Chlorwasserstoffsäure werden hinzugefügt, womit man eine Ausfällung erhält, die gefiltert und getrocknet wird, um 1,05 g (3,08 mmol) 4-Methoxy-2-(4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat zu erhalten. M. P. = 143–145°C.
  • Beispiel 13 Herstellung von 4-Methoxy-2-[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat
  • 0,8 g (2,63 mmol) 4-Methoxy-2-[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin werden in Ethanol gelöst und einige Tropfen einer Lösung aus Ethanol/Chlorwasserstoffsäure werden hinzugefügt, womit man eine Ausfällung erhält, die gefiltert und getrocknet wird, um 0,6 g (1,76 mmol) 4-Methoxy-2-[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat zu erhalten. M. P. = 154–156°C.
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
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  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
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  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
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  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Schlaffördernde Aktivität bei Mäusen
  • Es wurde die schlaffördernde Aktivität der Produkte der vorliegenden Erfindung untersucht, wobei deren Kapazität zur Erhöhung der durch Barbital induzierten Schlafzeit bewertet wurde, gemäss einer Abänderung der Methode, die von David Sudgen beschrieben (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227,3).
  • Fünfzehn Minuten nach der Zuführung von Barbital (150 mg/Kg, i. v.) wurden die Mäuse mit dem zu untersuchenden Produkt mit einer Anfangsdosis von 100 mg/Kg (i. p.) behandelt. Für die meisten aktiven Produkte wurde eine Dosierungseffizienz (DE50) bestimmt. Die Ergebnisse für einige der Erfindungsprodukte sind in der Tabelle 2 aufgeführt, wobei Meprobarnat als Referenzprodukt verwendet wurde.
  • Tabelle 2. Kapazität zur Erhöhung der durch Barbital induzierten Schlafzeit
    Figure 00380001
  • Allgemeine anästhetische Aktivität
  • Die allgemeine anästhetische Aktivität wurde in Mäusen untersucht, wofür das zu untersuchende Produkt in die Halsschlagader injiziert wurde. Der Beginn und die Dauer des Schlafs wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse für einige der Produkte des Patents werden in der Tabelle 3 aufgezeigt und es ist ersichtlich, dass sie eine klare anästhetische Aktivität zeigen im Vergleich zur Referenzverbindung (Propofol) und die Tiere sich später erholten.
  • Tabelle 3. Anästhetische Aktivität bei Mäusen. I. V.-Gabe
    Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Sedative Aktivität
  • Es wurde die sedative Aktivität einiger der Produkte auf die Bewegungsaktivität von Mäusen bei unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Es wurde die von T. G. Heffneren J. Pharm. Exp. Therm., 1989, 251, 105–112 beschriebene Technik befolgt. Das Messen der Bewegungsaktivität wird durchgeführt, indem die Ratten in Vierergruppen unterteilt wurden und die Bewegung der Tiere automatisch durch eine Videoanlage und das Programm SMART (Letica, S. A.) für die Bildanalyse bestimmt wurde. Das Messen der Aktivität begann 5 Minuten nach der Gabe des Produkts i. p. und wurde über 20 Minuten fortgesetzt. Die Ergebnisse (1) zeigen die sedative Wirkung der Versuchsverbindungen.
  • Muskelentspannende Aktivität
  • Es wurde die muskelentspannende Aktivität der Produkte der Erfindung untersucht, indem ihre Wirkung auf den Bauchmuskeltonus bei Mäusen bewertet wurde, wobei die von SIRWING (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 1959. S. 133) beschriebene Methode angewendet wurde.
  • Die Mäuse erhielten die zu untersuchenden Produkte mit einer Dosierung von 80 mg/kg, via i. p. und zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Gabe (1/2, 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden) wurden der Körpertonus und der Bauchmuskeltonus bewertet, indem die Muskelspannung im Vergleich zu den Kontrolltieren beobachtet wurde.
  • Tabelle 4. Muskelentspannende Aktivität beim Irwingmaustest (Dosierung = 80 mg/kg, i. p.)
    Figure 00410001
  • Analgetische Akitivität
  • Es wurde die analgetische Aktivität der Produkte der Erfindung durch die Bewertung ihrer Wirkung in einem Versuch untersucht, bei dem Verzerrungen durch Phenylbenzoquinon herovrgerufen wurde, gemäss der von Siegmund E. und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729–731) Methode.
  • Die Mäuse erhielten die zu untersuchenden Produkte mit verschiedenen Dosierungen und eine Stunde später erhielten sie eine Injektion i. p. von 5 mg/kg Phenylbenzoquinon. Die Verzerrungen der Mäuse wurden während der folgenden 15 Minuten aufgezeichnet und mit den Verzerrungen der Kontrollgruppe verglichen. Die DE50 (Dosierungseffizienz 50) der Verbindung des Beispiels 4 wird aufgezeigt. Diese Verbindung zeigte eine bessere analgetische Aktivität als Aspirin, sowohl bei subkutaner als auch bei oraler Gabe. Tabelle 5. Analgetische Aktivität. Schutz gegen durch Phenylbenzoquinon hervorgerufene Verzerrungen bei Mäusen
    Figure 00420001
    Pharmazeutische Formeln 1. Für Injektionen (im/iv)
    Verbindung des Beispiels 4 5 mg
    Natriumchlorid c. s.
    HCl o,1 oder NaOH c. s.
    Wasser für Injektion c. s. p. 3 ml
    2. Kapseln
    Verbindung des Beispiels 4 0,5 bis 4,0 mg
    Kolloidales Silikondioxid 0,5 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Laktose c. s. p. 100 mg
    3. Tabletten
    Verbindung des Beispiels 4 0,5 bis 4,0 mg
    Kolloidales Silikondioxid 0,5 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Natriumcroscarmelose 60 mg
    Lactose c. s. p. 100 mg
    Formel B (Feuchte Granulierung)
    Verbindung des Beispiels 4 0,5 bis 4,0 mg
    Kolloidales Silikondioxid 0,5 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Povidon K-30 5,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 5,0 mg
    Mikrokristalline Zellulose 20 mg
    Lactose c. s. p. 100 mg

Claims (18)

  1. Ein Azyl-piperazinyl-pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00450001
    wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R1 ein C1-4 Alkoxy oder Trifluoromethylradikal ist; R2 ein C1-6 Alkylradikal ist; gesättigtes C3_6 Cykloalkyl; Heterocykloalkyl, das aus einem Ring von 3 bis 6 Atomen besteht, wobei das Heteroatom aus einem Atom von Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, der wahlweise N-substituiert ist; Phenyl, das wahlweise mit 1, 2 oder 3 identischen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert wird, die zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden; Arylalkyl, das aus einer C1-3 Alkylgruppe besteht, die durch ein Phenylradikal substituiert wird, das wahlweise durch 1, 2 oder 3 identische oder unterschiedliche Substituenten substitiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom. Amin, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluomethyl und Methoxy gewählt werden; Heteroaryl, das aus einem Ring mit 5 oder 6 wahlweise substituierten Heteroatomen besteht oder wahlweise substituierten fusionierten Heteroatomsystemen, 9 oder 10 Atome, die aus 1 oder 2 Heteroatomen bestehen die zwischen Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt werden, wobei die vorgenannten Substituenten zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden; und Heteroarylalkyl, das aus einer Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohnelstoffatomen besteht, die mit einem Heterorarylradikal substituiert werden, das aus einem 5 oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring besteht, der wahlweise substituiert ist oder aus 9 bis 10-gliedrigen fusionierten heteroaromatischen Systemen, die wahlweise mit 1 oder 2 Heteroatomen substituiert werden, die zwischen Fluor, Chlor, Brom, Amino, Azetamido, Nitro, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy gewählt werden und ihren physiologisch verträglichen Salzen gewählt wird.
  2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R1 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy ist.
  3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl ist.
  4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 Cyklopropyl, Cyklobutyl, Cyklopentyl oder Cyklohexyl ist.
  5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 2-Azyridinyl, 2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Azetidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl oder 4-Piperidinyl ist.
  6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Azetamidophenyl, 3-Azetamidophenyl, 4-Azetamidophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Metoxyphenyl, 3-Metoxyphenyl, 4-Metoxyphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,4- Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl ist.
  7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 Phenylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, wahlweise am aromatischen Ring substituiert, ist.
  8. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl, 3-Chlor-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrroryl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 3-Chlor-2-benzo[b]thienyl, Pirazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Piridazinyl, Pirazinyl, Benzimidazolyl, Quinolyl, Oxazolyl oder Thiazolyl ist.
  9. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 2-Thienylmethyl, 2-Benzo[b]thienmethyl oder 3-(4-Chlorpirazolyl)propyl ist.
  10. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, die von der folgenden Gruppe gewählt wird: – 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-(4-Azetyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, – 2-{4-[4(4-Chlorpyrazolyl)butanoyl]-1-piperazinyl}-4-methoxypyrimidin, – 2-{4-[4(4-Chlorpyrazolyl)butanoyl]-1-piperazinyl}-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, – 2-(4-Cyklopropylcarbonyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-(trifluourmethyl)pyrimidin, – 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-(trifluourmethyl)pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(3-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(5-Methyl-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(5-Methyl-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2[4-(3-methoxy-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(3-methoxy-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Benzo[b]thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Benzo[b]thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Indolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlor-2-benzo[b]thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlor-2-benzo[b]thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2[4-(2-thienylazetyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(2-thienylazetyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Methyl-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Methyl-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Indolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Benzo[b]thienylazetyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(5-Chloro-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(5-Chloro-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]methoxypyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat – 4-Methoxy-2[4-(3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat – 4-Methoxy-2[4-(2-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(2-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat – 4-Methoxy-2[4-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Methoxy-2(4-tiobenzoyl-1-piperazinyl)pyrimidin, – 4-Methoxy-2[4-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2(4-tiobenzoyl-1-piperazinyl)pyrimidinchlorhydrat, – 2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, – 4-Methoxy-2{4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidin, – 4-Methoxy-2{4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2{4-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidin, – 4-Methoxy-2{4-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidin, – 4-Methoxy-2{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2(4-nikotinoyl-1-piperazinyl)pyrimidin, – 4-Methoxy-2(4-nikotinoyl-1-piperazinyl)pyrimidinchlorhydrat, – 2-(4-Isonikotinoyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, – 2-(4-Isonikotinoyl-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(1-Imidazolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(1-Imidazolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-(4-Nikotinoyl-1-piperazinyl)-4-(trifluormethyl)pyrimidin, – 2-(4-Nikotinoyl-1-piperazinyl)-4-(trifluormethyl)pyrimidinchlorhydrat, – 4-Methoxy-2-'4-(2-pyridylcarbonyl)-1-piperazinylpyrimidin, – 4-Methoxy-2-'4-(2-pyridylcarbonyl)-1-piperazinylpyrimidindichlorhydrat, – 4-Ethoxy-2[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Ethoxy-2[4-(2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-ethoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-ethoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Ethoxy-2{4[2-(trifluormethyl)benzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Ethoxy-2{4[2-(trifluormethyl)benzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperazinyl]-4-isopropoxypyrimidin, – 2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperazinyl]-4-isopropoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Isoproxy-2{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidin, – 4-Isoproxy-2{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-1-piperazinyl}pyrimidinchlorhydrat – 2-[4-(3-Chlor-2-thiencarbonyl)-1-piperazinyl]-4-isoproxypyrimidin, – 2-[4-(3-Chlor-2-thiencarbonyl)-1-piperazinyl]-4-isoproxypyrimidin, – 2-[4-(Cyklohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(Cyklohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 4-Ethoxy-2[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidin, – 4-Ethoxy-2[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperazinyl]pyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(2-Thiazolylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(3-Fluor-2-Thielylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(3-Fluor-2-Thielylcarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinchlorhydrat, – 2-[4-(4-Methoxy-2-pyrimidinil)-1-piperazinylcarbonyl]benzoesäure, – 2-[4-(2-Azetoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – 2-[4-(2-Hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, – Sodium 2-[4-(4-Methoxy-2-pyrimidinil)-1-piperazinylcarbonyl]benzoat – 2-[4-(2-Hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinhydrochlorat, – 4-Methoxy-2-[4-(2-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin und – 4-Ethoxy-2-[4-(2-pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, gemäss Anspruch 1, das die Reaktion eines Derivats des Chlorpyrimidin der Formel (III) umfasst,
    Figure 00510001
    wobei R1 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00520001
    wobei R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und X ein Sauerstoffatom darstellt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, gemäss Anspruch 1, das die Reaktion eines Amins der Formel (V) umfasst,
    Figure 00520002
    wobei R1 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der Formel R2COOH (VI) oder einem Salz der besagten Säure, wobei R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, gemäss Anspruch 1, das die Reaktion eines Amins der Formel (V) umfasst,
    Figure 00530001
    wobei R1 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einem einem derivativen Reagens R2COY (VII), wobei R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, eine Azidgruppe, eine 1-Imidazolylgruppe, eine O-CO-R4-Gruppe, wobei R4 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Arylradikal darstellt, das wahlweise durch eine oder mehrere Halogenatome substituiert wird oder ein OR5, wobei R5 eine aromatische Gruppe oder einen oder zwei Ringe darstellt, die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitroradikale substituiert sind oder N-Succinimid darstellt.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Schwefelatom darstellt, gemäss Anspruch 1, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (I) umfasst, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt mit einem Lawessonreagens, (2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphaetan-2,4-disulfurid) oder mit Phosphorpentasulfid.
  15. Verfahren zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, das die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösemittel umfasst.
  16. Eine farmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu einem farmazeutisch zulässigen Trägerstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eins der physiologisch verträglichen Salze enthält gemäss den Ansprüchen 1 bis 10.
  17. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer farmazeutisch verträglichen Salze, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments mit Aktivität im zentralen Nervensystem von Säugetieren, eingeschlossen Menschen.
  18. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer farmazeutisch verträglichen Salze, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments mit sedativer, antikonvulsiver, analgetischer, muskelentspannender, hustenlindernder, ansiolytischer, antipsychotischer, antidepressiver, antizerebralischämischer, antimigräne Aktivität bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen, kognitiven Erkrankungen und Alzheimer, für Schlafförderungs- oder allgemeine analgetische Wirkstoffe für Säugetiere, eingeschlossen Menschen.
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